Dr. Sevgi MİR Ege Üniversitesi Pediatrik Nefroloji Bilim Dalı Adana

Transkript

1 Dr. Sevgi MİR Ege Üniversitesi Pediatrik Nefroloji Bilim Dalı Adana

2 Genetik olarak özdeş olmayan solid organ transplant alıcılarında REJEKSİYON RİSKİ vardır Nedeni: Alloantijenlere; ABO grup antijenleri, HLA klas-1 antijenleri HLA klas-2 antijenleri Endotel monosit antijenlerine karşı gelişen alloantikorlardır. Sonuç: Greftte; Erken dönemde hiperakut(sıvısal rejeksiyon) Gecikmiş humoral immün yanıta neden olur. Post-transplant kötü gidiş(erken-geç dönemde) Antikor aracılı rejeksiyona yol açar.

3 TRANSPLANTASYON da en önemli sorun; Alıcı-Verici arasındaki immünolojik uyumsuzluk allogreft Red reaksiyonları Greftin fonksiyon görememesi Allogreft Rejeksiyonudur Önlenmesi; Alıcının allogrefte karşı immün yanıtının (sensitize-duyarlı) belirlenmesi gerekir.

4 Sensitize (Duyarlı hastalar), transplant öncesi ve sonrası alloantikor varlığı İmmünolojik Yüksek Riskli Hasta; o Yüksek sensitizasyon gösteren hasta demektir. o Serumda yüksek seviyede alloantikor taşıyan hastalardır. o (Anti HLA-antidonör antikor) Sensitizasyon; o Humoral sensitizasyon ve o Donör reaktif T hücre sensitizasyonu (Hücresel sensitizasyon) demektir. o Gecikmiş tip hipersensitivite testleri ile tanınır. Sensitizasyon Derecesi; o Yüksek sensitize hasta: PRA %30-50 o Sensitize olmayan hasta: PRA %0-10

5 Çoklu gebelik geçirmiş hasta 1. hamilelikte %15-25 antikor gelişir. 2. hamilelikte %50-60 antikor gelişir. Kan transfüzyonları 1. transfüzyon alanlarda % transfüzyon alanlarda %40-70 sitotoksik B lenfosit Retransplantasyon yapılan hasta 1. TX sonrası IgG tipi IgM antikor %17 3. TX sonrası IgG tipi IgM antikor %84 Geçirilen bakteriyal ve viral enfeksiyonlar Primer hastalık (SLE, vaskulit) olanlarda ***Potansiyel alıcı immün sistemi, yabancı antijenlere karşı (HLA antijenleri) uyarılmıştır. ***Alıcıda antijenlere karşı antikor gelişmiştir.

6 Transplantasyonda; immünolojik yüksek risk, yüksek sensitize hasta demektir. 2 önemli dezavantajı vardır; 1. Transplant adayı olamaz (Pozitif çapraz uyum) 2. Greftte rejeksiyon görülür. Pretransplant çapraz uyum negatif olsa bile yüksek PRA saptanır

7 SENSİTİZASYON NEDEN ÖNEMLİDİR? SENSİTİZASYON; ALLOGREFTTE REJEKSİYONA YOL AÇAR Selular ve Humoral komponent içerir. (Biri, diğerini artırıcı etkiye sahiptir.) HEDEF; Humoral rejeksiyonda Selular rejeksiyonda Vasküler Endotel Parankim Hücresi (Tubulus Hücreleri) Oluşan reaksiyonun ağırlığına göre sınıflandırılır.

8 Hiperakut rejeksiyon Önceden var olan antikorlara bağlı Erken AMR Amnestik antikor yanıtı Geç AMR de novo DSA oluşumu Kronik AMR Sekonder DSA yanıtı Karma rejeksiyon Akomodasyon Antikor olmasına karşın hasar oluşumuna direnç vardır.

9 HİPERAKUT REJEKSİYON Önceden Kazanılmış Antikorlar Kan transfüzyonları Gebelik (Çoklu) Organ Transplantasyonu Allo antikor Anti ABO antikor Anti HLA IgG sitotoksik antikorlar Erken Evre Donör T lenfosit ile tanıma Endotel Hücre (Donör) antijeni VWF P-Selektin Salgılanır Trombosit adezyonu Tromboz iskemik hasar Kompleman aktive olur Endotel zararlanma BM proteinleri ortaya çıkar Antikor ile tanıma duyarlanmış T hücresi ile tanıma Geç dönemde Anti-donör Antikor (DSA) bağlı rejeksiyona neden olur. Trombosit, PNL

10 HİPERAKUT HİPERAKUT REJEKSİYON

11 Nonkivelli B, J; N.Engl. J. Med. 2010, 363:

12 a) Akut Sıvısal Rejeksiyon Vasküler Rejeksiyon Donör vasküler parankim hücreleri Direkt Tanır Alıcının CD8 MHC class-1 molekül sitotoksik T Lenfositi Sitokin Direkt Lizis Enflamatuar Yanıt Endotel Nekrozu

13 AKUT REJEKSİYON b) Akut Hücresel Rejeksiyon Endotel (graft) MHC class-2 molekülü (Direkt-İndirekt Tanıma) CD4 T Hücre Birleşir B Hücre CD4 T Hücre Monosit Aktivasyonu Alloantikor Oluşumu E-selektin Makrofaj Hücre Ölümü ICAM / VCAM Kompleman Aktivasyonu Hücre Ölümü Vaskülit

16 Ley K, Nature Rev, 2007; 7: 678.

17

18 İMMÜNOLOJIK FAKTÖRLER Akut subklinik rejeksiyon MHC-class2 uyumsuzluk Donör Spesifik Antikorlar (DSA ) birikimi NON IMMÜNOLOJIK FAKTÖRLER İskemi HT Hiperlipidemi CVI toksisitesi

19 KRONİK ANTİKOR ARACILI REJEKSİYON (Kronik AMR) TX hasta B Lenfositleri IgG1 Kompleman aktifleşir Antikor yapan hücre IgG2 C1q glomerulonefrit C4d(+) Diğer Hedefler Preforme DSA Endotel hücre Organ kaybı de novo HLA antijen C1q CD4 aktivasyonu B hücre aktivasyonu IFNɣ Makrofaj NK Antikor bağımlı hücre sitotoksite (Kompleman katılmaz) C4d ( ) Kronik AMR TG

20 Kronik Antikor Aracılı Rejeksiyon DSA ve kompleman aktivasyonu C4d (+) Düşük düzeyde DSA C4d (-) TG MAC bağlı endotel hasarı Stegall, M. D. Nat. Rev. Nephrol. 2012, 8:

21 Roumenina T, L, Renal Transplantation 2013; 18:421

22 Valenzuela, NM. Transplantaion Reviews 2011, 25:

23 Greft üzerine DSA ların doğrudan ya da kompleman aracılı etkisi ile ortaya çıkar A)AKUT ANTIKOR ARACıLı (HUMORAL) REJEKSIYON (AMR) B)KRONIK ANTIKOR ARACıLı (HUMORAL) REJEKSIYON Nakil öncesi alıcıda var olan (oluşan) antikorlara bağlıdır. (HLA sınıf-1 ve sınıf-2 IgG antikorları) T hücre aracılı başlayan rejeksiyon; antikor aracılı rejeksiyon olarak ilerler. TX sonrası rejeksiyon 3 ayda T hücre aracılı sitotoksisite Antikor bağımlı (humoral) sitotoksisite Alıcıda pretransplantasyon dönemde DSA (%20-30) de novo sınıf-2 DSA T hücre aracılı B hücre uyarılma ve çoğalmasına yol açar (Kronik graft kaybı) DSA (MHC ye karşı) AMR yi tetikler. DSA negatif Non HLA antikorlar; AECA, MICA de AMR yol açar 1. yıldan itibaren başlar, 5. yılda %20 görülür.

24 Anti-DNA antikor varlığı C4d boyanması -C4d1 minimal boyanma %1<10 -C4d2 fokal boyanma / pozitif % C4d3 diffüz boyanma / pozitif >%50 Doku hasarının morfolojik kanıtları -Kapiller, glomerular yangı ve tromboz Graft fonksiyon bozukluğu. Bu kriterlerden en az 2 tanesi tanı koydurur

25

26 Transplantasyon öncesi genetik benzerlik (alıcı-verici) belirlenmeli. En az alloimmün reaksiyon yapacak verici seçilmelidir. Alıcının yaşam kalitesinin artırılması, Greftin alıcıda uzun süre işlev yapması sağlanır

27 Transplant Hastalarında İmmünolojik Değerlendirme Yöntemleri 1. Doku tipleme testleri Solid organ TX 6/6 uyum; Serolojik TX HLA-A,B,DR uymalıdır. Moleküler Öncesi 2. Kan grubu uyumu 3. Anti HLA antikorların saptanması sensitizasyon tespiti TX 4. Çapraz Uyum (Cross-match) Testi Öncesi ve Sonrası 5. Solubl CD30 düzeyi Erken rejeksiyon belirtisi 6. C1q bağlayan antikor tayini Kompleman bağlanmayan antikorlar belirlenir 7. C4d birikiminin saptanması Antikor aracılı akut-kronik rejeksiyonu gösterir Tx sonrası

28

29 Anti-HLA antikor saptanması Panel Reaktif Antikor (PRA) Ölçüm Yöntemi Hücre Bazlı ölçüm; Kompleman bağımlı Sitotoksisite CDC PRA Solid faz ölçüm ELISA Luminex PRA Çapraz Uyum (Cross-match) Kantitatif Antikor CDC-Anti humanglobulin CDC T hücre CDC B hücre Flow cytometry-çapraz uyum (FCXM) Antikor Titresi CDC veya FC FC semikantitatif Luminex (Ortalama floresan şiddeti MFI)

30 Anti HLA Antikorların aranması: I) Panel reaktif Antikorlar (PRA) TX öncesi alıcı serumunda panel hücre havuzundaki HLA antijenlerine yönelik antikorun olup olmadığını gösterir (spesifik değil) ANTİ-HLA ANTİKORLARI Sınıf-1, sınıf-2 veya sınıf 1+2 HLA antijenlerine karşı oluşabilir. HLA Sınıf-1 kinaz yolu ile adezyon, Sınıf-2 kompleman aktivasyonu ile etki gösterir Antikor belirli HLA antijenlere spesifik olabilir; -DSA; Donör HLA gruplarına karşı gelişir. -non-dsa; Donör HLA sında olmayan HLA gruplara gelişen antikorlardır. Sınıf-1 sınıf-2 PRA oranı % olarak belirtilir.

31 HLA sınıf 1 ve 2 antikorlar ile graft sağ kalım ilişkisi Susal C, Human İmmunol. 2009; 70, 569

32 A) Hücre Bazlı Ölçümler: (Birincil Ölçüm-Tarama) -Kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC-PRA) *Sınıf 1, Sınıf 2, T/B B) Solid Faz Ölçümleri;(İleri Ölçümler) *ELISA PRA *Flow Sitometri PRA *Floroanaliz (Luminex) HLA antijeni ile kaplanmış floresan yöntemi Sensitizasyonu oluşturan antikorları tanımlar Yüksek PRA lı hastada tek HLA antijeni (single antijen)

33 PRA ANALİZ TESTİ

34 PRA TARAMA-Sınıf 1 Negatif sınıf-1 Pozitif sınıf-1

35 PRA TARAMA-Sınıf 2 Negatif sınıf-1 Pozitif sınıf-1

36 TEK ANTİJEN DSA ANALİZİ

37 TEK ANTİJEN DSA ANALİZİ

38 PRETRANSPLANT POSTTRANSPLANT Sınıf-1 Antikor+ AMR Yüksek oranda erken humoral RED Sınıf-2 antikor+ AMR Akut RED

39 I I) Lenfosit Çapraz Uyum Testleri (Cross-match) (CMX) Hasta serumunda saptanan antikorların verici lenfositine (HLA) karşı antikorlar olup olmadığını ortaya koyar. -IgG tipi DSA hiperakut rejeksiyon yapar. - In vitro tip-2 immün reaksiyon yaratılır. (Anti HLA IgG dir) TCMX Sınıf-1 HLA antijenlere BCMX Sınıf-2 antijenlere karşı antikor varlığını gösterir.

40 1. Kompleman bağımlı sitotoksite (CDC) Kompleman bağımlı hücre lizisi- Serolojik CDC-AHG 3. Flow Sitometri (FCXM) CDC T hücre CXM CDC B hücre CXM Hiperakut rejeksiyon için spesifiktir (Anti-HLA IgG) Klas 1 IgG Kompleman tarafından bağlanmayan serolojik olarak gösterilemeyen antikorları gösterir ( T ve B ye bağlanan IgG sınıfı antikorlar) FC T hücre CXM (Pozitifliği TX için kontrendike) FC B hücre CXM (Pozitifliği oto antikor non HLA antikorları gösterir.) 2. Floroanaliz (Beads) IgG1,2,3,4

41 CDC ÇAPRAZ UYUM TESTİ CDC ÇARPRAZ UYUM TESTİ

42 FLOW ÇAPRAZ UYUM TESTİ FLOW SİTOMETRİ ÇARPRAZ UYUM TESTİ

43 İmmunolojik risk değerlendirilmesinde; Histokompatabilite Testlerinin Rolü

44 Tek yöntem yeterli değildir. Her bir yöntemin farklı bakış açısı vardır. 1.CDC cross-match pozitifliği CDC cross-match negatifliği TX Kontrendike ELISA, FC, Luminex (Düşük düzeyde antikor varlığı araştırılır.) 2. FCXM pozitif Düşük düzey sensitizasyon gösterir Kompleman bağlanma özelliği? 3. FCXM Donör lenfosit hücreleri hedeftir. Düşük düzeydeki antikorları tanır.

45 Var olan antikorun HLA ya özgün olup olmadığını belirler Yüksek Duyarlılık Hafif Zayıf Negatif CDC AHG-CDC ELISA XM FLOW XM Luminex

46 CDC AHG-CDC ELISA SINIF-I ELISA SINIF-II FC-T FC-B YORUM Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif TX Yapılabilir Negatif Negatif Pozitif Negatif Pozitif Negatif TX Yapılamaz Pozitif Pozitif Pozitif Pozitif Pozitif Pozitif TX Yapılamaz Pozitif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif TX Yapılabilir Negatif Pozitif Negatif Pozitif Negatif Pozitif DSA Bakılmalı CDC XM (+) Rejeksiyon Riski %75 CDC XM (-) Rejeksiyon Riski %4

47 CDC AHG-CDC ELISA FC YORUM Negatif Negatif Negatif Negatif Antikor Yok Negatif Negatif Negatif Pozitif Negatif Negatif Pozitif Pozitif Antikor Titresi (Yanlış +) Antikor Var (Kompleman bağlamayan antikor) Pozitif Negatif Negatif Negatif IgM tipi antikor Pozitif Pozitif Pozitif Pozitif IgG tipi antikor

48 PreTX Ölçüm Yöntemi İmmünolojik Risk Çapraz Uyum DSA anti-hla antikorlar Kantitaif Antikor Ölçümü CDC T hücre CMX + CDC B hücre CMX + FC T ve/veya B CMX + CMX (-) CDC Luminex ELISA Antikor titresi CDC veya Flow FCXM-Semikantitatif Luminex-Semikantitatif MFI Kontrendike DSA + ise Yüksek Risk DSA + ise Yüksek Risk DSA + ise Yüksek Risk Yüksek Risk Yüksek Risk Yüksek Risk Her + Yüksek Risk Her + Yüksek Risk Her + Yüksek Risk

49 Pretransplant D Yüksek PRA Akut Rejeksiyon riski Yüksek PRA hastalarda Çarpraz uyum testi CDC-Fc Hiperakut rejeksiyonu önler DSA +? HLA sınıf I, sınıf antikor mu? HLA antikor titresi (MFI>1000) RİSK

50 DSA transplantasyondan önce ya da sonra herhangi bir zamanda oluşabilmekte

51 Anti HLA antikor ve DSA olan olmayan hastalarda greft sağkalımı Anti HLA antikor ve DSA olan olmayan hastalarda greft sağkalımı Denova DSA+/- hastalarda greft sağkalımı Kaplan Meier göre greft sağkalımı Wiebe C, Am. J. of Transpl. 2012; 10: 1157.

52 Tx öncesi varolan veya De Novo DSA Graft sağkalımına etki

53 De novo DSA lı hastalarda 10-yıllık graft sağkalımı, de novo DSA olmayan hastalardan daha düşük bulunmuştur (%59 vs %96, p<0.0001)

54 Renal Tx li hastalarda anti-hla antikorlarının varlığı uzun dönem graft kaybı ile ilişkili

55 C1q bağlı DSA pozitif hastalarda greft sağkalım

56 C1q Bağlanma Testi- Graft sağkalım C1q+DSA+ akut rejeksiyon ve greft kaybı yüksektir

57 Transplant öncesi DSA ve C1q pozitif hastalarda greft sağkalımı Crespo M; Transplant Immunol. 2013; 29:28-33.

58 PRA (tarama testi) Lumineks Negatif Pozitif CDC-XM AHG-T/B Negatif TRANSPLANTASYON Negatif CDC-XM AHG T/B Pozitif Donör Değişim programı? FC-XM +/- Sentize hasta

59 Başarılı Bir Transplantasyon İçin (Yüksek Sensitizasyonlu Hastalarda)

60 1. Alıcı, donöre karşı negatif çapraz uyum gösterir hale gelmelidir. (Alıcı uyumlu donör) - ABO uyumlu olmalı, - MHC sınıf-1 ve 2 moleküllerinde uygunluk aranmalıdır. - İndüksiyon T - Kabul edilebilir uyumsuzluk programı geliştirilmiştir. Acceptable Mismatch programı uygulanır 2. Sensitize hasta sensitize olmama durumuna getirilmelidir. Transplant öncesi bulunan ve sonrasında ortaya çıkan alloantikorları; -Ortadan kaldırmak -Gelişimini önlemek Tedavi etmektir. B hücre bağımlı immünsupresyon yapılır (Desensitizasyon)

61 Amaç; DSA ları dolaşımdan uzaklaştırmak, miktarını azaltmak, DSA üretiminden sorumlu B lenfosit ve plazma hücrelerinin aktivitesini kontrol etmek. Sensitize hastalarda desensitizasyon yapmak.

62 Desensitizasyon Yöntemler 1. Antikor nötralizasyonu-azaltılması: IVIG, plazmaferez, splenektomi, 2. B hücre sayısının azaltılması, MMF, Rutiximab, IVIG ve splenektomi, 3. Anti-plazma hücre tedavisi: Batezomib, 4. T hücre sayısını azaltmak (CD4 lenfosit etkileşimi sonucu B lenfosit uyarısı ve antikor oluşur.) ATG 5. Tac bazlı 3 lü tedavi dozunun artırılması, 6. Kompleman yolağı inhibisyonu:eculizumab.

63 Desensitizasyonda Temel Yaklaşım 1. Antikorların plazmadan temizlenmesi -Plazma değişimi, -İmmün adsorbsiyon, -Çift kaskad filtrasyon 2. Kompleman aktivasyonu ve antikor kalıntılarının inhibisyonu -İntravenoz İmmünglobulin Ivıg -Eculizimab (C5 inhibitör)

64 3. Antikor yapan hücrelerin azaltılması -B lenfosit sayısının azaltılması (anti-cd20-rituximab) -Plazma hücre metabolizmasına yönelik antiplazma hücre tedavisi.(proteosomal inhibitör) 4. T hücre yanıtının baskılanması (İmmünsupresyon) -İndüksiyon-başlangıç (ATG) T lenfosit etkileşimi sonucu B lenfositlerin aktifleşmesini engeller. -Üçlü (triple) tedavi (CNI, Mikofenolat, steroid) dozunun artırılması.

65 HLA-uyumsuz Böbrek Alıcılarında Desensitizasyonun Sağkalıma Faydası Mantgomery AR. N Engl J Med 2011;365:

66 Plazmaferez; PF DSA temizlemede hızlı ve etkin yöntem,?ik ve sitokinler üzerine de etkili. Primer ya da tamamlayıcı tedavi Yan etkiler -Proteinlerin uzaklaştırılması,kanama diatazı, replasman sıvı ihtiyacı(albumin), allerjik reaksiyonlar, kan yolu ile patojen bulaşması, vasküler erişim yolu gereksinimi (SVK) Doz -1-1,5 total plazma volümü/seans (%60-70 temizlenme) -3-6 seans takiben idame PF.

67 PF sonlandırma; -DSA düzeyinin azalması, -Graftin iyi fonksiyon görmesi, -Graft yetmezliği Maliyet 450 TL/işlem PF Tipleri 1) Konvansiyonel PF: Seçici bir temizlik yapmaz. 2) Selektif PF; 2 Tipi vardır: a)immünoadsorbsiyon, b)ldl aferezis. Aferez kullanım kılavuzuna göre (ASFA),HLA-antikor ile sensitize (DSA+) AMR kanıtlanmış, immünsupresyon yanıtsız hastalarda kategori 1, ABO uygunsuz hastalarda kategori 2 dir.

68 Immunglobulin (IVIG) Steril su +/- glukoz, sodyum ile dilüe edilmiş, geniş kapsamlı, insan plazmasından elde edilen IgG. Etki: -HLA antikorların hedefe bağlanmasını engelleme, -T hücre aktivitesini bloke etme -Anti CD4 baskılama, -B hücre fonksiyonunu düzenleme, -Kompleman aktivitesini inhibe etme -C5-9 MAC Oluşumunu engeller

69 Yan Etki -Artralji, miyalji, HT, hipotansiyon, MI, hiperkoagulabilite, allerjik reaksiyon, volüm yüklemeleri, AKI. Doz -Yarılanma ömrü = 3 hafta -Doz aralığı 100 mg/kg 2 gr/kg Maliyet -10 gr = 1500 TL Kullanma kılavuzuna göre; TX öncesi Anti-HLA antikorları azaltır. Tedaviye dirençli rejeksiyonlarda etkilidir.

70 Rutiximab (RXM) Kimerik CD20 monoklonal antikor İndüksiyon Non-hodgin lenfoma RA FDA onaylı AMR, endikasyon dışı kullanılıyor. Etki -B lenfositlerin yüzeyinde bulunan CD20 antijenine bağlanır. -B hafıza hücrelerini baskılar, -B lenfositleri etkin ve uzun süreli baskılar. -Dolaşımdaki B lenfositleri elimine eder.(kimyasal splenektomi) -Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite, -Kompleman bağımlı sitotoksisite yapar. -Hücre aracılı apaptozis. -Plazma hücrelerine etkisizdir. B Lenfositleri ortadan kaldırır.

71 Yan Etki -Hipersensitivite reaksiyonlar ateş yüksekliği, sitopeni. - Enfeksiyon riskinde artma (BK, Tbe ) Doz -375 mg/m saat ile B lenfositler 1-3 günde elemine olur. (4 haftada bir) -Etki süresi 6 ay- 1 yıl. -Tedavi süresi? Maliyet -500 mg=2200 TL R-XM hücre aracılı rejeksiyon ve AMR de intrarenal lenfositler üzerine etki eder.

72 Plazma Hücrelerinin Deplesyonu (Antiplazma Hücre Tedavisi) Bortezomib(Proteozom İnhibitörü-BTZ) -Selektif ve geri dönüşümlü hücre içi proteozoma bağlanır, inhibe eder, hücre içi sinyal yollarını etkiler, apoptoz yapar. (B hücre yaşam süresini bozar.) Etki Hücre aracılı rejeksiyon ve AMR de etkindir.(igm, IK, HLA antikor çapraz reaksiyon verir.) Hücre döngüsü NFKB aktivasyonunu azaltır. Apoptozu artırır, humoral yanıtı baskılar. Endikasyon -Multiple Myeloma, AMR (Endikasyon dışı) Doz 1,3-1,5 mg/m 2 / haftada 4 doz yapılır. Yan Etki Nöropati, KKH, BKH, Tromb. Düşme. Gastrointestinal semptomlar Maliyet -1 FLK 2000 TL Öneri Böbrek, karaciğer, pankreas AMR de Steroid+PF+IVIG+BTZ ±ATG

73 Kompleman İnhibisyonu Eclizumab(EZM) -Monoklonal IgG antikorudur. Kompleman sisteminde C5 in aktivasyonunu ve C5a, C5b-9 MAC oluşumunu önler. Endikasyon; PNH, ahus Etki; -TX sonrası DSA lar, C aktivasyonu ile AMR yapar. -DSA ların C aktive edememesi akomodasyona neden olur. EZM C5, MAC inhibisyonu akomodasyonu başlatır. -DSA varlığında plazma H. İnhibe eder, graft hasarını önler. Yan Etki: -N. Meningitis riski nedeniyle aşılanmalı. İzlemde DSA, B ve T Flow CMX, protokol biyopsi gerekli. Doz: -600 mg IV/haftada -Tedavi süreci bilinmiyor.(izleme göre) 4-8 hafta mg 4500 EU Öneri: PF+IVIG+EZM, AMR yi önler.

74 Test Sonucu TX Tedavi CDC T hücre CMX (-) B hücre CMX (-) Luminex (-) Sensitizasyon öyküsü CDC T hücre CMX (-) CDC B hücre CMX (-) DSA (-) Sensitizasyon öyküsü (+) PRA > %10 (non-dsa) CDC T hücre CMX (-) CDC B hücre CMX (+) DSA düşük titre Yapılır Yapılır Yapılır Klasik post TX immunsupresyon Klasik TX protokolü ATG indüksiyon Prosensitizasyon TX sırasında TX anında IVIG + ATG CDC T hücre CMX (+) FC XM (+) Luminex DSA (+) Transplant Yapılmaz PreTX Sensitizasyon IP+IVIG+RXM

75 Ritixumab tedavisinin denovo DSA gelişimine etkisi Morath C, Susal C, Net. Rev. Nephrol. 2013; 8:703.

76 1) PRA düzeyi yüksek olan veya çapraz uyum pozitif olan hastalar;(pretx desensitizasyon) PRA düzeyi yüksek hastalar AMR riski taşır. Kadavra bekleme süresini azaltmak.(pra düzeyi azaltmak) Potansiyel canlı donör bulmak BAŞARILI TX (pozitif XM düzeltmeli)

77 Canlı donörü olan PRA CMX (+) HLA uyumlu kadavra bekleyen hasta PreTX Yüksek doz IVIG RXM BAŞARILI TX Canlı Vericiye HLA antikoru taşıyan hasta Cross-Match (-) Sadece PE Başarılı TX

78 2) ABO uyumsuz canlı donör kullanımı ABO kan gruplarında 2 tip antijen vardır; a)abo kan grubu antijenleri, (eritrosit yüzeyinde) b)abo histo grup antijenleri; (vasküler endotel hücrede ) «de novo, anti ABO histo grup antikorlar oluşur» a)abo kan grubu antikorlar Anti A/B titre <1/8 olması HAR yapar HAR önler b) de novo Antikorlar (ABO histo kan grubuna bağlı) AMR ye yol açar. Pretransplant B hücre baskılanması AMR yi önler

79 Transplant Öncesi; -İmmünsupresyon *B hücre temelli desensitizasyon RXM (anti CD20 antikor) *T hücre aracılı immünsupresyon İndüksiyon tedavisi. *Ekstra karporel immün modülasyon Plazmaferez(ABO antikorları azaltır) Transplant Sonrası; *Enfeksiyondan korunma. *Antikoagulan tedavisi

80 3)Akut Antikor Aracılı Rejeksiyon TX yapılan hastaların %10 unda akut AMR olur. >30 hasta DSA varlığı nedeni ile desensitizasyon uygulanmaktadır. a) PMP+IVIG+RXM (ağır olgular) + PF b) PF + KS + IVIG + RXM Acil Tedavi; İmmünoadsorbsiyon+EZM BTZ (>%80 graft fonksiyonları korundu) Puttarajappe C. J. Transplant 2012; Jorden, Sc. Pediatr. Nephrol. 2010; 25:

81 4)Post Transplant Rekurens FSGS Pediatrik SDBY %9 unda FSGS FSGS bağlı SDBY %30-86 proteinüri Graft yetmezliği FSGS patogenezinde = Solubl Urokinaz (Su PAR) Plazminogen Aktive eden protein Wei C, 1. American Soc. Nephrol 2012, 23:2051 Rekurrensden sonra PF proteinüri azalır (48 saat-2 hafta) graft yaşam süresi uzar Rekurrens FSGS (ReTX) Glomerular permabilite faktör tanımlanmış. Proflaktik PF önerilir. Pediatr, Transplant 2001, 5;406

82 5) Post TX yineleyen ahus ahus bağlı SDBY lerdeki transplantasyonda; rekurrent ahus çok sıktır. PF + EZM yararlıdır.

83 1)Özel Program Uygulanması (Riskli hastalarda, kabul edilebilir uyumsuzluk programı uygulanır) a) -Böbrek çiftini değiştirme, -Uygunsuz canlı verici olan hastalarda, -Kan grubu uyumu olanlarda gereklidir. b)avrupa kabul edilebilir uyumsuzluk programı Yüksek sensitize hasta-kadavra donör 1.Transplant öncesi yüksek riskli hasta belirlenmeli (ELISA/Luminex temelli HLA antijen tanınmalı) 2. HLA sınıf-1 ve 2 antikorlara karşı negatif XM 3. Pre ve post TX desensitizasyonu 4.Post-transplant DSA izlemi ve protokol biyopsi yapma. 2)Desensitizasyon

84 Graft fonksiyonu İnfeksiyon -Viral, bakteriyal, fungal. KI baskılanması -Nötropeni, anemi, trombositopeni. DSA düzeyi BK infeksiyonu Böbrek biyopsisi (Kreatin ve DSA (+) artışı olanlar) ile izlenmelidir.

85 1. Risk Grubu İyi Tanınmalı -Sensitize hastalar; *PRA > %20 en yüksek PRA (ped.) >%50 *Siyah ırk, kadın cinsiyet, retransplant -Pozitif çapraz uyum -Özel hastalıklar (SLE, ) 2. İmmunsupresyon minimizasyonundan kaçınılmalı. 3. İzlemde DSA, biyopsi, organ fonksiyonu bakılmalı.

86 Yüksek Riskli Sensitize Hastalarda Heidelberg Yolağı (Algoritm) Current approaches to the management of highly sensitized kidney transplant patients Susal C. Tissue Antigens. 2011, 77:

87 Y.D. 27/12 Erkek Tanı: Koenzim Q nefropatisi Tanı yaşı: 20 ay HD başlama: 20/12 Verici: Canlı Anne 2MM Pre Tx PRA (-) CDC T/B CMX (-)

88 OLGU Gün Üre Krea GFR Proteinüri( mg/m2/sa at) BKH Hb Htc İdrar miktar ı (cc) Biyopsi PRA Tedavi glom. 2 sklerotik Pritubuler nonspesifik değişiklik C4d (-) PRA : T/B (-) CMX (-) Sını1 ve Sınıf 2 (-) Steroid+MMF+ CsA+ Koennzim Q10 5. gün Steroid+MMF+ CsA Koennzim Q10 8 ay Glom. 1 sklerotik Tubuler degenartif değ. C4d (+) >%40-45 Single Antijen (+) MFI > plazmaferez IVIG Rituksimab Koennzim Q ay Prot/kr: Pred+MMF+CsA Koennzim Q10

89

90

91

92 HERŞEY İÇİN SONSUZ TEŞEKKÜRLER

93 Transplantation Proceedings, 46, 101e107 (2014)