Diskeratozis Konjenita Prof.Dr.Nazan Sarper Kocaeli Ü niversitesi Üniversitesi Çocuk H ematoloji Hematoloji B ilim Bilim Dal ı

Transkript

1 Diskeratozis Konjenita Prof.Dr.Nazan Sarper Kocaeli Üniversitesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı

2 DİSKERATOZİS KONJENİTA Pansitopeniye neden olan kalıtsal kemik iliği ğ yetersizliği sendromlarındandır. Özgün özellikleri: Ektodermel anormallikler Kansere yatkınlık Erken yaşlanma ş Aşırı derecede telomer kısalması

3 Hastalığın moleküler temelinin anlaşılmasıyla, hematolojik bulguları mevcut olup, cilt bulguları olmayan olgular da tanımlanmış ve hastalığın geçmişteki tanımında değişiklik olmuştur. Fizik bulguların çoğunun geç ortaya çıkması nedeniyle genellikle erişkin hematoloji uzmanları tarafından tanı konulan bir hastalıktır.

4 Tanı koydurucu üçlü bulgu dantel gibi ağsı cilt pigmentasyonu bozuk gelişmiş tırnaklar ağızda lokoplaki DK kayıtlarına bu üç bulgudan en az birine ek olarak iki tane daha yapısal özelliği olan olgular alınmaktadır.

5 Çoğu hastada ciltteki pigmentasyon ve tırnak değişiklikleri ilk 10 yaşta ortaya çıkar. Mukozadaki lokoplaki ve aşırı gözyaşı salgısı daha sonra görülür. Onlu yaşlarda kemik iliği yetersizliğinin ciddi bulguları ve malinite gelişir. Bazı olgularda kemik iliği yetersizliği cilt bulguları belirmeden ortaya çıkar.

6 Diğer fizik bulgular Lokoplaki: ki Ağız mukozasında, özellikle dilde olur. Konjonktiva, anus, uretra ve genital mukozada da lokoplaki olabilir. Saçlar: Bazen saç kaybı olabilir. Erken beyazlayabilir. Gözler: Nazolakrimal kanal tıkanıklığına bağlı aşırı gözyaşı (epifora) sıktır. Konjonktivit, bleforit, kirpik kaybı, şaşılık, katarakt ve optik atrofi diğer göz bulgularıdır. Kulaklar: Nadiren işitme kaybı vardır.

7 Dişler: Diş bozuklukları, özellikle dişlerde hızlı çürüme üü ve erken diş kaybı sıktır. İskelet: Osteoporoz, avasküler asküler kemik nekrozları, anormal kemik trabekülasyonları, skolyoz ve mandibular hipoplazi olguların %20 sinde görülür. Ürogenital organlar: Hipoplastik testis, hipospadias, fimozis, uretral stenoz ve atnalı böbrek gibi genital anomaliler görülebilir. Gastrointestinal bulgular : %10 oranında görülür Gastrointestinal bulgular : %10 oranında görülür. Osefagus darlıkları, hepatomegali, siroz gibi

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17 Akciğer: DK lı hastalar akciğerlerde fibrozise ve akciğerin damarsal hastalıklarına eğilimlidirler. Bu komplikasyonlar kök hücre nakli sonrası gelişebildiği gibi nakil olmayan hastalarda da bildirilmektedir. %10 kadar DK lı olguda fizik anormallik olmadığı bildirilmektedir

18 Hoyeraal-Hreidarsson sendromu: DKC1 gen ile ilişkili DK nın ağır bir varyantıdır. Serebellar hipoplazi, mikrosefali, büyüme geriliği, immün yetersizlik ve erken ortaya çıkan ağır aplastik anemi ile karakterizedir. Bu sendromda otozomal resesiv geçişin olduğu bir aliede TERT geninde homozigot mutasyon tanımlanmıştır. Revesz sendromu: Distrofik tırnaklar, lokoplaki, aplastik anemi, mikrosefali, serebellar hipoplazi, büyüme geriliği ve bilateral eksüdatif retinopati ile giden benzer bir sendromdur. Genetik kusur henüz tanımlanmamıştır. Bu iki sendrom DK nın erken çocukluk çağı varyantlarıdır.

19 Hematolojik bulgular X kromozomuna bağlı kalıtım gösteren erkek hastaların %50 si ve otozomal resesiv kalıtılan hastaların %70 i genellikle 10 lu yaşlarda aplastik anemi geliştirmektedirler. Kemik iliği ğ yetersizliği ğ geliştirme e sıklığı ğ 40 yaşına kadarki dönemde %94 tür. Otozomal dominant grupta ise kemik iliği yetersizliği gelişmesi sıklığı daha azdır.

20 Hematolojik bulgular Trombositopeni genellikle ilk hematolojik bulgudur. Buna anemi de başlangıçta eşlik edebilir ve takiben pansitopeni gelişir. Eritrositler daima makrositerdir ve hemoglobin F artmıştır. Başlangıçta kemik iliği hücreselliğinde bir azalma olmayabilir ancak zamanla azalır

21 İmmünolojik değişiklikler İmmünglobulin düzeyinde azalma, T ve B lenfosit sayılarında azalma ve mitojenlere cevap olarak azalmış proliferasyon DK lı hastalarda görülebilir. Ağır kombine immün yetersizlik veya abetagamaglobulinemi DKC1 gen mutasyonu gösteren hastalarda bildirilmiştir.

22 Kanser gelişimi Hastaların en az %10-15 inde lı yaşlarda kanser gelişir. Ortalama kanser gelişme yaşı 28 dir ve 50 yaşta olguların %35 inde kanser gelişmiştir. Solid tümörler hematolojik malinitelerden daha sıktır. Kanser tipi genellikle skuamoz hücreli karsinomlar ve adenokarsinomlardır ve özellikle orafarinks ve gastrointestinal kanalda gelişir. Hastalarda çok sayıda farklı tümörler gelişebilir. MDS ve AML nadiren gelişir.

23 Genetik Özellikler Yaşına uyan kontrol hücrelerine kıyasla birinci persantilden daha kısa telomerleri olan hücreler, bu hastalık için tanımlanmış mutasyonları da gösteriyorlarsa DK hücreleridir. DK lı hastaların tüm lokosit alt gruplarında kısa telomerler vardır. FISH ile gösterilebilir. %90 nın üzerinde duyarlık ve özgünlüğe sahiptir. Fankoni aplastik anemisindeki kromozom kırıklarını saptayan DEB testinin eşdeğeri gibi düşünülebilir.

24 Fankoni aplastik anemisinden farklı olarak, DK hücreleri klastojenik strese maruz kaldıklarında (bleomisin, DEB, MMC ve irradyasyon) y normal miktarda kırık gösterirler.

25 Telomeraz, kromozom sonlarına 6 nükleotidden oluşan telomer tekrarları (TTAGGGG) ekleyen özelleşmiş bir polimerazdır. Telomerler her hücre bölünmesi ile kısalır ve sonunda apopitozis veya hücre siklusunda durma ile sonuçlanan DNA hasarını uyarır. Telomer tekrarlarının kromozom sonlarına eklenmesi DNA replikasyonu sırasındaki kısalmayı azaltır.

26

27 Normal kişilerde de telomer kısalmasının yaşla arttığı gösterilmiştir. En çok kısalma bebeklikte olmakta, daha sonra kısalma yavaşlamakta ancak yılda baz çifti kadar kısalma olmaktadır. Telomer uzunluklarının genetik geçişli olduğu gösterilmiştir.

28 Kalıtsal ve edinsel birçok kemik iliği ğ yetersizlik sendromunda telomer uzunluğu, artmış replikasyon stresi nedeniyle azalmıştır. ş Ancak DK daki telomer kusuru ve dejenerasyon daha ağırdır ğ ve hastalar erken dönemde yaşlanma ş bulguları geliştirirler. Kemik iliği ğ yetersizliği ğ telomerlerin erken kısalarak hematopoetik kök hücrelerin çoğalma potansiyellerini azaltması nedeniyle olabilir

29 DK lı hastalarda, günümüze kadar 4 gen tanımlanmıştır. DK kayıtlarındaki hastaların ancak %40 ında bu 4 tanımlanmış gen gösterilebilmiştir. ş

30 X e bağlı DK den sorumlu gen Xq28 üzerinde DKC1 protein diskerini kodlar. TERC ve TERT genleri otozomal dominant olguları tanımlar. Bu genler telomeraz ve telomeraz enzimleri için mrna yı kodlar, telomer devamlılığından sorumludur. Otozomal resesiv DK olgularının çoğundaki genetik bozukluk tanımlanamamıştır ş ancak geniş ş bir otozomal resesiv DK ailesinde NOP 10 geni tanımlanmıştır

31

32 TERT ve TERC genlerindeki heterozigot mutasyonların ailesel idyopatik akciğer fibrozisi olgularının da nedeni olduğu, ğ bu olgularda akciğerlerde oluşan fibrotik dokunun solunum yetersizliğine neden olduğu gösterilmiştir.

33 Normal kemik iliği hücreleri, DKl lı hastaların kemik iliği stromal hücrelerinde normal gelişim gösterirken, DK lı hastaların kemik iliği öncül hücreleri normal kişilerin ilik stromasında iyi gelişemezler. Bu durum DK lı hastaların kemik iliğindeki sorunun kök hücrelerde olduğunu ğ göstermektedir.

34 Tanı yaşı X e bağlı DK nın ortalama tanı yaşı 15 yaştır ancak ,3-68 yaş arasında değişmektedir. di Tanı yaşı otozomal resesiv olgularda 13 yaş (1,2-42) ve otozomal dominant grupta 25 yaştır (7-58 yaş). Olguların l %50 sinde ağır ğ sitopeni i gelişir. i Bazı olgularda hematopoetik kök hücre naklinden yıllarca sonra cilt bulgularının ortaya çıkması ile olgunun edinsel aplastik anemi değil DK olduğu ğ anlaşılır.

35 Tedavi ve prognoz Kemik iliği yetersizliğinin ve yapısal anormalliklerin 10 yaş altında başladığı olgularda hastalığın daha ağır seyrettiği, hematolojik bozuklukların 20 yaşından ş sonra başladığı olguların ise daha hafif fenotipler olduğu belirtilmektedir. Ortalama yaşam süresi 30 yıldır. Ölüm nedeni kemik iliği yetersizliği veya malinitelerdir Üç yüz kadar yayınlanmış DK olgusunun Üç yüz kadar yayınlanmış DK olgusunun yaklaşık %85 i erkektir.

36 Tedavi Kemik iliği yetersizliğine yönelik tedavi Fankoni aplastik anemisinde olduğu gibi Hb 8 gramın, mutlak nötrofil 500/mm3 ün ve trombosit 30000/mm3 altına düştüğünde başlatılmalıdır.

37 Androjenler Hastaların %40 ında düşük doz prednizolon ile birlikte androjenler kemik iliği ğ fonksiyonlarında iyileşme sağlar. Büyüme faktörleri Nötrofil sayısının GM-CSF veya G-CSF ile yükseldiğini ğ gösteren az sayıda çalışma ş vardır. Bir hastada eritropoetin ile birlikte G-CSF kullanılmış ş ve tüm serilerde artış ş gözlenmiştir. ş Kök hücre nakli için beklerken veya nakil olasılığının olmadığı hastalarda büyüme faktörleri denenebilir.

38 Hematopoetik kök hücre nakli Ağır aplastik anemi geliştiren olgularda tek şifa a şansı s HKHN dir. Kardeşler e sessiz taşıyıcı olabileceğinden lokosit alt gruplarında telomerlerin incelenmesi ve kısa telomerli kardeşlerin kemik iliği vericisi olarak kullanılmaması önerilir. En iyi HKHN adayları akciğer sorunu olmayan ve kardeş vericisi olan hastalardır. Birçok organda fibrozis ve damar lezyonları gelişimi ile nakil sonrası erken veya geç dönemde mortalite bildirilmektedir.

39 Hematopoetik kök hücre nakli Doku grubu uygun akraba vericiden nakil yapılmış ş 19 yayınlanmış y ş olgudan 11 tanesi 3 yıldan uzun süredir yaşamaktadır. Altı olgu 6-29 yılda kaybedilmiştir. Akraba dışı uyumlu vericiden nakil olmuş 6 hastadan 3 tanesi 3 yıldan uzun süredir yaşamaktadır.

40 Gelecekteki tedaviler gen tedavisi DK tek gen kusuru olması ve hedef hücrelerin hematopoetik tik kök hücreler olması nedeniyle gen tedavisine aday bir hastalıktır. X e bağlı ğ DK taşıyıcılarının ş fibroblast kültür çalışmalarında X kromozom inaktivasyonları gözlenmiştir. ş Bu durum normal genin transfer olduğu hücrelerin hasta hücrelere kıyasla hayatta kalma avantajı olduğunu ğ göstermektedir.

41 gen tedavisi Kök hücrelere kusurlu genin vahşi tipini sunarak DK lı hastalardaki sorunu çözmenin mümkün olabileceği görülmektedir. Bu işlemin, somatik hücrelerde zaten mutasyon taşıyan genlere bir yararı olmayacağı, solid tümör gelişimini önlemeyeceği ancak DK lı hastalarda en önde gelen ölüm nedeni olan kemik iliği yetersizliğini önleyeceği doğaldır.

42 Prenatal tanı Amniotik hücrelerde veya koryon vilus biyopsi örneklerinden prenatal tanı mümkündür.

43 DK kayıt merkezi: Professor Inderjeet Dokal Chair of Paediatrics and Child Health Academic Department of Paediatrics Institute of Cell and Molecular Science Barts and The London School of Medicine and Dentistry 4 Newark Street London E1 2AT Tel: +44(0) Fax: +44(0) i.dokal@qmul.ac.uk

44 4,5 yaşında, erkek 2 yaşında pansitopeni Hb:9,4 g/dl MCV:95, WBC:5360 ANS:891 PLT:50000/mm3 El ve ayak tırnaklarında distrofi (1 yaşından beri) Ailenin 2. çocuğu Sağlıklı ağabey, 9yaş Akraba evliliği yok

45 HbF:%17 Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi hiposelüler Sitogenetik:46,XYtik İndüklenmiş e kromozom o o kırığı ğ atş artışı yok DK ya yönelik genetik inceleme kayıt merkezinden istendi.

46 Ekim 2005 ten beri tedavi ve seyir: Anapolon (yaklaşık 2-3 mg/kg/gün)+ düşük doz M.prednisolon HSCT donörü bulunamadı Enfeksiyon eğilimi, hastanede yatış yok Anapolon kullanmadığında ES transfüzyonu aldı. Son kan sayımı Hb: 10,4g/dl, WBC:2670 ANS:550 PLT:18000/mm3 Sol gözünde yaşlanma yakınması başladı.

47

48 Sapanca Gölü