PEDİATRİK HİPOFİZ ADENOMLARI

Transkript

1 Karabağlı H. Pediatrik Hipofiz Adenomları 2013;1(3): PEDİATRİK HİPOFİZ ADENOMLARI Hakan Karabağlı Selçuk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Beyin ve Sinir Cerrahisi Anabilim Dalı, Konya Yazışma Adresi Dr. Hakan Karabağlı Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Beyin ve Sinir Cerrahisi AD Konya, Türkiye E-posta: com Özet Pediatrik hipofiz adenomlarının tedavisinde de ilk seçenek adult hipofiz adenomlarında olduğu gibi cerrahi tedavidir. Fakat nörolojik defisiti, görme bozukluğu olmayan pediatrik hipofiz adenomlarında medikal tedavi primer seçenek olmalıdır. Cerrahi yöntem pediatrik olgularda birtakım teknik zorluklarıda beraberinde getirebilmektedir. Anahtar Kelimeler Adenom, Hipofiz, Pediatrik GİRİŞ Hipotalamustan salgılanan hormonlar ve parakrin büyüme faktörleri transforme pitütiter hücre klonları üzerine etki ederek hücre artışını uyarmakta ve oluşan neoplastik dokunun büyüklüğünü ve invazivliğini etkilemektedir. Ancak çoğu hipofiz adenomunda hiperplastik değişikliklerin görülmemesi, adenomun cerrahi olarak çıkarılması sonrası nüksünün nadir görülmesi ve uzun süreli hormonal uyarıya rağmen adenom gelişiminin olmaması hormonal uyarının etiyolojide primer olarak etkili olmadığını düşündürmektedir. Genetik olarak 11q13 de allel kaybı multipl endokrin neoplazi tip 1 ile ilişkili hipofiz adenomları da gösterilmiştir. Büyüme hormonu adenomlarında %40 oranında gsp onkogeni gösterilmiştir ve intrinsik GTPaz aktivitesinin inhibisyonuna yol açarak etki etmektedir (4, 7, 8, 9). 209

2 KLİNİK BULGULAR Normal hipofiz bezi trofik hormonlar salgılamaktadır. Hipofiz yetmezliğin klinik ve biyokimyasal özellikleri, esas olarak hedef organlardaki sekonder yetersizliklere bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Puberte öncesi dönemde ortaya çıkan gonadotropik bir yetersizlik sonucu, sekonder seks karakterlerinin gelişmesi gecikme eğilimi göstermektedir. ACTH, prolaktin veya GH aşırı salgılanmasına bağlı semptom ve bulgular ön plandadır (Tablo 1). Pediatrik hipofiz adenomlarının yaklaşık %25 i de plurihormonal olabilmektedir. Erişkinlerin tersine pediatrik hipofiz adenomlarında pituiter disfonksiyon daha erken ortaya çıkmaktadır (4, 6,10). Pediatrik hipofiz adenomlarında kitle etkisinden çok endokrin patolojilerine bağlı bulgular ön plandadır. Endokrinolojik olarak aktif olsun olmasın tümörlerin büyük bölümü hipofiz bezine bası yaparak hipotiroidizm tablosu yaparlar. Bu nedenle çocuklarda hipofiz adenomları ergenliğe doğru olan büyümenin ve lineer uzamanın durması nedeniyle adultlara göre daha çabuk fark edilirler ve aileleri tarafından daha erken dönemde doktora başvurmaktadırlar (4, 6, 10). ACTH salgılayan adenomlar, çocuklardaki Cushing hastalığının %50 sini oluşturur. Özellikle 7 yaşından büyük Cushing hastalığı olan çocuklarda hipofiz adenomu görülür. Bu hastalarda büyüme geriliği ve ilerleyici obesite sık saptanır. Ay yüzü, buffalo hump, akneler, hirsutizm, hipertansiyon, ekimozlar, erken puberte, amenore, emosyonel bozukluklar diğer bulguları arasındadır. Çocukluk çağı Cushing hastalığında hipofiz adenomlar çoğunlukla 5mm den küçüktür ve genellikle 1mm civarındadır. Adolesan dönemde hiperkortizoleminin %75 nedeni ACTH a bağlı Cushing hastalığı meydana getirirken, infant ve küçük çocuklarda buna daha çok adrenal tümörler neden olmaktadır (4, 10). Çocukluk çağı Cushing hastalığının en önemli bulguları progresif obesite ve gelişme geriliğidir ve ortalama başlangıç yaşı 12,9 yaştır. Bu çocuklarda yüksek kortizol seviyesi GH ve somotomedinlerin salgılanmasını baskılayarak ve kemik kıkırdak üzerine negatif etkileri sonucunda büyümeyi bozmaktadır. Bağırsaklardan kalsiyum emiliminin aynı nedenle inhibe edilmesi sonucu olguların r başı avasküler nekrozu, osteoporoz, osteopeni ortaya çıkabilmektedir (3, 4, 6). Prolaktinomalar kız çocuklarda sıktır. Pediatrik en sık görülen hipofiz adenomu prolaktinomalardır. Gecikmiş puberte, büyümede yavaşlama, amenore, galaktore, başağrısı, bitemporal hemianopsi görülebilir. %20 hastada multipl endokrin neoplazi tip 1 sendromu ile birlikte görülebilmektedir. Prolaktin hormonu, hipotalamustan salgılanan gonadotropin salgılatıcı hormon salınımını baskıladığı için puberte dönemindeki büyümenin gecikmesine yol açar. Amenore, galaktore en sık semptomlarıdır ayrıca bu hipogonadizme bağlı osteoporoz ve artmış adrenal androjene bağlı hirsutizm görülebilir. Prolaktinomalarda makrodenoma bağlı görme alanı defektleri ve baş ağrısı saptanabilir (4, 6). GH salgılayan adenomların en sık görülme yaşı dur ve çok nadirdir. Çocukluk döneminde %8 oranında görülürler. GH ve prolaktin yüksekliği pediatrik çağda sık olarak karşılaşılmaktadır. MEN tip 1, McCune Albirght ve Carney sendromu ile GH adenomlarının birlikteliği görülmektedir. Ektopik GH salgılayan tümörler nadirdir. En sık semptomları orantısız büyüme, frontal belirginleşme, amenore, hipogonadizm, erken puberte, boyda uzamadır. Gigantizm sonucunda hızlı büyüme, büyük el ve ayaklar, kaba yüz görünümü, prognatizm, hipertansiyon ve diabetes mellitusa neden olur. GH adenomlu çocuklarda yaklaşık %50 oranında hiperprolaktinemi ve hipofiz yetmezliği görülmektedir. Tanı anında hastalarda bitemporal hemianopsi tespit edilebilir (Tablo 1), (4, 6, 10). TSH salgılayan adenomlar çocukluk çağında çok nadir görülürler. Sıklık %0,5-2 civarındadır. Erkek kadın oranı eşittir. TSH adenomlarında TSH yüksekliği beraberinde GH, prolaktin ve gonadotropin hormonlarında da yükseklik saptanmaktadır. TSH adenomları çoğunlukla makroadenomlardır ve TSH ın alfa ve beta sub ünitlerinden çoğunlukla alfa subüniti yüksektir (4, 8, 13, 14). Gonadotropin adenomları yine pediatrik çağda oldukça nadirdir. Erkek kadın görülme oranı eşittir. Bu adenomlarda FSH ve LH salınımına bağlı erken puberte en sık bulgudur (3, 4, 8). Selçuk Pediatri 2013;1(3): Pediatrik Hipofiz Adenomları - Karabağlı H.

3 Tablo 1: Hipofiz adenomlarının bulguları TANI Plazma ACTH seviyelerinin normal veya hafif yüksek olması, düşük doz deksametazon verilmesi sonrası üriner kortizol metabolitlerinin azalmaması, yüksek doz deksametazondan sonra bu metabolitlerde supresyon ve CRH enjeksiyonu sonrası plazma ACTH seviyesinde %50 nin üzerinde yükselme Cushing hastalığının hipofizer olduğunun göstergesidir. MR ile saptanamamış ve biyokimyasal olarak tutarsızlık olan hastalarda bilateral inferior petroal sinüsten örnekleme yapılabilir. Fakat petrozal sinüs örneklemesi bazı serilerde yayınlanmış olsa da son literatürlerde lateralizasyonu belirlemede kesinlik ve güvenilirliği desteklememiştir. Bu tümörler daha çok mikroadenomlar şeklindedir ve radyolojik olarak tanısı güç olmaktadır. Kontrast madde verilmesinden sonra normal hipofiz dokusu kontrast tutarken adenomlar tutmazlar. Serum prolaktin seviyesinin yüksekliği prolaktinomalar için tanı koydurucudur. Normal serum prolaktin seviyesi 20 ng/ml nin altında olması gerekirken, pediatrik prolaktinomalarda çoğunlukla prolaktin seviyesi 200 ng/ml2nin üzerindedir. Genellikle makrodenom oldukları için T1 ağırlıklı MR kesitlerinde izointenstir ve kontrast tutarlar. GH adenomlarda tanı için İnsülin-like growth factor 1 (IGF-1) plazma seviyesinin ve oral glikoz yükleme testine olan GH cevabının ölçülmesi daha hassas bir yöntemdir. Bu testte GH seviyesi oral 100 mg glukoz yüklemesinden sonra 2 ng/ml nin altına düşmez. GH adenomları %20-40 ında prolaktin yüksekliği de saptanabilir. Radyolojik bulguları diğer makroadenomlarla benzerdir (4, 8, 11, 12). Ayırıcı tanıda rathke kleft kistleri, kraniofaringeomlar, germ hücreli tümörler, hipotalamik hamartomlar, nöroblastom, tromboze anevrizmalar akılda tutulmalıdır (2, 4, 6). TEDAVİ Adult hipofiz adenomlarında da olduğu gibi pediatrik 211

4 olgularda da cerrahi tedavi ilk seçenektir. Ancak herhangi bir nörolojik defisiti ve görme bozukluğu olmayan pediatrik hipofiz adenomlarında medikal tedavi seçeneği primer tedavi yöntemi olmalıdır. Sublabial veya transnazal transsfenoidal rota çocuklarda da kullanılabilir. Ancak sfenoid sinüsün hava boşluğunun tam gelişmemiş olması, kemik yapıların göreceli olarak küçük olması bazı teknik zorluklara yol açabilir. Postoperatif endokrinolojik bozukluk görülmesi %0-4 arasındadır. Bu girişimlerin komplikasyonları BOS fistülleri ve rinoredir. Anterior hipofiz fonksiyon bozukluğu ve hormon replasmanı ihtiyacı çoğunlukla rekürrens sebebiyle yapılan ikinci cerrahi sonrası görülür. İnfantlarda ve aşırı parasellar büyüme gösteren ve bası etkisi olan tümörlerde transkranyal yaklaşım tercih edilebilir (3, 4, 6). Prolaktinomalarda nörolojik defisit ve görme bozuklukları yoksa dopamin antagonistleri (bromokriptin, lisurid) ile medikal tedavi ilk seçenek olarak seçilebilir. Bu tedavi ile tümörlerin büyük bölümü küçülebilir. Medikal tedavi verilen çocuklarda yakın oftalmolojik, radyolojik ve endokrinolojik takip gereklidir. Hastaların çoğunda tedavinin kesilmesinden sonra adenomlarda hızlı şekilde büyüme görülür. Medikal tedavinin bildirilen bir toksisitesi bulunmasa da ilaç dozu mümkün olan endokrinolojik ve nörolojik semptom kontrolünün sağlandığı en düşük seviyede olmalıdır. Bu ilaçlar ayrıca subtotal rezeksiyonlarda veya cerrahi ile kombine de kullanılabilir (3, 4, 6). Radyoterapi, subtotal rezeksiyonda, ilaca yanıt vermeyen rekürrens ve rezidülerde en sık kullanılan adjuvan terapidir, ancak pediatrik olgularda dikkatli ve sınırlı uygulanmalıdır. Radyoterapi sonrası endokrin bozuklukların düzelmesi geç olmaktadır. Maksimum etki 18 ay ile 5-10 yıl arasında ortaya çıkmaktadır. Radyoterapinin komplikasyonu olarak geç dönemde ikincil hipopituitarizm görülebilmektedir (4, 6). GH adenomlarda adjuvan tedavide bir somatostatinin siklik oktopeptid analoğu olan oktreotid kullanılmaktadır. Subkutan yolla günde 2-3 kez enjekte edilir. Oktreotid in tümör boyutları üzerine uzun süreli etkisi net değildir. GH adenomlarda dopamin antagonistleri de GH seviyesini düşürmektedir (3, 4, 6, 15). Rekürren veya inoperabl ACTH salgılayan adenomlarda metirapon, aminoglutetimid ya da siproheptadin hiprkortizolizm etkilerini azaltmak için kullanılmaktadır. Adrenalektomi çocuklarda kesinlikle önerilmemektedir. Çünkü hepsinde Nelson sendromu görülmektedir (3, 4, 6, 16). PROGNOZ Erişkinlerdeki ACTH adenomlara göre pediatrik adenomların transsfenoidal yolla cerrahi tedavisindeki başarının literatürde daha iyi sonuçlara sahip olmasının nedeni çocukluk çağında nadir görülmeleridir. ACTH salgılayan adenomlar genellikle cerrahi sonrası % oranında remisyon gösterirler. Bu oranlar adultlardan daha iyidir. Cerrahi sonrası ilk yılda Cushing hastalığı bulguları geriler ve uzamada artış görülür. Ancak %6-25 oranında rekürrens görülmektedir. İkinci cerrahi, radyoterapi veya her ikisinin kombinasyonu tekrar uzun süreli remisyon sağlamada başarılıdır (3, 4, 6, 17, 18). Adenomun boyutları ve invaziv karakteri prolaktinomalardaki prognozda önemli bir faktördür. Prolaktinomalar ergenlik çağındaki erkeklerde sıklıkla büyük invazif karakterde ve makroadenomlar şeklindedir. Cerrahi sonrası görme problemlerinde düzelme sağlasa da, endokrinolojik düzelme oldukça kötüdür, özellikle erkek çocuk hastalarda prolaktin seviyesinde cerrahi sonrası normale düşmesi %10-30 civarında bildirilmektedir. Ancak medikal tedavi sonuçları endokrinolojik iyileşme açısından yüz güldürücüdür. Radyasyon tedavi protokollerinin başarısı ise düşüktür. Ergenlik sonrası prolaktinoma nedeniyle opere edilen kız çocuklarda postoperatif dönemde endokrinolojik kür sonuçları erkek çocuklara göre daha iyidir (3, 4, 6, 10, 16). Çocukluk çağında GH salgılayan adenomların son derece nadir oluşu prognozları hakkında kısıtlı bilgilere sahip olmamıza neden olmaktadır. Cerrahi sonrası çok az çocukta kür bildirilmiş olmasına rağmen, bir kısmında en azından uzun süreli remisyon saptanmıştır. Bu nedenle postoperatif radyoterapi ve medikal tedavi akılda tutulmalıdır. Medikal tedavide octreotide veya bromocriptine tercih edilebilir (3, 4, 6, 18). KAYNAKLAR 1. Gold FB: Epidemiology of pituitary adenomas. Epidemiol Rev 3: , Rotenstein D: Neuroendocrinology. McLone DG (ed), Pediatric Neurosurgery, dördüncü baskı, Philadelphia: WB Saunders, 2001: Bilginer B, Akalan N: Çocukluk çağı hipofiz adenomları. Ziyal Mİ, Erbaş T (ed), Hipofiz Adenomları, birinci baskı, Ankara: Hacettepe Üniversitesi Hastaneleri Basımevi, 2008: Özışık PA, Akalan N: Pediatrik santral sinir sistemi tümörleri. Benli K (ed), Temel Nöroşirürji, birinci baskı, Ankara: Hacettepe Üniversitesi Hastaneleri Basımevi, 2004: Pandey P, Ojha BK, Mahapatra AK: Pediatric pituitary adenoma: a series of 42 patients. J Clin Neuroscience 12: , Wisoff JH: Pituitary adenomas. Albright AL (ed), Prin- Selçuk Pediatri 2013;1(3): Pediatrik Hipofiz Adenomları - Karabağlı H.

5 ciples and Practice of Pediatric Neurosurgery, birinci baskı, New York: Thieme, 1999: Asa SL, Ezzat S: The cytogenesis and pathogenesis of pituitary adenomas. Endocrine Rev 19: , Diamond FB: Pituitary adenomas in ch,ldhood: Development and diagnosis. Fetal and Pediatric Pathology 25: , Shimon I, Melmed S: Genetic basis of endocrine diseases. Pituitary tumor pathogenesis. J Clin Endocrinol Metab 82 (6): , Partington MD, Davis DH, Laws ER, Scheithauer BW: Pituitary adenomas in chilhood and adolescence. Results of transphenoidal surgery. J Neurosurg 80: , Kunwar S, Wilson CB: Pediatric pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 84: , Lindholm J, Juul S, Jorgensen JOL: Incidence and late prognosis of Cushing s syndrome: A population based study. J Clin Endocrinol Metab 86: , Beck-Peccız P, Brucker-Davis F, Persani L: Thyrotropin secreting pituitary tumors. Endocrine Rev 17: , Sanno N, Teramoto A, Osamura RY: Thyrotropin secreting pituitary adenomas. Clinical and biological heterogeneity and current treatment. J Neuro-Oncol 54: , Shulman DI: Hyperprolactinemia in adolescents. Adolesc Pediatr Gynecol 8: , Haddad SF, VanGilder JC, Menezes AH: Pediatric pituitary tumors. Neurosurgery 29: , Leinung MC, Zimmerman D: Cushin s disease in children. Endocrinol Metab Clin North Am 23: , Dyer EH, Civit T, Visot A: Transsphenoidal surgery for pituitary adenomas in children. Neurosurgery 34: ,