Tiroid cerrahisinin sonuçları ve komplikasyonları-yalçın

Transkript

1 Tiroid cerrahisinin sonuçları ve komplikasyonları: 330 vakalık kişisel seri Ercan Yalçın Borçka Devlet Hastanesi, Artvin Amaç: Bu çalışmada, 330 ameliyatı sonrası ortaya çıkan komplikasyon oranlarını ilan edilmiş oranlarla karşılaştırmak ve halen uygulanmakta olan tekniğini gözden geçirmek amaçlandı. Yöntem: Ocak 2001 ve Eylül 2005 yılları arasında Artvin ilindeki Arhavi ve Borçka Devlet hastanelerinde selim tiroid hastalıkları ön tanısıyla yapılan 330 hastanın kayıtları retrospektif olarak incelenerek komplikasyon oranları belirlendi. Bulgular: Hiçbir hastada ameliyata bağlı mortalite, kalıcı rekürren laringeal sinir hasarı, kanama, yara enfeksiyonu ve hipertiroidi nüksü görülmedi. 7 (% 2.1) hastada geçici rekürren laringeal sinir hasarı, 4 (% 1.2) hastada geçici hipoparatiroidi, 1 (% 0.3) hastada kalıcı hipoparatiroidi ve 138 (% 44.2) hastada hipotiroidi görüldü. Sonuç: Tiroidektomi sonrası ortaya çıkan komplikasyon oranlarımızı literatürde belirtilen oranlardan düşük bulduk. Halen uygulanmakta olan tekniğinin güvenilir olduğu kanaatindeyiz. Anahtar kelimeler: Tiroidektomi, komplikasyon, nervus laryngeus recurrens, hipotiroidi Outcomes and complications of thyroid surgery: Personal series of 330 cases Objective: In this study, we aimed to compare the complication rates of 330 thyroidectomy operations with published rates and to scrutinize surgical technique which is still applied. Method: The records of 330 patients who undergone thyroidectomy operations due to benign thyroid diseases at Arhavi and Borçka Goverment Hospitals between January 2001 and September 2005 were examined retrospectively and the complication rates determined. Results: Operation related mortality, permanent recurrent laryngeal nerve injury, hemorrhage, wound infection, recurrent hyperthyroidism were not occurred in any cases. In 7 (2.1 %) cases temporary recurrent laryngeal nerve injury, in 4 (1.2 %) cases temporary hypoparathyroidism, in 1 (0.3 %) cases permanent hypoparathyroidism and in 138 (44.2 %) cases hypothyroidism occurred. Conclusion: We found that our complications rates after thyroidectomy were less than the published rates. Surgical technique which is still applied is safe. Key words: Thyroidectomy, complications, recurrent laryngeal nevre, hypothyroidism : Tiroidektomi tüm dünyada yaygın olarak yapılan ve mortalitesi oldukça düşük olan bir ameliyattır (1). Bununla birlikte, uygulanan cerrahi yönteme ve deneyime bağlı olarak morbiditesi değişmektedir (2). Ameliyat sonrası görülen komplikasyonlar metabolik ve metabolik olmayan komplikasyonlar şeklinde sınıflandırılmaktadır. Sinir hasarı, kanama, hava yolu obstrüksiyonu, flep nekrozu sık görülen metabolik olmayan komplikasyonlar, hipoparatiroidi ve hipotiroidi ise sık görülen metabolik komplikasyonlardır (3). Yazışma Adresi: Dr Ercan Yalçın, Borçka Devlet Hastanesi, Artvin e-posta: ercan.yalcin@mynet.com Sinir hasarı ve hipoparatiroidi yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyen ve kalıcı olabilen komplikasyonlardır. Sıklıkları altta yatan tiroid hastalığına, rezeksiyonun genişliğine, cerrahi deneyime, rekküren sinirin ve paratiroid bezinin anatomik yerleşimlerinin ortaya konup konamamasına göre değişebilmektedir (3,4). Günümüzde selim tiroid hastalıkları cerrahisinde uygulanacak cerrahi yöntem ve rezeksiyonun genişliği tartışılmaktadır (5). Sıklıkla uygulanmakta olan subtotal veya totale yakın yerine total önerilmeye başlamıştır (6,7). Total yapıldığında geride tiroid dokusu bırakılmadığından morbiditesi yüksek reoperasyonların önüne geçilebilmekte, ancak 115

2 subtotal veya totale yakın ile karşılaştırıldığında rezeksiyonun genişliğiyle paralel olarak daha fazla komplikasyon görülebilmektedir (7, 8). Ameliyat sırasında rekküren sinir diseksiyonu da tartışma konusu olmaktadır. Sinirin ameliyat sahasına giriş yerinden başlayarak krikotiroid kasa giriş yerine kadar diseke edilerek ortaya konmasının yaralanmaları azaltacağını savunan görüşe karşın (9, 10), gerekmedikçe yapılacak aşırı diseksiyonların sinir hasarına sebep olabileceğini söyleyerek sınırlı diseksiyonu savunanlar vardır (11,12). Bu çalışmada; iki tiroid lobuna birden müdahale edilen hastaların çoğunda subtotal veya totale yakın ve sınırlı rekküren sinir diseksiyonu tercih edilerek yapılan 330 ameliyatı gözden geçirildi. Tiroidektomi sonrası ortaya çıkan komplikasyon oranları belirlenerek literatürde belirtilen oranlarla karşılaştırıldı ve halen uygulanmakta olan tekniği sorgulandı. Yöntem 2001 Ocak ve 2005 Eylül ayları arasında endemik guatr bölgesi olan Artvin ilindeki Arhavi ve Borçka Devlet Hastanelerinde selim tiroid hastalıkları ön tanısıyla yapılan 330 hastanın kayıtları retrospektif olarak incelendi. Tüm hastalara tiroid fonksiyon testi, bazı hastalara tiroid sintigrafisi, tiroid ultrasonografisi ve tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılarak ameliyat endikasyonlarının belirlendiği görüldü. Ameliyat kayıtları incelendiğinde tüm hastalara kapsüler diseksiyon tekniği uygulanarak ameliyatının yapıldığı görüldü. Uygulanan bu teknikte; superior laringeal sinirin eksternal dalını koruyabilmek amacıyla üst kutup damarları kutup ile krikotiroid kas arasındaki avasküler plandan yararlanılarak diseke edilip kapsüle yakın bağlanmış, daha sonra bez mediale doğru çekilerek lateral yüzü diseke edilmiş, rekürren laringeal sinir ve paratiroid bezlerinin kanlanmasını koruyabilmek amacıyla inferior tiroid arterin dalları kapsül üzerinde bağlanmış ve rekürren laringeal sinir minimal ortaya konulmuştur. Total yapılması kararlaştırılan olgularda, gözle görülür tüm tiroid dokusu çıkarıldıktan sonra Berry ligamanı civarında önemsenmeyecek kadar az miktarda (mikroskobik düzeyde) doku bırakılmış ve tüm ameliyatlar sahaya emici dren konularak tamamlanmıştır. Hipoparatiroidi, sinir hasarı, kanama, seroma, hipotiroidi, hipertiroidi nüksü ye özgül komplikasyonlar olarak belirlendi. Ameliyat sonrası dönemde 6 aydan daha uzun süre vitamin D ve kalsiyum replasmanına ihtiyaç duyulması kalıcı hipoparatiroidi, 6 aylık süreç içerisinde replasman ihtiyacının ortadan kalkması geçici hipoparatiroidi olarak tanımlandı (13). Benzer şekilde, 6 aydan daha uzun süre devam eden ve indirekt laringoskobik muayene ile belirlenmiş sinir hasarları kalıcı, bu süreç içerisinde düzelen hasarlar ise geçici sinir hasarı olarak kabul edildi (14). Kalıcı hipotiroidi ve hipertiroidi nüksü insidansını belirleyebilmek için hastaların uzun yıllar (12 yıl) takibi gerektiğinden (13), ameliyat sonrası birinci aydaki tiroid hormon profiline göre hipotiroidi ve hipertiroidi oranları belirlendi. Birinci aydaki tiroid hormon profiline göre ötroid olduğu saptanan hastalar sırasıyla 6. ve 12. aylarda kontrole çağrılırken Graves hastaları ilk yıl üçer ay arayla, ilk yıl sonunda yılda bir kontrole çağrıldı. Birinci ay sonunda hipotiroidi olduğu saptanan hastalara tiroksin replasman tedavisi başlanarak ötroid hale gelene kadar aylık, ötroid olduktan sonra yıllık kontrollere çağrıldılar. Bulgular Çalışma periyodu süresince yaşları 23 ile 71 arasında değişen (ortalama ) toplam 330 hastaya yapıldı. Hastaların 280 i kadın, 50 si erkekti (kadın:erkek=5.6:1). Klinik olarak 234 (% 70.9) hastada multinodüler guatr, 60 (% 18.2) hastada soliter nodül, 36 (% 10.9) hastada diffüz guatr vardı. Multinodüler guatrı olan 234 hastanın 180 i (% 76.9) ötroid, 54 ü (% 23.1) hipertiroidi, soliter nodülü bulunan 60 hastanın 42 si (% 70.0) ötroid, 18 i (% 30.0) hipertiroidi, diffüz guatrı olan 36 hastanın 26 sı (% 72.2) ötroid, 10 u (% 27.8) hipertiroidiydi. Tiroid sintigrafisi 205 hastaya yapıldı. Bunlardan 114 ünde soğuk alan, 38 inde sıcak alan, 36 sında dağınık uptake tespit edildi. 17 hastanın sintigrafisi normaldi. İnce iğne aspirasyon biyopsisi 24 hastaya yapıldı. 18 biyopsi benign, 5 biyopsi yetersiz, 1 biyopsi malignite yönünden şüpheli olarak rapor edildi. 116

3 Ötroidi ve hipertiroidi olan hastalara uygulanan ameliyat çeşidi, sırasıyla Tablo 1 ve Tablo 2 de, histopatolojik tanıları ise Tablo 3 de gösterildi. Tablo 1. Ötroidi olan hastalara uygulanan ameliyat çeşidi Ameliyat Tipi Multinoduler Soliter Nodül Diffüz Guatr n:42 (%) Guatr n:180 (%) n:26 (%) Hemi 47 (26.1) 42 (100) 0 (0) Subtotal 45 (25) 0 (0) 25 (96.2) Totale yakın 70 (38.9) 0 (0) 1 (3.8) Total 18 (10) 0 (0) 0 (0) Tablo 2. Hipertiroidi olan hastalara uygulanan ameliyat çeşidi Ameliyat Tipi Multinoduler Soliter Nodül Diffüz Guatr Guatr n:18 (%) n:10 (%) n:54 (%) Hemi 0 (0) 12 (66.7) 0 (0) Subtotal 15 (27.8) 0 (0) 0 (0) Totale yakın 39 (72.2) 6 (33.3) 10 (100) Total 0 (0) 0 (0) 0 (0) Tablo 3. Hastaların histopatolojik tanıları HİSTOPATOLOJİK TANI Toplam n:330 (%) Hiperplastik/kolloidal nodül/hemorajik 283 (% 85.8) kist Tiroid kanserleri (papiller ve anaplastik) 7 (% 2.1) Adenomlar 12 (% 3.6) Tiroiditler 28 (% 8.5) Tiroid kanseri 7 (% 2.1) hastada tespit edildi. Bunlardan 3 ü mikropapiller kanser, 3 ü 2.5 cm den küçük kapsüler invazyon göstermeyen papiller kanser diğeri de anaplastik kanser olarak rapor edildi. Mikropapiller kanser 2 hastada multinodüler guatr, bir hastada da toksik multinodüler guatr zemininde saptandı. Bu 3 hastaya da totale yakın yapılmış olduğundan ablasyon tedavisi için nükleer tıp bölümü olan merkezlere sevk edildi. 2.5 cm den küçük kapsüler invazyon göstermeyen papiller kanser iki hastada soliter nodül, bir hastada multinodüler guatr zemininde saptandı. Soliter nodül zemininde papiller kanser saptanan iki olguya daha önceden hemi yapılmış olduğundan bu olgulara tamamlayıcı planlandı, hastalardan birine tamamlayıcı yapılırken diğeri kendi isteğiyle başka bir merkeze başvurdu. Multinodüler guatr zemininde papiller kanser saptanan olguya daha önceden subtotal yapılmış olduğu belirlenerek tamamlayıcı planlandı, fakat hasta ameliyatı kabul etmeyerek kendi isteğiyle başka bir merkeze başvurdu. Boynun sol tarafında, hızla büyüyerek ses kısıklığına neden olan ağrısız sert kitleyle başvuran hastaya yapılan ince iğne aspirasyon biyopsisi sonucunun undifferansiye karsinom olarak rapor edilmesi üzerine bu hastaya planlandı. Sağ tarafa total yapılırken tümörün lokalize olduğu sol tarafta özefagus ve trakeaya invazyon nedeniyle totale yakın yapılarak çok az miktarda tümör bırakıldı. Daha sonra medikal onkoloji tarafından adjuvan kemoterapi yapılan hastada 10 aylık bir sağkalım süresi sağlanabildi. Hiçbir hastada ameliyata bağlı mortalite görülmezken sonrası ortaya çıkan komplikasyonlar Tablo 4 de gösterildi. Toksik olmayan multinodüler guatr nedeniyle total yapılan 3 hastada ve totale yakın yapılan 1 hastada postoperatif 7. güne kadar düzelen hipokalsemi saptandı. Toksik multinodüler guatr tanısıyla totale yakın yapılan bir hastaya ise altı aylık takip sürecinde düzelmeyen hipokalsemi nedeniyle kalıcı hipoparatiroidi tanısı konuldu. Diffüz guatr nedeniyle subtotal yapılan 2 hastada, multinodüler guatr nedeniyle totale yakın yapılan 4 hastada ve soliter nodül nedeniyle hemi yapılan 1 hastada 6 aylık süre içerisinde düzelen rekürren laringeal sinir hasarı saptandı. Ameliyat sonrası birinci aydaki tiroid hormon profili esas alındığında; total yapılmış 18 hastanın 18 inde, totale yakın yapılmış 126 hastanın 112 sinde (% 88.9), subtotal yapılmış 85 hastanın 8 inde (% 9.4) olmak üzere toplam 138 hastada hipotiroidi saptanırken hemi yapılmış hiçbir hastada hipotiroidiye rastlanmadı. 3 hastada ponksiyon yapılarak tedavi edilen seroma görülürken hiçbir hastada kalıcı rekürren laringeal sinir hasarı, hipertiroidi nüksü, yara enfeksiyonu saptanmazken 117

4 hiçbiri hematom nedeniyle acil cerrahi müdahaleye ihtiyaç duymadı. Tablo 4. Komplikasyonlar Toplam n:330 (%) Geçici hipoparatiroidi 4 (% 1.2) Kalıcı hipoparatiroidi 1 (% 0.3) Hipotiroidi* 138 (% 44.2) Geçici rekürren laringeal 7 (% 2.1) sinir hasarı Seroma 3 (% 0.9) *postoperatif 30. gündeki tiroid hormon profili esas alındı Tartışma Kalıcı hipoparatiroidi, kendini hipokalsemi kliniği ile gösteren, yaşam kalitesi üzerindeki olumsuz etkileri ömür boyu devam eden bir komplikasyonudur. Bu hastalar için kalsiyum ve vitamin D replasmanı ömür boyu bir zorunluluktur. Hipoparatiroidi sıklığı altta yatan tiroid hastalığına, cerrahi deneyime ve uygulanan tekniğe bağlı olarak değişmektedir. Total sonrası % (13-15), subtotal sonrası % (15,16) oranında hipoparatiroidi geliştiği bildirilmekteyken oranı biz çalışmamızda % 0.3 bulduk. Bunun en büyük nedeninin uygulanan cerrahi teknik olabileceği düşünülmektedir. Paratiroid kanlanmasını bozmamak için hiçbir hastada inferior tiroid arter gövdesinden bağlanmamış, cerrahi sırasında paratiroid bezleri bulunarak korunmaya çalışılmış, paratiroid bezlerinin bulunamadığı vakalarda geriye az miktarda tiroid dokusu bırakılacak şekilde gerçekleştirilmiştir. Hipoparatiroidinin geri dönüşümsüz ağır bir komplikasyon olduğu düşünüldüğünde, paratiroid bezlerinin bulunamadığı vakalarda hastayı bu ağır komplikasyonla baş başa bırakmamak için gerektiğinde I-131 ile eradike edilebilecek kadar az miktarda tiroid dokusu bırakılabileceği bildirilmektedir (3). Kalıcı rekürren laringeal sinir hasarı, yapılan rezeksiyonun genişliğine göre değişen, tedavisi olmayan bir komplikasyondur. Kalıcı hasarla ilgili bildirilen oranlar % 0-5 arasındadır (9). Özellikle total yapılan olgularda sinirin disseke edilmesiyle bu oranın azaldığı bildirilmiştir (9,10). Buna karşın gerekmedikçe yapılan aşırı diseksiyonun da sinir yaralanmasına neden olabileceğini savunan çalışmalar vardır (11,12). Bu çalışmada kalıcı rekürren laringeal sinir hasarı görülmemiş olup sadece total ve hemi yapılan olgularda sınırlı sinir disseksiyonu yapılmıştı. Gereksiz ve aşırı sinir diseksiyonundan kaçınılmasıyla kalıcı sinir hasarının azalabileceğini düşünmekteyiz. Hipotiroidi, komplikasyondan çok nin bir sonucu olarak karşımıza çıkmaktadır. Geride bırakılan sağlam doku ile hipotiroidi sıklığı arasında doğru orantı vardır. Bu çalışmada hemi yapılmış hastalarda hipotiroidiye rastlanmamışken, subtotal yapılmış hastalarda hipotiroidi oranı % 9.4, totale yakın yapılanlarda % 88.9, total yapılanlarda ise % 100 olarak bulunmuştur. Postoperatif 30. gündeki tiroid hormon profiline göre total yapılmış hastaların dışındaki hastalarda hipotiroidi oranı % 44.2 bulundu. Bu oran Cusick ve arkadaşlarının (17) % 37, Kuma ve arkadaşlarının (18) % 46 olarak bildirdiği totale yakın ve subtotal sonrası postoperatif hipotiroidi oranı ile benzerlik göstermektedir. Klinik olarak hipotiroidi saptanan hastaların uzun süre (12 yıl) takiplerinde, yaklaşık % 75 inde ötroidi geliştiği belirlenmiş (19) olup bu sebeple gerekli TSH supresyonu sağlanarak hastaların uzun yıllar takip edilmelerinin doğru olacağı kanaatindeyiz. Toksik multinodüler guatr vakalarının cerrahi tedavisi totale yakın ve subtotal yöntemiyle yapılırken bu vakaların % 72.2 sinde totale yakın, % 27.8 inde ise subtotal tercih edilmiştir. Toksik soliter nodülü olan vakaların cerrahi tedavisi hemi ve totale yakın yöntemiyle yapılırken bu vakaların % 66.7 sinde hemi, % 33.3 ünde ise totale yakın tercih edilmiştir. Toksik diffüz guatrı olan hastaların tümünün cerrahi tedavisi totale yakın yöntemiyle yapılmıştır. Hipertiroidi nedeniyle ameliyat edilen hastaların hiçbirinde erken dönemde nüks saptanmamış olup buna rağmen uzun süre (12 yıl) takibin oluşabilecek nüksleri belirlemek için gerekli olduğu düşünülmektedir (19). Tiroid nodüllerinin prevalansı ile ilgili bildirilen rakamlar büyük değişiklik göstermektedir. Otopsi serilerinde, klinik olarak normal tiroid bezlerinin % 118

5 50 sinde nodül saptanmıştır (20). Finlandiya da iyot eksikliği olan bir bölgede yapılan ultrasonografik incelemeler sonucunda nodül prevalansı % 27 bulunmuş olup bu hastalardan ancak % 5 inin klinik belirti verdiği saptanmıştır (21). Tiroid nodüllerinin malignite riski ile ilgili yayınlar da farklılık göstermektedir. Soğuk nodülü olan 5000 den fazla hasta üzerinde, iyot eksikliği olan bir bölgede yapılan bir İtalyan çalışmasında malignite insidansı % 5.3 bulundu (22). Castro ve ark (23) ve Welker ve ark (24) benzer şekilde tüm nodüllerin % 5 inin malign karakter taşıdığını bildirmiştir. Bir başka çalışmada (25) 494 hasta incelenmiş olup soliter tiroid nodüllerin % 9.2 sinde, multinodüler guatrların % 6.3 ünde tiroid malignitesi saptanmıştır. İyot eksikliği olan endemik bir guatr bölgesinde yapılan bu çalışmada nodüler hiperplazi, hipertiroidi, bası semptomları ve kozmetik nedenlerin ameliyat endikasyonlarını oluşturduğu görülmüştür. Bölgenin Çernobil kazası sonrası radyoaktif kirlenmeye uğramış olması göz önünde bulundurulduğunda, tiroid kanseri insidansının yüksek olabileceği öngörülerek, multinodüller hiperplazilerde; nodül çapı 1 cm ye yakın ve üzerindeki hipoaktif nodüller ile soliter hipoaktif nodüller ameliyat endikasyonlarını oluşturmuştur. 330 nin yapıldığı bu çalışmada tiroid kanseri insidansı % 2.1 bulundu. Bulunan bu oranın bildirilen rakamlardan düşük olmasının en önemli sebeplerinden birinin bası semptomları ve kozmetik nedenler nedeniyle yapılan ameliyatlarının fazlalığı ve sonuçta tiroid kanseri insidansında rölatif düşüklük olduğu düşünülmektedir. Sonuç Tiroidektomi sonrası ortaya çıkan komplikasyon oranlarımız diğer çalışmalara karşılaştırıldığında, halen uygulanmakta olan tekniğinin yeterli ve güvenilir olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Kaynaklar 1. Foster RS. Morbidity and mortality after thyroidectomy. Surg Gynecol Obstet 1978;146: Harness JK, Fung L, Thompson NW, Burney RE, McLeod MK. Total thyroidectomy: complications and techniques. World J Surg 1986;10: Stephan AF. Complications of thyroid surgery: An overview. In: Stephan AF, editors. Thyroid disease. Philadelphia: Lippincott-Raven; p Wagner HE, Seiler C. Recurrent laryngeal nevre palsy after thyroid gland surgery. Br J Surg 1994; 812: Ayache S, Tramier B, Chatelain D, Mardyla N, Benhaim T, Strunski V. Evolution of the thyroid surgical treatment to the total thyroidectomy. Study of about 735 patients. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac.2005;122: Friguglietti CU, Lin CS, Kulcsar MA. Total thyroidectomy for benign thyroid disease. Laryngoscope 2003; 113: Thomusch O, Sekulla C, Dralle H. Is primary total thyroidectomy justified in benign multinodular goiter? Results of a prospective quality assurance study of 45 hospitals offering different levels of care. Chirurg.2003; 74: Lopez LH, Herrera MF, Gamino R, Gonzalez O, Perez- Enriquez B, Rivera R, et al. Surgical treatment of multinodular goiter at the Instituto Nacional de la Nutricion Salvador Zubiran. Rev Invest Clin 1997; 49: Balanzoni S, Altini R, Passi L, Fussi F. Prevention of laryngeal nevre lesions in thyroid surgery. Minerva Chir 1994; 49: Tocchi A, Lepre L, Costa G, Liotta G, Mazzoni G, Maggiolini F. The role of identification of the recurrent laryngeal nevre in thyroid surgery. G Chir 1996;17: Debry C, Schmitt E, Senechal G, Siliste CD, Quevauvilliers J, Renou G, et al. Analysis of complications of thyroid surgery: Recurrent paralysis at hypoparathyroidism. On a series of 588 cases. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac 1995; 112: Miller W, Butters M, Leibl M, Bittner R. Quality assurance in goiter surgery by rate of recurrent nerve paralysis. Chirurg 1995;66: Farrar WB, Cooperman M, James AG. Surgical management of papillary and follicular carcinoma of the thyroid. Ann Surg 1980;192: De Leo S, Giustozzi GM, Boselli C, Cagini L, Doria C, Lepri P, et al. Complications after total thyroidectomy in thyroid carcinoma. Minerva Chir 1991;46: Karlan MS, Catz B, Dunkelman D, Uyeda RY, Gleischman S. A safe technique for thyroidectomy with complete nerve dissection and parathyroid preservation. Head Neck Surg 1984;6: Sawyers JL, Martin CE, Byrd BF, Rosenfeld L. Thyroidectomy for hyperthyroidism. Ann Surg 1972;75: Cusick EL, Krukowski ZH, Matheson HA. Outcome of surgery for Graves disease re-examined. Br J Surg 1987;74: Kuma K, Matsuzuka F, Kobayashi A, Hirai K, Fukata S, Tamai H et al. Natural course of Graves disease after subtotal thyroidectomy and management of patients with postoperative thyroid dysfunction. Am J Med Sci 1991;302: Stephan AF. Metabolic complications of thyroid surgery: Hypoparathyroidism; hypocalcitonemia; and hypothyroidism; Hyperthyroidism. In: Stephan AF. Thyroid disease. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.p Donald JC, Jeffrey DZ. Thyroid nodules and thyroid cancer. MJA 2004;180: Brander A, Viikinkoski P, Nickels J, Kivisaari L. Thyroid gland: US screening in a random adult population. Radiology 1991;181:

6 22. Belfiore A, La Rosa GL, La Porta GA, Giuffrida D, Milazzo G, Lupo L et al. Cancer risk in patients with cold thyroid nodules: Relevance of iodine intake, sex, age, and multinodularity. Am J Med 1992;93: Castro MR, Gharib H. Thyroid nodules and cancer. When to wait and watch, when to refer. Postgrad Med 2000;107:113-6, , Welker MJ, Orlov D. Thyroid nodules. Am Fam Physician 2003;67: Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, Crescenzi A, Taccogna S, Nardi F et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: Predictive value of ultrasound and color-doppler features. J Clin Endocrinol Metab 2002 May;87: