GEBELİKTE PROGESTERON KULLANIMI. Dr. Gürcan TÜRKYILMAZ İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM A.D PERİNATOLOJİ B.

Transkript

1 GEBELİKTE PROGESTERON KULLANIMI Dr. Gürcan TÜRKYILMAZ İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM A.D PERİNATOLOJİ B.D

2 PRETERM DOĞUM-TANIMLAMA 20 haftadan sonra ve 37 haftadan önce gerçekleşen doğumlar Neonatal ölümlerin en önemli nedeni Dünya genelinde preterm doğum sıklığı: %11 Kuzey Avrupa: %5 Sahraaltı Afrika: %20 ABD: %9,57 (2014) Türkiye: %12 (2016) Her 30 saniye 1 bebek ölümü

3 PRETERM DOĞUM-RİSK FAKTÖRLERİ En önemli risk faktörü preterm doğum öyküsü Daha önceki preterm doğum ne kadar erken hafta: Risk ( (önceki preterm doğum 32 hafta altındaysa tekrar riski %30) Preterm doğum sayısı Risk Riskin asıl belirleyicisi son doğumun haftası Daha önce preterm doğum öyküsü olan gebelerin büyük bir çoğunluğu termde doğurur

4 PRETERM DOĞUM-ÖNGÖRME İkinci trimesterde kısa serviks saptanması preterm doğum için ciddi bir risk faktörü Tekil gebelikler için hafta arasında: 15 mm: 2.persantil 20 mm: 5. persantil 25 mm: 10. persantil haftadan sonra servikal uzunlukta fizyolojik kısalma görülür Parite, ırk, maternal boy ve kilodan etkilenmez <35 hafta preterm doğumları öngörmede sensivitesi %35-40

5 PRETERM DOĞUM-ENGELLEME Progesteron hedef dokularda PR-A ve PR-B reseptörlerine bağlanarak çeşitli proteinlerin translasyonunu değiştirerek etki eder PR-B reseptörleri uterusta relaksasyonu artırır, PR-A reseptörü PR-B yi antagonize eder Progestinler PR-B miktarını artırarak uterin sessizliği sağlar Myometriumdaki gap-junctionları azaltır Antienflamatuar etkileri ile prostoglandin sentezini azaltır Servikal dokuda kollajen miktarını arttırır

6 PRETERM DOĞUM-ENGELLEME PROGESTERON Preterm doğum öyküsü olan gebeler Risk faktörü olmayıp kısa serviks saptanan gebeler Çoğul gebelikler Servikal cerrahi öyküsü olanlar Serklajlı gebeler Diğer risk faktörlerini taşıyanlar (Erken mebran rüptürü, Erken doğum tehdidi öyküsü)

7 PRETERM DOĞUM ÖYKÜSÜ (+) Preterm doğum öyküsü olan 310 hasta 17-0H progesteron kaproat 250 mg IM haftalık (16-36) <37, <35, <32 hafta preterm doğum Neonatal morbidite ve mortalite Haftalık 17-OH progesteron kaproat preterm doğum öyküsü olan gebelerde preterm doğumu ve neonatal komplikasyonları anlamlı oranda azaltır

8 PRETERM DOĞUM ÖYKÜSÜ (+) 1899 hastayı içeren 11 çalışma preterm doğum öyküsü olan gebeler o <34 hafta doğum RR:0,31 o <37 hafta doğum RR:0,55 o Neonatal ölüm RR:0,45 o Ventilasyon ihtiyacı RR:0,40 o Nekrotizan enterokolit RR:0,30 o YDYBÜ ihtiyacı RR:0,24 PTD öyküsü olan gebelerde progesteron preterm doğum sıkılığını azaltır ve perinatal sonuçları iyileştirir

9 PRETERM DOĞUM ÖYKÜSÜ (-)/KISA SERVİKS(+) hafta arası serviks<30 mm 667 gebe Haftalık I.M 17 alfa-oh progesteron kaproat vs plasebo <37 hafta doğum: %25,4 vs %24,2 <35 hafta doğum: %13,5 vs %16 <28 hafta doğum: % 4,6 vs %6,7 Komposit perinatal olumsuz sonuç: %7 vs %9,1 Nullipar ve kısa serviks saptanan olgularda 17 OH progesteron kaproatın yararlı etkisi yok

10 PRETERM DOĞUM ÖYKÜSÜ (-)/KISA SERVİKS(+) 5 çalışma 974 hasta <34 hafta doğum veya fetal ölüm %34 Respiratuvar distress sendromu: %47 Komposit neonatal morbidite/mortalite: %41 <1500 gr doğum ağırlığı: %48 YDYBÜ ihtiyacı: %33 Progesteronun dozu ve formu ile ilgili daha çok çalışmaya ihtiyaç var Temmuz 2016

11 PRETERM DOĞUM ÖYKÜSÜ (-)/KISA SERVİKS (+) SERKLAJ 419 hasta 5 çalışma serklaj vs plasebo Çalışmalarda Mc Donald ve Shirodkar serklaj uygulanmış Hiçbir hastaya progesteron desteği verilmemiş <34 w, <32 w, <28 w ve<24 w doğumda Neonatal olumsuz sonuçlar FARK YOK Ekim 2017

12 Sadece servikal uzunluğu <10 mm olan ve antibiyoterapi veya tokolitik alanlarda serklaj etkili Preterm doğum öyküsü olmayıp kısa serviks ( 25 mm) olan gebelerde serklajın preterm doğumu azaltmada ve neonatal sonuçları iyileştirmede etkisi gösterilememiştir

13 PRETERM DOĞUM ÖYKÜSÜ(+)/KISA SERVİKS (+) 158 hasta, 4 çalışma: vajinal progesteron vs plasebo 504 hasta, 5 çalışma: serklaj vs gözlem Kısa serviks: <25 mm 4 çalışmada Mc Donald, 1 çalışmada Shirodkar serklaj Ocak 2013

14 Preterm doğum öyküsü olan, 17- OH progesteron kaproat alan ve ikinci trimesterde kısa serviks saptanan gebelerde vajinal progesteron serklaj kadar etkili Vajinal progesterona geçilen olgularda 17-OH progesteron kaproata devam etmeye gerek yok Serklaj veya vajinal progesteron hasta ve klinisyenin tercihine bırakılmalı

15 Riskli hasta grubunda progesteron tedavisi preterm doğumu azaltmada etkilidir Temmuz 2015

16 ABD de tüm preterm doğumların %93 ü PTD öyküsü olmayanlarda Tüm gebelere hafta arası fetal anatomi taraması yapılıyor TV servikal uzunluk ölçümünün interobserver-intraobserver değişkenliği düşük Riskli hastalarda tedavi mümkün Her yıl en az 6400 <34 hafta PTD ve 440 ciddi nörolojik morbidite veya yenidoğan ölümü azaltılır (<20 mm servikal uzunluk %1) Yıllık 92 milyon dolar tasarruf Mayıs 2016

17 ÇOĞUL GEBELİK 4377 hastayı içeren 17 çalışma I.M progesteron plasebo ile karşılaştırıldığında: <34 w preterm doğum RR 1,54 Perinatal mortalite RR 1,45 <28 w doğum RR 1,08 <2500 gr doğum RR 0,99

18 ÇOĞUL GEBELİK Vaginal progesteron ile plasebo karşılaştırıldığında <34 w doğum RR 0,83 Perinatal ölüm RR 1,23 <28 w doğum RR 1,22 <2500 gr doğum ağırlığı RR 0,95 FARK YOK İM veya vaginal progesteron uygulanması çoğul gebeliklerde preterm doğum sıklığını azaltmaz ve yenidoğan sonuçlarını iyileştirdiği gösterilememiştir

19 ÇOĞUL GEBELİK/KISA SERVİKS (+) 159 hastayı içeren 6 çalışma o <33 w doğum %31 o <28 w doğum %49 o Neonatal ölüm %47 o Komposit neonatal morbidite %41 o <1500 gr doğum ağırlığı %47 Kısa serviks saptanan çoğul gebeliklerde vajinal progesteron preterm doğumu azaltır perinatal sonuçları iyileştirir Ekim 2017

20 ÇOĞUL GEBELİK 232 gebeyi içeren 3 çalışma o Olumsuz perinatal sonuç RR 0,98 o <32 w doğum RR 0,92 o <28 w doğum RR 0,88 FARK YOK 17-OH progesteron kaproat uygulaması üçüz gebeliklerde gebelik süresini uzatmada etkili değildir ve olumsuz neonatal sonuçları azaltmaz Mayıs 2015

21 SERKLAJLI GEBE Serklaj uygulanan hastalarda 17-0H progesteron kaproat veya vajinal progesteron uygulanması tek başına serklaja üstün değildir Adjuvant administration of 17-α-hydroxy-progesterone caproate in women with three or more second trimester pregnancy losses undergoing cervical cerclage is no more effective than cerclage alone. J Perinat Med 2017 Jul 28

22 PPROM PPROM ile komplike olmuş gebelikte progesteron desteği gebelik süresini uzatmada yarar sağlamaz PPROM nedeniyle preterm doğum öyküsü olan gebelerde progesteron desteği PPROM ve preterm doğum riskini azaltır Progesteronun antienflamatuar etkileri ile bazal memranda apoptozisi azalttığı gösterilmiştir Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol2003;188:419 Luo G, Abrahams VM, Tadesse S, Funai EF, Hodgson EJ, Gao J, Norwitz ER. Progesterone inhibits basal and TNF -induced apoptosis in fetal membranes: A novel mechanism to explain progesterone-mediated prevention of preterm birth. Reprod. Sci 2010; 17:532

23 ERKEN DOĞUM TEHDİDİ Erken doğum tehdidi olgularında progesteron desteği preterm doğum riskini azaltmaz Erken doğum tehdidi sonrası doğum olmayıp takip edilen hastalarda progesteron desteği idame tokolitik olarak yarar sağlamaz ve önerilmemektedir Su LL, Samuel M, Chong YS. Progestational agents for treating threatened or established preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD Palacio M, Ronzoni S, Sánchez-Ramos L, Murphy KE. Progestogens as Maintenance Treatment in Arrested Preterm Labor: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol 2016; 128:989

24 İKİZ PRETERM DOĞUM ÖYKÜSÜ-PROGESTERON Önceki gebeliği ikiz gebelik ve preterm doğum öyküsü olup sonraki tekil gebelikte progesteron desteğinin yararı ile ilgili veriler sınırlıdır Birçok otorite progesteron desteği önermektedir

25 İLK TRİMESTERDE PROGESTERON Tekrarlayan gebelik kayıplarında doğal veya sentetetik progesteronların yararı gösterilememiştir Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages. N Engl J Med 2015; 373:2141

26 PROGESTERON-YAN ETKİ Vajinal mikronize progesteron: vajinal irritasyon ve akıntı 17-OH progesteron kaproat: enjeksiyon yerinde ağrı, kızarıklık 17-OH progesteron kaproatın gestasyonel diyabet riskini arttırdığı gösterilmemiştir Erkek fetüslerde hipospadias riskini arttırmaz Venöz tromboemboli riskini artırmaz

27 HANGİ PROGESTERON? 17-OH progesteron kaproat preterm doğum öyküsü olan tekil gebeliklerde preterm doğum riskini azaltmada etkilidir hafta arası tedaviye başlanması önerilir ve 36. haftaya dek kullanılır Gebelik kategorisi B Çoğul gebeliklerde ve preterm doğum öyküsü olmayıp kısa serviks saptanan kullanımı önerilmemektedir

28 HANGİ PROGESTERON? PTD öyküsü olan 680 gebe 1 çalışmada 100 mg vajinal mikronize progesteron 1 çalışmada 200 mg vajinal mikronize progesteron 1 çalışmada 90 mg vajinal jel <28 hafta ve <24 hafta preterm doğumda fark yok <34 hafta doğum vajinal progesteron grubunda RR 0,71 Vajinal progesteron grubunda tedavi uyumsuzluğu RR 0,53 Vajinal progesteron grubunda YDYBÜ ihtiyacı RR 0,63 Vajinal progesteron preterm doğum öyküsü olan tekil gebelerde 17-OH progesteron kaproata alternatif olarak kullanılabilir Ekim 2017

29 PTD öyküsü var: haftalık (250 mg) 17-OH progesteron kaproat (16-20/36 hafta) hafta arası servikal uzunluk ölçümü <25 mm >25 mm serklaj 17-OH prg PTD öyküsü yok, hafta arası kısa serviks(<20 mm): vajinal progesteron Tüm gebelere servikal uzunluk taraması önerilmez Çoğul gebeliklerde progesteronun yararı gösterilememiştir Mart 2012

30 Servikal uzunluk ölçümü için altın standart vajinal ultrasonografi İdeal haftalar Daha önce preterm doğum öyküsü olanlarda hafta arasında 1-2 haftada bir seri takipler önerilir Düşük riskli popülasyonda ölçümü tartışmalı Daha önce LEEP, konizasyon geçirmiş hastalarda servikal uzunluk ölçümünü önermek için yeteri kadar kanıt yok Serklaj sonrası rutin servikal ölçümün klinik yararı gösterilememiştir İkiz gebeliklerde rutin servikal uzunluk ölçümüne gerek yok Eylül 2016

31 Preterm doğum öyküsü olan gebelerde haftada 17-hidroksi-progesteron kaproat haftalık intramüsküler önerilmeli ve 36. haftaya kadar kullanılmalıdır Bu hastalarda vajinal progesteron alternatif olarak görülmemelidir Mart 2017

32 Midtrimesterde kısa serviks (<25 mm) saptanan gebelere vajinal progesteron başlanmalıdır Preterm doğum öyküsü olan tekil gebeliklerde progesteron desteği preterm doğumu azaltır Çoğul gebeliklerde progesteron önerilmez Avustralya ve Yeni Zelanda da 17-0H progesteron kaproat bulunmamaktadır ve preterm doğum öyküsü olan gebelerde de vajinal progesteron önerilir Progesteron 16. haftada başlanmalıdır Temmuz 2017

33 Kısa serviks: 25 mm İkiz gebeliklerde progesteron, serklaj veya peser uygulaması preterm doğumu azaltmada etkili değil Kısa serviks saptanan olgularda vajinal progesteron sonuçları iyileştirebilir Ekim 2016

34 SONUÇ ÖYKÜ SERVİKS YÖNETİM PTD öyküsü (+) >25 mm 17-OH progesteron kaproat/ vajinal progesteron PTD öyküsü (+) <25 mm Vajinal progesteron/serklaj PTD öyküsü (-) <25 mm Vajinal progesteron Çoğul gebelik >25 mm izlem Çoğul gebelik, kısa serviks <25 mm Vajinal progesteron EDT PPROM Progesteronun yeri yok Progesteronun yeri yok

35 TEŞEKKÜRLER