Yenidoğanın alloimmun hemolitik hastalığı (HDN)

Transkript

1 Rh uyuşmazlığı

2 Yenidoğanın alloimmun hemolitik hastalığı (HDN) Annenin eritrositlerinde bulunmayan, fetal eritrositlere karşı maternal IgG antikorları gelişimi Maternal antikorların IgG molekülünün Fc komponentine bağlanarak plasentaya transferi Bu antikorlarla yenidoğan veya fetus eritrositlerin yıkımı Medearis AL. Am J Obstet Gynecol 1984; 148:290.

3 HDN Tipleri Alloimmun HDN öncelikle major kan gruplarında görülür: Rhesus (Rh), A, B, AB ve O. Ayrıca, minor kan grup uygunsuzlukları da anlamlı hastalığa yol açabilir: Kell, Duffy, MNS sistem, P sistem

4 Birçok Rh antijeni vardır: D, C, c, E, e ve 40 diğer antijen 1940, Landsteiner ve Weiner (Avusturya) Transfüzyon pratiğinde D antijeni, A ve B den sonra, en önemli eritrosit antijenidir Rh(D) uyuşmazlığı en sık Rh HDN nedenidir. Ayrıca 45 Rh antijeninden özellikle E ve C de HDN ile ilişkilidir.

5 Eritrosit yüzeyinde major D antijen ekspresyonuna göre bireyler Rh negatif ve pozitif olarak tanımlanır Gerçekte Rh(D) antijen varlığı/yokluğu C, c, E, e ve G antijenleri (d antijenin yokluğu) gösterilmiyor. D antijeni olmayan bir kadın, eritrositlerinde diğer Rh antijenlerini taşıyabilir ve transplasental fetomaternal kanamayla antikor geliştirebilir.

6 Rh(D)-negatif kan insidansı etnik yapıya göre değişir: Değişik etnik gruplarda görülme oranları: Kafkas ırkında çoktur % 15 Basklılar %30-35 ABD de Latin olmayan/latin, Zenci %15/%7 Finliler %10-12 Afrika-Amerikalı %8 Hint-Avrasya %2 Amerikan yerlisi ve Eskimo %1 2 Asya <%1

7 Rh(D) antijeni Yalnız eritrosit yüzeyinde bulunur Gestasyonun 30. gününde, eritrosit membranında eksprese olur. Kumpel BM. Transfusion 2006; 46:1652.

8 Rhesus alloimmunizasyonu 1960 larda antenatal Rh(D) immun globulin profilaksisinin başlamasıyla, maternal anti-d antikor sıklığı anlamlı azalsa da, Hala eritroblastosis fetalis ve hemolitik hastalık nedeni Rhesus alloimmunizasyonu insidansı: CDC (Centers for Disease Control) doğum raporlarında 1000 canlı doğumda 6.8 (2003, USA) Rh alloimmun HDN insidansı: total doğumda 10.6 (1991, USA) Hamilton BE, Martin JA, Ventura SJ, et al. Natl Vital Stat Rep 2005; 54:1 Geifman-Holtzman O, Wojtowycz M, Kosmas E, Artal R. Obstet Gynecol 1997; 89:272. Chávez GF, Mulinare J, Edmonds LD. JAMA 1991; 265:3270.

9 Yenidoğanın Rh hemolitik hastalığı Rh(D) antikorları doğal oluşmaz Maternal sensitizasyon önceden Rh antijeniyle karşılaşmaya bağlı gelişir: Rh pozitif eritrosit transfüzyonu Rh pozitif bebeğe hamilelik Transfüzyon yoksa ilk gebelikte Rh alloimmun HDN genellikle görülmez.

10 D antijeni taşıyan eritrosit bulaşı olmadan Rh(D) antijenine karşı alloantikor saptanan 6 rapor vardır Muhtemelen bunlar klinik olarak tanımlanmamış erken gebelik kayıplarına bağlı olabilir. Alterne olarak etyolojide büyükanne teorisi vardır: Büyükannenin Rh(D) pozitif eritrositleri maternal-fetal kanamayla doğumda fetal dolaşıma katılır Rh(D) negatif annede bu Rh(D) eritrositlere karşı antikor oluşur Rh(D) pozitif bebekte D pozitif fetal eritrositler anti-d antikorla aglütine olur

11 Rh(D) antijeni güçlü immun yanıt oluşturur Yanıt bireyler arasında farklılık gösterir. Bazı kişilerde IV 0.1 ml kadar az miktarda Rh(D) pozitif eritrosit enjeksiyonu, immünizasyon için yeterli olur. Bazen de 5-10 ml enjeksiyonla sensitize olmazlar. Primer immun yanıt gelişmesi: Kısmen infüze edilen kan volümüne bağlıdır: 0.5 ml eritrosit anti-d yanıtını stimüle eder. Bir ünite (450 ml) eritrosit ise, maksimum yanıta yol açar (%80) Antikor yanıtı yavaş gelişir. İmmünizasyondan 5-15 haftaya kadar serolojik olarak gösterilemez. Fetomaternal transfüzyon sıklığı ve anne ve fetusun ABO uygun olup olmaması Fetal eritrositin immunojenitesi, Annenin immunojenik yanıt kapasitesi :AIDS li kişilerde D antijenine karsı alloantikor gelişmeyebilir Zipursky A, Can Med Assoc J 1967; 97:1245. Pollack W, Transfusion 1971; 11:333. Kumpel BM. Immunol Lett 2002; 82:67. Boctor FN, Transfusion 2003; 43:173.

12 Rhesus Antijen ve Antikorları Birçok D antijen varyantı vardır: Parsiyel D veya mozaik (antijenin bir ya da daha fazla epitopu bulunmaz), Zayıf D (antijenin epitopları zayıf olarak eksprese olur), Diğer: Rh mod, D(el),Cw, Cx, MAR, VS, V

13 Varyant D antijeni D antijeninin her zaman güçlü reaksiyon vermemesi D antijen ekspresyonunu azalmıştır Beyaz ırkta %0.2-1 oranında, zencilerde daha sık görülür Rutin anti-d ile gösterilemez Direkt antiglobulin testi (Coombs) yapılmalıdır

14 Varyant D antijeni Anti D ile reaksiyon görülmezse 37 o C 20 dk inkübasyondan sonra test tekrarlanır AHG ile test tekrarlanır. Pozitif ise zayıf D pozitif denir

15 Varyant D Zayıf D Tüm D epitopları vardır, ancak ekspresyon düşük Afrika Amerikalılarda biraz daha sık RhD proteinin transmembran bölgesindeki bir amino asid kayması ile oluşur Çoğu olguda D epitopunda değişiklik yok. Bu nedenle D antijen düzeyi yeterli Zayıf D fenotipi olanlar RhD pozitif kan alabilir Parsiyel D Bazı D antijen epitopları eksik Genellikle RhD ve RhCE hibrid proteiniyle oluşur Bu fenotipi göstermek zordur Parsiyel D fenotiplilere Rh pozitif kan verilmez

16 RH geni, (Rh pozitif) RHD ve RHCE hibrid proteini

17 Rh sisteminin major önemi Anne-fetus arasında tehlikeli Rh uygunsuzluğunun görülmesi Eritroblastozis fetalis, Yenidoğan hemolitik hastalığına yol açması

18 Rh (D) uyuşmazlığı nasıl gelişir? Anne Rh(D)-, bebek Rh(D)+ ise, Fetal eritrositler maternal dolaşıma girer Maternal sistem yabancı antijen olarak tanımlar Fetal antijenlere karşı önce IgM, sonra 2 hafta-6 ayda anti-d IgG antikorları gelişir Sonraki Rh(D)+ fetusla gebelikte, bellek B lenfositler immun yanıtı aktive eder, çok miktarda antikor oluşur IgG yapısındaki antikor, plasentayı geçer D pozitif fetal eritrositleri sensitize ederek fetal dalakta makrofaj yoluyla yıkılır FETAL ANEMİ, HİDROPS FETALİS

19 PATOGENEZ Maternal Rh(D) alloimmünizasyonuna neden olan olaylar: Gebelik sırasında transplasental fetomaternal kanama Rh(D)-pozitif kanla kontamine iğneyle enjeksiyon Uygun olmayan Rh(D)-pozitif kan transfüzyonu D-uygun olmayan allogenik hematopoetik kök hücre nakli Bowman J, Vox Sang 1991; 61:96. Cid J, Transfusion 2006; 46:169.

20 TRANSPLASENTAL FETOMATERNAL KANAMA Tüm gebeliklerde maternal dolaşıma çok az miktarda fetal eritrosit geçebilir (0.1 ml). Bu miktar immun sistemi aktive etmede yetersizdir. Sıklığı ve volümü artan gestasyonel yaşla artar. Doğumda en yüksektir Doğum sırasında < 4mL fetomaternal kanama: % Masif FMH VOLÜM>20 ml Fetoplasental kan volümünün %20si Kumpel BM. Transfusion 2006; 46:1652.

21 Annede Rh alloimmunizasyonuna neden olabilecek diğer durumlar Spontan düşük (sensitizasyon riski %1.5-2) ya da istemli düşük (sensitizasyon riski %5). Royal College of Obstetricians and Gynaecologists gestasyonun 12 haftasından önce spontan düşük görülen vakalarda anti-d uygulamasını gereksiz buluyor. Cerrahi olarak boşaltılacaksa 250 IU (50 mcg) doz öneriliyor Dış gebelik Çoklu fetusun azaltılması İnvaziv işlemler: Genetik amniosentez, koriyon villus örneği, fetal kan örneği (sensitizasyon riski %2). Düşük tehdidi (anlamlı klinik kanama, damlama değil) 2 veya 3. trimesterde fetal ölüm Anne karnına gelebilecek darbe ve travmalar 2 veya 3. trimesterde antepartum kanama (placenta previa veya abruption) Eksternal sefalik versiyon (Ters duran bebeği çevirme işlemi) Mol Hydatidiform Komplet molde fetal kan yoktur. Ancak parsiyel molar gebeliklerde fetal kan bulunduğu için profilaksi düşünülür. Molar gebelik ve gecikmiş düşük arasında ayırım yapmak zor olur ve trofoblast Rh(D) antijeni içerebilir.

22 Rh (D) uyuşmazlığında KLİNİK BULGULAR ANTENATAL Fetal anemi Hidrops fetalis POSTNATAL Hiperbilirubinemi Anemi Hidrops fetalis

23 Antenatal Klinik Bulgular Hafif-orta derecede hemoliz: Ağır hemoliz: Amniyotik sıvıda indirekt bilirubin artar. Fetus KC/dalağı tarafından eritrosit yapımı artar Plasental ödem ve hepatik dolaşımda obstrüksiyon (portal hipertansiyon) Fetusta plasental perfüzyon, asit gelişimi Fetal kalp yetmezliği öncesi: KC hasarı: SONUÇ: Hepatomegali, artmış plasental kalınlık, polihidramnios görülür Fetal kalp yetmezliği gelişir Albumin yapımı azalır HİDROPS FETALİS

24 POSTNATAL KLİNİK BULGULAR Hiperbilirubinemi İlk 24 saatte Anemi Anemi derecesi değişir. Semptomatik anemi bulguları (letarji, taşikardi) olabilir, ancak dolaşımsal kollaps görülmez. Transfüzyon gerektirebilir. Hidrops fetalis Bebeklerde ciltte ödem, plevral veya perikardiyal efüzyon veya asit görülür. Hidrops fetalisli bebekler doğumda şok ya da şoka yakın bulgularla doğar ve acil transfüzyon gerekir. Chávez GF,. JAMA 1991; 265:3270

25 Fetal anemi ağırlığı, primer olarak antikor konsantrasyonundan etkilenir Diğer faktörler de etkendir: Maternal antikor alt grubu ve glikolizasyonu Yapısı Dansite bölgesi Kan grup antijenlerinin matürasyonal gelişimi ve dokuda dağılımı Etkin transplasental IgG transportu Fetal dalağın fonksiyonel matüritesi Fc receptor fonksiyonunu etkileyen polimorfizmler HLA ilişkili inhibitör antikorların varlığı Müller SP. Transfusion 2008; 48:2292

26 Rh(D) Alloimmunizasyon Tanısı Antenatal Postnatal

27 Antenatal alloimmun HDN tanısı Maternal serumda anti-rh(d) gösterilmesi ile İlk prenatal vizitte Rh(D) tipleme ve antikor tarama yapılır Başlangıçta antikor negatif olan Rh(D)-negatif kadında, gebelik komplike değilse, 28 haftalık gestasyon haftasında ve doğumda antikor tarama tekrarlanmalıdır. Antikor pozitif olanlarda ileri tanısal tetkikler gerekir: Pozitif test fetusun hemolitik hastalık riski olduğunu gösterir (gelişmemiştir ya da gelişecektir) Sandler SG, Li W. New Obstet Gynecol 2012; 119:426 Van der Schoot CE, Transfus Clin Biol 2006; 13:53

28 Antikor tayini İndirekt Coombs testi: (Antikor titresinin tayininde en doğru teknik). Rh(D) sensitize gebeliklerin izleminde indirekt Coombs testinin titresi önemlidir. Testte ilk basamak: Rh(D) pozitif eritrositler maternal serumla inkübe edilir. Anti-Rh(D) antikoru eritrositlere yapışır. Daha sonra eritrositler yıkanır ve antihuman globulin (Coombs serum) içeren serumla karıştırılır. İkinci basamak: Maternal anti-rh(d) kaplı eritrositler antihuman globulinle aglütine olursa pozitif indirekt Coombs testi olarak yorumlanır. Direkt Coombs testi: Doğumdan sonra, yenidoğan eritrositi üzerinde maternal antikor varlığını göstermek için yapılır. Coombs serumuyla infant eritrositleri karşılaştırılır. Maternal antikor varsa hücreler aglütine olur.

29 ICT testinin pozitifliği durumunda titrasyon çalışılır 1/16 ve altındaki titrasyonlarda Fetus için intrauterin dönemde risk yoktur. Bu durumda 2-4 hafta aralıklarla test tekrarlanır. İCT pozitifliği 1/16 nın üzerinde olmadıkça gebeliğe müdahale edilmez.

30 ICT test titrasyonu Kritik titre saptanırsa (>1:16): İzoimmunizasyon gelişmiştir. Profilaksi gerekmez. Etkilenmenin ciddiyetini araştırmak için amniosentez, kordosentez ve USG gibi ileri tetkiklere geçilir. Fetus ağır anemi yönünden değerlendirilir. Doppler USG: Orta serebral arter pik sistolik velosite (MCA-PSV): 1-2 haftada bir MCA-PSV > medianın 1.5 katı: Ağır anemiyi gösterir Amniosentez ile alınan amnion sıvısı optik dansite ölçüm yöntemi ile (DOD450 - bilirubin yoğunluğuna bağlı olarak) değerlendirilir ve Liley eğrisi denilen eğride risk grubuna ayrılır (10 gün-2 hafta ara ile) Liley eğrisinde 2. veya 3. zona girenlerde şiddetli etkilenme olmuş demektir, kan transfüzyonu endikasyonu vardır. Kordosentez ile Hb ölçümü ve bebeğe kan transfüzyonu yapılabilir

31 Zon 1: Hastalık hafif ya da yok. Fetusa, 3 haftada bir amniosentez uygulanır Zon 2: Orta hastalık. Amniosentez 1-2 haftada yapılır Zon 3: Transfüzyon veya doğum gerekir

32 Postnatal alloimmun HDN tanısı Kord kanında Kan grubu Antiglobulin (Coombs) testi Hematokrit Retikülosit sayısı Total bilirubin konsantrasyonu Sonraki transfüzyonda çapraz karşılaştırma için kan ayırılmalı Paterakis GS,. Acta Haematol 1993; 90:182.

33 Postnatal alloimmun HDN tanısı Anne ve bebeğin uygunsuz kan tipleri gösterilir. Rh(D) negatif annenin Rh(D) pozitif bebek doğurması Hemolizin gösterilmesi: Periferik yayma: Eritrositlerde azalma, retikulositoz, makrositoz, polikromazi. Term bebekte kord kanında normal absolü retikulosit sayısı : ± 33 x 10(9)/L dir ve retikülosit fraksiyonun % 3.1 ± 0.75 olduğunu gösterir. Mikrosferositoz (kısmi membran kaybına bağlı) Antikora bağlı oluşan hemolizde direkt veya indirekt antiglobulin testi (Coombs test) pozitiftir. Paterakis GS,. Acta Haematol 1993; 90:182.

34 Postnatal alloimmun HDN tanısı Fetomaternal kanama Testi Doğumdan hemen sonra anneden antikoagülan kan alınır Rozet testi: kalitatif, sensitif bir test Kleihauer-Betke testi veya akım sitometri Enzim linked antiglobulin test (kantitatif) Maternal AFP yüksekliği, plasental ALP/PCR/FISH Herediter persistan fetal hemoglobini olan kadınlarda fetal Hb oranı yüksektir. Fetomaternal kanama olarak düşünülmemelidir. Fetal RHD genini belirlemek için maternal serumunda dolaşan fetal DNA (fetal RHD geni) araştırılabilir ve sonuca göre profilaksi kararı verilir. Davis BH. Transfusion, 1998;38:749 Duckett JR. Br J Obstet Gynaecol, 1997;104:845 Duguid JK. Transfusion Medicine Reviews, 1999;13:43

35 Kleihauer-Betke testi: Anne kanından ince bir periferik yayma hazırlanır ve asid banyoya (sitrik asid) konulur. Asid ortamda aside duyarlı olan adult hemoglobin ortadan kalkar. Fetal hemoglobin ise aside dirençlidir. Asid ortamda fetal hücreler maternal hücrelerden ayrılır. Daha sonra maternal kan eosin ile boyandığında, fetal eritrositler koyu pembe boyanır, adult eritrosit hücreleri ise boyanmaz, hayalet hücreler olarak görünür. ABO uyuşmazlığı da var ise anneye geçen fetal eritrositler hızla yıkıldığından boyama yalancı negatif olabilir.

36 Fetomaternal kanama testi kimlere/ne zaman yapılmalı? İlk trimesterden sonra sensitize olma potansiyeli olan Tüm Rh(D) negatif kadınlara yapılır

37 Fetomaternal kanama Fetomaternal kanama miktarı <2 ml veya fetal hücrelerin %0.04 olması: Test negatiftir. Negatif testten sonra standart doz anti-d immun globulin verilir. Pozitif test (fetomaternal kanama): Ek doz anti-d immun globulin verilmesi gerekir.

38 Fetomaternal kanama kuşkusu varsa

39 Alloimmun HDN, Hemoliz bulguları, kan grup uygunsuzluğu, Pozitif direkt veya indirekt antiglobulin test (Coombs) varlığı Birden çok neden varlığında, hiperbilirubinemi şiddetli olabilir. Diğer neonatal sarılık ve anemi nedenleri ayırdedilmelidir. Alloimmun HDN Ayırıcı Tanısı Eritrosit mebran defektleri: Eritrosit enzim defektleri: Gilbert sendromu: Kumpel BM. Immunol Lett 2002; 82:67.

40 Aloimmun HDN Ayırıcı Tanısı Eritrosit mebran defektleri: Periferik yayma bulguları ve negatif antiglobulin testi ile kalıtsal membran defektleri ayırdedilir Herediter sferositoz Eliptositoz Kumpel BM. Immunol Lett 2002; 82:67.

41 Alloimmun HDN Ayırıcı Tanısı Eritrosit enzim defektleri: G6PD eksikliği veya piruvat kinaz eksikliği: enzim ölçümü. G6PD eksikliği tanısında periferik yaymada Heinz cisimleri görülür. Gilbert sendromu: En sık kalıtsal bilirubin glukuronidasyon bozukluğudur. UGT1A1 geninin promoter bölgesindeki mutasyon UGT yapımını azaltır ve unkonjuge bilirubin artışına yol açar. Normal Ht, retikülosit sayısı ve periferik yayma bulguları ile alloimmun HDN den ayrılır Kumpel BM. Immunol Lett 2002; 82:67.

42 İZLEM-TEDAVİ Rutin antenatal bakım: Maternal antikorlar taranır Antikor gösterilirse, Maternal antikor titreleri ve fetusun durumu (anemi) monitörize edilir. Gerekirse, fetal transfüzyon uygulanır. Antenatal bakım ve maternal Rh sensitizasyonun önlenmesiyle bebeğin ağır alloimmun HDN li doğması önlenir. Postnatal tedavi: Anemi Neonatal eritrosit yıkımıyla oluşan hiperbilirubinemi tedavisi

43 ANEMİ Erken başlangıçlı anemi Doğumda anemi ağırlığı değişkendir. Antenatal bakım yoksa, şiddetli HDN (hidrops fetalis), anlamlı morbidite ve ölüme yol açabilir. Antenatal bakım yapılsa bile, doğumda Rh uygunsuzluğuna bağlı HDN li yenidoğanın durumu öngörülemez. Doğum odasında hayatı tehdit eden anemili yenidoğanın acil transfüzyonda kullanılacak O, Rh(D) negatif eritrosit hazır olmalıdır. Doğumda, bebeğin solunum ve kardiyovasküler sistemi ile hemoliz ağırlığı değerlendirilir: Semptomatik anemi bulguları: Pallor, taşikardi ve takipne Hidrops fetalis: Pulmoner hipoplazi veya plevral efüzyona bağlı respiratuar distres Plevral efüzyon ve/veya aside bağlı anlamlı solunum sıkıntısı olan bebeklerde torasentez veya parasentez gerekebilir. Peterec SM. Clin Perinatol 1995; 22:561

44 Erken başlangıçlı anemi tedavisi Ağır anemiye bağlı şok gelişen bebeklerde: Doğumda acil transfüzyon uygulanır. Cross uygun eritrosit yerine, O, Rh (D) negatif eritrosit verilmesi öneriliyor (Grade 1C). Dolaşım bozukluğu olmayan erken semptomatik anemili bebeklerde: Cross uygun eritrosit transfüzyonu öneriliyor (Grade 1C).

45 ANEMİ TEDAVİSİ Bebekte ağır anemi ve hiperbilirubinemi varsa: Kan değişimi önceliklidir. Eğer kan değişimi gecikecekse basit transfüzyon uygulanır. Hiperbilirubinemi çok ağır değil, anemi belirtileri orta-ağırsa: Basit transfüzyon uygulanır. Hiperbilirubinemi ağır değil, anemi belirtileri hafif, ancak bebekte geç anemi riski varsa: Rekombinan eritropoetin (rhepo) ve demir desteği verilir (rhepo yararı ve endikasyonu?). Calhoun DA, Clin Perinatol 2000; 27:733

46 Ağır anemi ve hiperbilirubinemili bebeklerde kan değişimi tercihi Anemiyi düzeltir, Donör eritrositleri antikor kaplı yenidoğan eritrositleriyle yer değiştirerek hemolizi azaltır, Bağlanmamış maternal antikor oranını azaltır. Ağır hidropik bebeklerde, erken kan değişimi oksijenizasyonu sağlar. Peterec SM. Clin Perinatol 1995; 22:561. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 2004; 114:297.

47 Kan değişimi kriterlerinde American Academy of Pediatrics (AAP) rehberi baz alınmakta

48 ANEMİ Geç başlangıçlı anemi Doğumdan 1-3 haftada ortaya çıkabilir. Eritroid progenitörlerinin immun yıkımına veya eritropoezin supresyonuna bağlı. İntrauterin transfüzyon alan bebeklerde hemolitik anemi: Alloimmun antijen eksprese eden bebeğin eritrositleri donör eritrositlerinin yerine geçinceye kadar gecikebilir Arndt PA, Transfus Med 2005; 15:125 Ohls RK. Clin Perinatol 2000; 27:681.

49 Geç başlangıçlı anemide tedavi Asemptomatik bebekler: Demir (3-6 mg/kg/gün, PO). Kan kaybını azaltmak için kan alımı en aza indirilir. Semptomatik bebekler: Basit transfüzyon uygulanır. Rekombinan eritropoetin (rhepo): Transfüzyon ihtiyacını azaltmak veya önlemek için seçilmiş bebeklerde kullanılabilir: Rh uyuşmazlığı olan progresif anemili olup, transfüzyon için yeterli semptomu olmayan bebekler VEYA Geleneksel olarak transfüzyon istemeyen aileler rhepo, SC, 400 U/kg/doz, 2 hafta için haftada 3 kez verilir. Bu bebeklere aynı zamanda demir desteği de verilmelidir (6 mg/kg/gün). Daha uzun rhepo kürü de yararlı olabilir. rhepo tedavisi ile Hct en az 5 günde yükselmez. HDN için rhepo yarar ve endikasyonları??? Pessler F, Hart D. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24:689 Ohls RK. Clin Perinatol 2000; 27:681. Lakatos L. J Perinatol 1999; 19:530 Calhoun DA, Clin Perinatol 2000; 27:733

50 Hiperbilirubinemi Alloimmun HDN ye bağlı hiperbilirubinemili bebeklerde: Serum bilirubin düzeyinin monitörizasyonu, oral hidrasyon ve fototerapi tedavide temeldir Konvansiyonel tedaviye yanıt alınmayan bebeklerde: IV sıvı desteği ve kan değişimi uygulanır. Intravenöz immunglobulin (IVIG): kan değişimi ihtiyacının azaltılmasında yararlı olabilir. Fototerapi Etkin ve güvenli bir tedavi modelidir. Aşağıdaki faktörler temelinde total serum bilirubinine göre karar verilir: Hastanın spesifik saatlik yaşı, Gestasyonel yaş Hiperbilirubinemi için risk faktörlerinin varlığı veya yokluğu (alloimmun HDN dahil)

51 AAP Fototerapi Uygulama Rehberi:

52 Kan değişimi Ağır anemi ve hiperbilirubinemiyi tedavi etmek için kullanılır Serum bilirubinini uzaklaştırır, Maternal antikoruna bağlanmamış ve antikor kaplı neonatal eritrositlerin hemolizini azaltır. Akut bilirubin ansefalopatisi (ABE) bulguları gözlenen bebeklerde acildir: Letarji, hipotoni, emme bozukluğu, çok tiz sesle bağırma. ABE yi önlemek için optimal kan değişim zamanı? Kord bilirubin düzeyi > 4.5 mg/dl (77 µmol/l) Bazı araştırmacılar alloimmun HDN li yenidoğanlarda kord bilirubin düzeyinin postnatal TSB düzeyini öngörmediğini düşünüyor. Kan değişim endikasyonu: Yoğun fototerapiye rağmen, TSB nin > 0.5 mg/dl (8 µmol/l) /saat artışı Blanchette, In: Avery's Neonatology: Pathophysiology and Management of the Newborn, p Wennberg RP, J Pediatr 1978; 92:789.

53 Alloimmun HDN nin prenatal tanı ve tedavisi: IVIG ve çok az hastada kan değişimi Genel pratikte kan değişimi, Fototerapi, IVIG, IV hidrasyon tedavisine rağmen, TSB yüksek seyrediyorsa yapılır. Blanchette, In: Avery's Neonatology: Pathophysiology and Management of the Newborn, p Wennberg RP, J Pediatr 1978; 92:789.

54 Immunglobulin tedavisi Hiperbilirubinemi için kan değişimi ihtiyacını azaltır. Mekanizması: Eritrosit üzerindeki antikor reseptörlerini bloke ederek hemolizi inhibe etmektedir. Rübo J, J Pediatr 1992; 121:93. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 2004; 114:297. Alpay F, Acta Paediatr 1999; 88:216 Dağoğlu T, J Int Med Res 1995; 23:264

55 AAP guidelines IVIG kullanımına ilişkin öneriler: Yoğun fototerapiye rağmen TSB artıyorsa veya Kan değişimi için eşik değerin 2 ya da 3 mg/dl altına gelmişse Önerilen doz: g/kg, 2 saatte Gerekirse saat sonra doz tekrarı Rübo J, J Pediatr 1992; 121:93. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 2004; 114:297. Alpay F, Acta Paediatr 1999; 88:216 Dağoğlu T, J Int Med Res 1995; 23:264

56 Anne sütü Maternal antikorlar anne sütünde de görülmekle beraber, çok az antikor emilir. Anneler, anne sütü açısından cesaretlendirilmelidir. BOWMAN JM. Am J Dis Child 1963; 105:352

57 Korunma Rh(D) negatif tüm kadınlara fetusun RhD pozitif olasılığı nedeniyle anti D immun globulin verilmesi önerilmektedir Prevention of Rho(D) alloimmunization. American College of Obstetricians and Gynecologists Practice Bulletin No 4. American College of Obstetricians and Gynecologists, Washington, DC 1999 Fung Kee Fung K. J Obstet Gynaecol Can 2003; 25:765 Royal College of Obstetricians and Gynaecologist. Green top guidelines. RCOG, London, 2002 National Institute for Clinical Excellence. Guidelines. Pregnancy NICE, London, 2002

58 Rhesus profilaksisi uygulanmadığında antikor gelişme riski Birinci bebekte: %1 İkinci bebekte: %7 Üçüncü bebekte: %17 Dördüncü bebekte: %30

59 Anti-D immun globulinin etki mekanizması Alloimmunizasyonu önlemedeki mekanizma kanıta dayanmıyor: Anti-D kaplı eritrositlerin hızla makrofaj yoluyla ortamdan temizlenmesi İmmun yanıt olmadan önce antijen spesifik hücrelerin down regülasyonu ile olur Maternal dolaşımdaki fetal eritrositler üzerinde anlamlı sayıda Rh(D) antigen bölgesi, pasif anti- D ye bağlanmaz. Profilaktik anti-d uygulamasıyla anti-d yanıtının önlenme nedeni epitop maskelenmesi değildir. Kumpel BM. Transfusion 2006; 46:1652. Kumpel BM. Immunol Lett 2002; 82:67.

60 Anti-D immun globulin uygulama endikasyonları Gestasyonun 28. haftasında Spontan düşük, istemli düşük, düşük tehdidi Dış gebelik İnvaziv girişimler Mol hidatiform 2. veya 3. trimesterde ölü doğum Anne karnına gelebilecek darbe ve travmalar 2. veya 3. trimesterde antepartum kanama (plasenta previa, abruption plasenta) Eksternal sefalik versiyon Fetomaternal kanamanın olduğu tüm durumlar

61 Rh(D) negatif kadınlarda gestasyona göre anti-d endikasyonları İlk trimester endikasyonları IU (50mcg) Koryonik villus örneği Düşük Gebeliğin sonlandırılması Dış gebelik Gestasyonun 12 haftasından önce düşük tehdidi olması durumunda, anti-d gerektiğine ilişkin yeterli kanıt yoktur. İkinci ve üçüncü trimester endikasyonları IU (125mcg) Obstetrik kanama Amniosentez, kordosentez Makat gelişinin eksternal sefalik versiyonu Abdominal travma veya başka intrauterin kanama veya sensitize olay Tüm Rh (D) negatif kadınlara (kendi Anti-D leri oluşmamış) gestasyonun 28 haftasında (ve 34. haftada tekrar) IU (125mcg) Postnatal, 72 saat içinde. Rh(D) pozitif çocuk doğuran tüm kadınlara, fetomaternal kanama titrasyonu yapılıp, uygun profilaksi verilir.

62 Fetomaternal kanama miktarına göre anti (D) immun globulin dozu 18-22].

63 Rh(D) negatif annede anti-d immun globulin uygulaması 3. trimesterde rutin erken anti-d immun globulin yapılması önerilir (Grade 1A). Optimum doz 28. gestasyon haftasında 300 mcg (USA). Bu yaklaşım antenatal alloimmünizasyon insidansını %2 den %0.1 e azaltır. Fetomaternal kanama riski artmışsa, antenatal anti-d immun globulin yapılması önerilir (Grade 1B). Doz: 300 mcg Riskin arttığı durumlar: düşük, dış gebelik, çoklu fetusun azaltılması, amniosentez, koryonik villus örneği, karına küt travma, eksternal sefalik versiyon, antepartum kanama, fetal ölüm. Fetomaternal kanama riski devam eden durumlarda 3 haftada bir maternal indirekt Coombs testi tayin edilir. Test negatifse doz tekrarlanır. Kronik plasental abruption veya aralıklı vaginal kanamalı plasenta previa

64 Rh(D) negatif annede anti-d immun globulin uygulaması Rh(D) pozitif bebek doğuran anneye 72 saat içinde anti-d immun globulin uygulanır (Grade 1A). Doz: 300 mcg Aşırı fetomaternal kanama varsa, ilave dozlar gerekir. Anti-D immun globulin doğumdan sonra yapılamadığında, tanı konulunca hemen yapılması önerilir (Grade 1B). Doğumdan 13 gün sonrasına kadar kısmi korunma sağlayabilir. Etki, doğumdan 28 gün sonrasına kadar görülebilir.

65 Etkilenen gebeliklerde, intrauterin transfüzyon ve erken doğum gibi girişimler Yenidoğanda hastalık ciddiyetini Sonuçta da neonatal morbidite ve mortaliteyi azaltır.

66 Sonuç (1) Rh kan sistemi D, C, c, E, e ve G antijeni ihtiva eder (d antijen yokluğu). Varyantlar: Zayıf D ve parsiyel D antijeni. Ayrıca, D geni olabilir, ancak eksprese olmaz Maternal Rh(D) alloimmunizasyonu, maternal immun sistemin, Rh(D) pozitif eritrositlerle karşılaşması sonucu gelişir. Herhangi bir gebelikte transplasental fetomaternal kanama sonucu Rh(D) pozitif kanla kontamine iğneyle enjeksiyon Yanlışlıkla Rh(D)-pozitif kanla transfüzyon

67 Sonuç (2) Rh alloimmünizasyon tanısı, maternal serumunda anti Rh(D) antikorunun gösterilmesiyle konulur İlk prenatal vizitte, Rh(D) tipleme ve antikor tarama yapılması önerilir (Grade 1B). Rh(D)-negatif kadında, 28. gestasyon haftasında ve doğumda, antikor tarama tekrarlanmalıdır. Rh(D) negatif tüm kadınlara doğumdan sonra 72 saat içinde anti-d immun globulin verilir. Aşırı fetomaternal kanama varsa, ilave dozlar gereklidir.

68 Bebekte akut bilirubin ansefalopati bulguları varsa: Acil kan değişimi yapılır (Grade 1B). Hiperbilirubinemi tedavisi: Serum bilirubin düzeyinin monitörizasyonu, oral hidrasyon, fototerapi ile yapılır. Konvansiyonel tedaviye yanıt alınamazsa: IVIG ve kan değişimi uygulanabilir. Geç başlangıçlı semptomatik anemi varsa: Cross uygun kanla basit transfüzyon önerilir (Grade 1C).