Pankreas Kanseri Tedavisine Medikal Onkolojik Yaklafl m

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Hepato-Bilier Sistem ve Pankreas Hastal klar Sempozyum Dizisi No: 28 Ocak 2002; s Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu Pankreas Kanseri Tedavisine Medikal Onkolojik Yaklafl m Uz. Dr. Hande Turna, Doç. Dr. Gökhan Demir Tüm gastrointestinal kanserler aras nda pankreas kanseri son y llarda giderek artan s kl ile dikkat çekmektedir. Özellikle bat toplumlar nda de iflen diyet ve çevresel faktörlerin sorumlu tutuldu u bu art fl pankreas kanserini önemli bir sa l k sorunu haline getirmifltir. Pankreas kanseri s kl Amerika Birleflik Devletleri nde son elli y lda %300 artarak mide ve rektum kanseri s kl klar n geçmifltir y l içinde ABD de beklenen yeni pankreas kanseri olgusu vaka d r. Yine ayn ülkede 2000 y l içinde pankreas kanserine ba l ölen hasta say s da olarak hesaplanm flt r. SEER (Surveilance, Epidemiology, and End Results) taraf nda y ll k insidensi 100 binde 8.9 olarak bildirilen pankreas kanseri tüm gastrointestinal kanserlerin kabaca %20 sini oluflturmaktad r. Çevresel faktörler aras nda sigara, yüksek protein içeren diyet ve afl r kahve tüketimi pankreas kanseri oluflumunda sorumlu tutulmaktad r. Genetik faktörler aras nda p16, BRCA1 ve BRCA2, APC, p53, Rb-1 ve K-ras ta saptanm fl mutasyonlar pankreas karsinogenezinde önemlidir. Pankreas kanserine yaklafl mda basit olmas na ra men en sa l kl de erlendirmelerden bir tanesi hastalar üç gruba ay r p tedavi yaklafl m n belirlemektir. 1. Lokal (ameliyat edilebilir), 2. Lokal ileri (ameliyat edilemez), 3. Metastatik. Pankreas kanseri sinsi ilerleyen ve geç bulgu veren bir hastal k olmas nedeniyle ço u kez lokal ileri ve metastatik hastal k evresinde teflhis edilmektedir. Günümüzde geliflen ve kolay ulafl labilen görünteleme teknikleri sayesinde erken dönemde semptomsuz hastalara da tan koymak mümkün olmakta ve böylece cerrahi uygulanabilecek hasta oranlar artmaktad r.ancak yaln z cerrahi uygulanan hastalarda 5-y ll k sa kal m %5 düzeyinde kalmakta ve nüks oranlar %75 e yaklaflmaktad r bu nedenle hem adjuvan hem neo-adjuvan tedaviler pankreas kanserinde giderek önem kazanmaktad r. Pankreas kanserine onkolojik yaklafl mda lokal hastal kta tedavi, lokal ileri hastal kta ameliyat öncesi neo-adjuvan yaklafl mlar, metastatik hastal kta ise palyatif tedavi standart bilgiler fl nda tart fl lacak ve son olarak k saca konu hakk ndaki son geliflmeler de gözden geçirilecektir. 231

2 Hande Turna, Gökhan Demir POSTOPERAT F ADJUVAN TEDAV Pankreas kanserinin erken evre yakaland nda standart tedavisi pankreatikoduodenektomi operasyonudur. Ancak bu a r operasyonun ard ndan bile sa kal m n istenilen düzeyde olmamas ve erken nüksler araflt rmac lar adjuvan tedavi aray fllar na yöneltmifltir. GITSG un (Gastrointestinal Tumor Study Group) 1985 y l nda yay nlanan 9173 Nolu 43 hastal k randomize çal flmas nda, yaln z cerrahi ile median sa kal m 11 ay iken, cerrahiye kemoradyoterapi eklendi inde bu sürenin, 18 aya ç kt görülmüfltür. 2 y ll k sa kal m cerrahi kolunda %43 kemoradyoterapi kolunda ise %18 olmufltur. GITSG-9173 Operasyon sonras radyoterapi 40 Gy split kurs (1,8-2 Gy /gün) bafllan yor tedavinin ilk üç günü 5-FU 500mg/m 2 bolus RT süresince her dört haftada bir üç gün veriliyor RT ard ndan haftal k 5-FU 2 y l devam ediyor. Bu çal flmada, ancak 21 hastan n bulundu u kemoradyoterapi kolunda, cerrahi sonras toparlanma dönemi uzun sürdü ü için hastalar n %24 ü, tedaviye ancak 10 hafta sonra bafllayabilmifllerdir. Daha sonra yay nlanan EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) çal flmas nda, 218 hasta yaln z cerrahi veya cerrahiyle birlikte kemoradyoterapi uygulanmak üzere randomize edilmifllerdir. Kemoradyoterapi koluna seçilen hastalara radyoterapi süresince 25mg/kg/gün sürekli perfüzyonla 5-FU verilmifltir. Adjuvan tedavi alan hastalarda medyan sa kal m 17.1 ay iken, yaln z cerrahi uygulananlarda 12.6 bulunmufltur (p=0.099). Ancak, postoperatif kemoradyoterapi koluna randomize olan hastalar n %22 si, postoperatif dönemde toparlanamad klar için, bu tedaviyi alamam fllard r. Bu sonuç, her ne kadar istatistiksel olarak anlaml ç kmad ysa da, tedavi grubunun istenen sürede ve oranda tedavilerini alamamas nedeniyle kuflkuyla karfl lanabilecek bir durumdur. Bu çal flmalardan anlafl laca gibi, postoperatif dönemde, hastalar n %22-30 u planlanan kemoradyoterapiyi alamamakta veya gecikmeli olarak tedaviye bafllamaktad r. Yak n zamanda tamamlanan ESPAC-1 (European Study Group of Pancreatic Cancer) çal flmas nda da cerrahi sonras adjuvan tedavinin yeri araflt r lm flt r. Bu çal flmada hastalar 4 kola randomize edilmifllerdir. Bunlar adjuvan kemoradyoterapi, adjuvan kemoterapi (5-FU ile folinik asit), adjuvan kemoradyoterapi ve ard ndan kemoterapi ile yaln z pankreatikoduodenektomi sonras izlem olarak ayr lm fl kollard r. Randomize edilen hastalarda, sa kal m belirleyen faktörler ars nda herhangibir tedavi fleklinin, kontrol grubuna üstünlü ü gösterilememifltir. Buna karfl l k, sa kal m üzerine etkili olan faktörler olarak tümörün lokalizasyonu, tümörün grad, lenf nodu tutulumu ve cerrahi s n rlar n durumu yer alm flt r. 232

3 Pankreas Kanseri Tedavisine Medikal Onkolojik Yaklafl m Devam etmekte olan RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) çal flmas nda, pankreatikoduodenektomi sonras adjuvan kemoradyoterapinin etkinli ini artt racak tedavileri araflt rmay hedeflemektedir de bafllat lan bu faz III çal flmada, hastalara cerrahi sonras dönemde, 5-FU ile yap lan kemoradyoterapi öncesinde veya sonras nda gemsitabin veya 5-FU verilmekte ve sa kal m, lokal, bölgesel ya da uzak kontrol üzerinde bu iki ilac n etkinli i k - yaslanma a çal fl lmaktad r. Sonuç olarak bugün cerrahi sonras adjuvan tedavi yüksek riskli hastalarada genellikle tüm dünyada uygulansa da, henüz standart tedavi olarak kabul edilmemelidir. PREOPERAT F (NEO-ADJUVAN) TEDAV Adjuvan kemoterapi uygulanmas planlanan hastalarda, postoperatif dönemde yaflanan birtak m komplikasyonlar sonucu ya da hastalar n vazgeçmesi nedeniyle tedavi istenildi i gibi uygulanamamaktad r. Eksternal radyoterapi uyguland ktan sonra pankreas rezeksiyonlar n n daha rahat gerçeklefltirilmesinden ve lokal nükslerin azalmas ndan da cesaret al narak, tedavi s ralamas nda bir de ifliklik yap lm flt r. Pankreatikoduonektomi öncesi uygulanan kemoradyoterapinin, toksisiteye ba l olarak cerrahiyi geciktirme veya cerrahinin morbiditesini artt rma gibi sak ncalar olmad gösterilmifltir. Aksine, anastomozlardan sonra en s k rastlanan sorunlardan biri olarak karfl lafl lan pankreatikojejunal anastomozlardaki kaçaklar n, preoperatif dönemde radyoterapi alan hastalarda daha nadir görüldü ü bildirilmektedir. Tedavi s ralamas nda de ifliklik yap larak kemoradyoterapinin cerrahi önüne çekilmesi ile baz faydalar beklenmektedir. Bunlar flöyle s ralanabilir: 1. Cerrahi ile vaskülarizasyonu bozulmadan, tümör yata daha iyi oksijenlenmekte iken yap lan radyoterapi daha etkili olacakt r. 2. Cerrahi s ras nda tümör hücrelerinin peritona implante olma riski azalacak veya önlenebilecektir. 3. Kemoradyoterapiye cevap in vivo olarak gösterilebilecektir. 4. Tümör biyolojisi gözlenip, h zl progrese olabilecek dirençli olgulara veya cerrahi öncesi yap lan evreleme ifllemi s ras nda metastaz saptanan hastalara bofluna cerrahi giriflim yap lmayacakt r. 5. Cerrahiden önce kemoradyoterapi verildi inde, cerrahi sorunlara ba l tedavi aksakl klar yaflanmayacakt r. Cerrahiye haz rl k öncesi yap lan incelemelerde, hastalar n %25 inde karaci er metastazlar saptanm flt r. Bunlar n ilk evreleme s ras nda gösterilemeyen mikrometastazlar oldu u, cerrahi yap lm fl olgularda erken nüksleri aç klad kabul edilmektedir. Pisters ve arkadafllar, ikinci evreleme ifllemi s ras nda karaci er metastaz saptanan olgularda medyan sa kal m süresinin 7 ay oldu unu belirlemifllerdir. 233

4 Hande Turna, Gökhan Demir Ancak preoperatif kemoradyoterapiye ba l olarak ciddi gastrointestinal yan etkilerin de ortaya ç kabilece i ak lda tutulmal d r. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), 62 hastay kapsayan neoadjuvan kemoradyoterapi sonuçlar n bildirdi inde, tedavi bitiminden sonraki ilk 4 hafta içinde, hastalar n %51 nin hastaneye yatmas n gerektiren yan etkiler görüldü ünü aç klam flt r. Pisters ve arkadafllar, hastaneye yat r larak tedavi gerektiren kusma, bulant ve dehidratasyon gibi yan etkilerin kendi hasta gruplar nda, %30 a kadar yükselmesi nedeniyle tedavi fleklinde de ifliklik yapma gere ini duymufllard r. Standart uygulad klar radyoterapi süresini 5.5 haftadan 2 haftaya indirip, radyasyon dozunu artt rmak fleklinde bir de ifliklik yaparak, hem yan etkilerin azalmas n, hem de esas tedavinin fazla gecikmeden gerçekleflmesini sa lama a çal flm fllard r. Ayr ca intraoperatif olarak cgy radyoterapi verilmifltir. 35 hastal k bu pilot çal flmada, kemoradyoterapi sonras hastalar n 27 tanesi cerrahi için uygun bulunmufl ve bunlar n %74 üne (27 hastadan 20 sine) baflar l bir flekilde pankreatikoduodenektomi uygulanabilmifltir. 37 ayl k medyan takipli bu hasta grubunda 3 y ll k sa kal m oran %23, medyan sa kal m 25 ay bulunmufltur. Cerrahiye aday hastalar aras nda rastlanan en önemli komplikasyonlardan biri bilyer drenaj kateterlerine ba l infeksiyonlard r. ECOG çal flmas nda, yan etkilere ba l olarak hastaneye yatma gerekçelerinin büyük oranda tümör veya stent e ba l safra yollar t kan kl ile ortaya ç kan akut kolesistit ataklar ndan kaynakland n bildirmifllerdir. Çal flmaya al nan hastalar n yar s nda, de iflik yöntemlerle uygulanm fl drenaj kateteri bulunmaktad r. Bunun sonucu ortaya ç kan sepsis ile 2 hasta kaybedilmifltir. Bu çal flman n yorumunu yaparken, s n rl ve muhtemelen operabl görünen pankreas kanserlerinde preoperatif kemoradyoterapinin en önemli zarar olarak sekonder bilyer t kan kl klara ba l komplikasyonlar n olas l vurgulanm flt r. ECOG çal flmas n n yüksek toksisite gösteren sonuçlar nedeniyle, Pisters ve arkadafllar, hepatotoksisiteyi ve bilier stent ile iliflkili komplikasyonlar de- erlendirmek üzere kendi hastalar üzerinde bir de erlendirme yapm fllard r tarihleri aras nda preoperatif kemoradyoterapi uygulanan 154 hastan n 101 tanesine (%66) bilyer drenaj yap ld, bunlar n sadece 15 tanesinde stent ile iliflkili komplikasyonlara rastland bildirilmifltir. Hiçbirinde abse, sepsis ve hepatotoksisite ya da ölüm görülmemifl, yaln z 7 hasta, stent de iflimi ve antibiyotik uygulamas için hastaneye yat r lm flt r. Bu iki sonuç aras ndaki fark, ECOG çal flmas nda kullan lan kemoterapinin daha miyelosupresif olmas (tedavide ek olarak mitomisin-c kullan lm fl), kullan lan drenaj kateterinin daha küçük çapl seçilmesi ve uygulayan ekibin deneyimi gibi faktörlere ba lant l olabilir. Ayr ca çok merkezli çal flmalarda, toksisite oranlar tek merkez sonuçlar na göre daha yüksek olabilmektedir. Bu sak ncas na ra men safra yollar drenaj, preoperatif dönemde sar l bulunan hastalarda kemoradyoterapi öncesinde dikkatlice uygulanabilen bir yöntemdir ve kontrendikasyon oluflturmamaktad r. 234

5 Pankreas Kanseri Tedavisine Medikal Onkolojik Yaklafl m Kemoradyoterapi sonras cerrahi uygulanan hastalarda, lokal kontrol oran yükselmifl olmakla beraber, baflta karaci erde olmak üzere, s kl kla uzak metastazlara rastlanmaktad r. Metastazl hastalarda tek bafl na uygulanan 5- FU in oldukça s n rl bir etkisi bulundu u da zaten bilinmektedir. Bu nedenle, sistemik kontrolun sa lanmas için, 5-FU yerine, daha etkili ve yan etkisi de daha az olan ilaçlarla tedavi aray fllar bafllam flt r. Metastatik hastal klar n tedavisindeki uygulamalar dikkate al nd nda, DNA replikasyonunu ve tamirini engelleyen bir ilaç olan gemsitabin uygun bir seçim olarak kullan ma girmifltir. Gemsitabin ile 5-FU yu karfl laflt ran randomize bir çal flmada, bu ilac n hem sa kal m, hem de hastalar n flikayetlerini kontrol aç s ndan daha üstün oldu u gösterilmifl ve pankreas kanserlerinin tedavisinde, birinci seçim olarak kullan lmas standart olmufltur. Gemsitabin ayn zamanda radyoterapiye duyarl da artt ran bir ilaçt r; laboratuvar çal flmalar, radyoterapiyle birlikte kullan lan gemsitabin, tümör dokusunda DNA sentezinin inhibisyonunu uzatmaktad r. Yeni çal flmalarda radyoterapiyle birlikte, haftal k uygulamalar fleklinde, düflük dozda gemsitabin verilmektedir. Bu uygulama fleklinde, gemsitabin için maksimum tolere edilebilir doz haftada bir 350 mg/m 2 dir. Bafll ca yan etkileri yorgunluk, bulant, kusma, ifltahs zl k ve dehidratasyondur. Ayr - ca gemsitabin, baflta trombopeni olmak üzere miyelosupresyona da sebep olabilir. Hoffman ve arkadafllar, preoperatif eksternal radyoterapiye ek olarak dozu giderek yükseltecek flekilde gemsitabin kullanm fllar ve pankreatikoduodenektomi yapt klar hastalarda, tümör cevab n n 5-FU uygulamalar na göre daha iyi oldu unu saptam fllard r. Oldukça kötü prognoz tafl yan pankreas kanserlerinin tedavisinde, cerrahisi mümkün görünen lokalize hastalar için disiplinler aras iyi bir iflbirli i yap ld nda, sonuçlar daha iyi görünmekle beraber, yeni ve daha etkili tedavi aray fllar devam etmektedir. lerlemifl hastal k: Bu gruptaki hastalar palyatif kemoterapiye adayd rlar. Metastatik pankreas kanserinde %20 den fazla cevap oran oluflturan kemoterapi ajanlar yaln zca 5--FU, ifosfamide ve mitomisin-c dir. Günümüzde pankreas kanserinin tedavisinde s kça kullan lan gemsitabin tek ajan olarak kullan ld nda sadece %11 düzeyinde yan t oluflturmaktad r, ancak Burris ve arkadafllar n n 126 hastay randomize ederek yapt klar araflt rmada klinik yarar cevab "clinical benefit response" kavram n ortaya atm fllar ve bu yan t oran n n klasik tümör boyutunu ölçen yan ta göre ilerlemifl hastal kta daha önemli oldu unu savunmufllard r K saca hastan n tedavi etkisiyle kanser a r s n n kontrolunü kilo de iflimini ve Karnofsky skorundakide de iflimi ölçmeyi amaçlayan klinik cevap oran gemsitabin alan grupta %24 iken 5 FU alan grupta sadece %5 düzeyinde kalm flt r (p<0.0022) Bu çal flmada gemsitabin alan grupta median sa kal mda 5 FU alan gruba göre daha uzun bulunmufltur. lerlemifl pankreas kanserinde kemoterapi kombinasyonlar n n rolü üzerine de pek çok çal flma yap lm flt r örne in 5-FU adriamisin ve mitomisinden 235

6 Hande Turna, Gökhan Demir oluflan FAM protokolü %2-40 aras nda de iflik yan t oranlar oluflturmaktad r. Bu tedaviye eklenen streptozocin de önemli bir fayda sa lamam flt r. Tek bafl na kullan ld nda klinik yarar sa lad gösterilmifl olan gemsitabin di er kemoterapi ajanlar ile kombine verildi inde yan t oran çok fazla de iflmemekte ve yan t %17 civar nda kalmaktad r. Bir a r metal olan sisplatin ile yap lan kombinasyonlarda da yan t oran %22 düzeyinde bildirilmifltir. Kalifornia üniversitesinden ("University of California Los Angelos" UCLA) bir grup araflt rmac n n gelifltirdi i tedavi yaklafl m nda 5-FU 200mg/m 2 sürekli perfüzyon olarak uygulanmakta lökovorin 30 mg/m 2 haftal k olarak verilmekte Mitomisin-C ise 6 haftada bir tedaviye eklenmektedir birlikte oral dipridamol de verilen bu flemada yan t oran %39 median sa kal m 16 ay olarak bildirilmifltir. Bugün ilerlemifl pankreas kanserinin çok ajanl kemoterapi kombinasyonlar ile tedavisi konusunda pek çok faz II çal flma yürütülmektedir. Bu çal flmalar genel olarak sisplatin bazl kemoterapi kombinasyonlar ve gemsitabin bazl kemoterapi kombinasyonlar diye iki grupta de erlendirmek olas d r. Sisplatin + 5-FU, sisplatin + 5-FU + kalsiyum lokovorin, sisplatin + 5-FU + adriamisin, sisplatin + gemsitabin, sisplatin + epirubisin + gemsitabin, sisplatin + 5-FU + kalsiyum lokovorin + epirubisin + etoposid + megestrol asetat örnel olarak verilebilecek kombinasyonlard r. Bu çal pflmalarda %20-25 düzeyinde yan t bildirilmektedir. Ancak sonuçlar henüz faz III randomize çal flmalar ile k yaslanm fl de ildir. Gemsitabin kombinasyonlar nda ise gemsitabin + 5-FU, gemsitabin + 5-FU + kalsiyum lökovorin, gemsitabin + dosetaksel denenmifl kombinasyonlard r. Ancak gemsitabin sisplatin kombinasyonu d fl nda hiç bir gemsitabin kombinasyonu umut verici de ilidir. Bugün ilerlemifl pankreas kanserinin tedavisinde hiçbir flema standart de- ildir Tek bafl na uyguland nda gemsitabin bir süre semptom kontrolünü sa layabilmektedir Ancak pankreas kanseri yeni tedavi yaklafl mlar n n yo- un olarak araflt r ld bir alan oluflturmaktad r. KAYNAKLAR 1. Isacoff W, Haskell CM. Chemotherapy of exocrine pancreas cancer. Cancer Treatment. Fifth Edition. Ed: Haskell. Saunders, Philadelphia, , Abbruzzese JL. Postoperative and preoperative adjuvant therapy for pancreatic cancer. ASCO Educational Book, 72-76, Bastidas A, Poen JC, Niederhuber JE. Pancreas cancer. Clinical Oncology. Second edition. Ed: Abeloff MD, Armitage JO, Licter AS, Niederhuber JE. Churchill Livingstone, New York, , Rosenberg L.Pancreatic cancer: a review of emerging therapies. Drugs 2000; 59(5): Kozuch P, Petryk M, Evans A, Bruckner HW. Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma: a comprehensive review. Surg Clin North Am 2001; 81(3):