TANIMLAR VE CTD YE GİRİŞ. Prof. Dr. Yıldız Özsoy

Transkript

1 TANIMLAR VE CTD YE GİRİŞ Prof. Dr. Yıldız Özsoy 1

2 Ruhsat Nedir? Bakanlıkça düzenlenen izin belgesidir. Farmasötik ürünün: - bir farmasötik formül ve dozda - onaylanmış ürün bilgilerine göre üretilen - ticari olarak satışa sunulabileceğini gösteren

3 Tanımlar RUHSATLANDIRMA: Bir ilacın sağlık hizmetine sunulabilmesi için, önce ruhsatının alınması gerekmektedir. Ülkemizde ilaçların ruhsatlandırma işlemleri, Avrupa Birliği mevzuatına uyum çalışmaları çerçevesinde hazırlanan ve tarihinde yürürlüğe giren Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği hükümlerine göre yapılmaktadır. 3

4 Tanımlar Sağlık Bakanlığı ( Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu(

5 Şube Müdürlükleri Biyolojik Ürünler Şube Müdürlüğü Biyoyararlanım Biyoeşdeğerlik Şube Müdürlüğü Jenerik Ürünler Şube Müdürlüğü Ruhsatlı Ürünler Şube Müdürlüğü Yeni İlaç, Ara Ürün ve Tıbbi Malzeme Şube Müdürlüğü 5

6 Ruhsat Komisyonları uzmanlardan oluşan danışmanlardan oluşur. Beşeri Tıbbi Ürünler Bilimsel Danışmanlık Kurulu ve Komisyonlarının Kuruluş ve Görevleri Hakkında Yönetmeliğine tabidir. 6

7 Ruhsat Komisyonları BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNLER RUHSATLANDIRMA DANIŞMA KOMİSYONU (ANA KOMİSYON) TEKNOLOJİ FARMAKOLOJİ DEĞERLENDİRME KOMİSYONU (YENİ ÜRÜN TEKNOLOJİ KOMİSYONU) Teknoloji Değerlendirme (Orijinal / jenerik) Prospektüs Değerlendirme (Orijinal / jenerik) TEKNOLOJİ FARMAKOLOJİ DEĞERLENDİRME KOMİSYONU (BİYOTEKNOLOJİK ÜRÜNLER DANIŞMA KOMİSYONU) RADYOFARMASÖTİK DANIŞMA KOMİSYONU:

8 Tanımlar FDA İLAÇ FDA İLAÇ KILAVUZLARI

9 Tanımlar EMA Direktifler ve örnekleri Regulations Guideline (kılavuzlar)

10 Tanımlar ICH The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Avrupa, ABD ve Japonya daki ruhsatlandırma otoritelerinin ve konuyla ilgili ilaç uzmanlarının biraraya gelerek konunun bilimsel ve teknik yönlerinin tartışılması projesidir. ICH kavramı, ilk defa Dünya Sağlık Örgütü nün 1989 yılındaki konferansında ruhsat çalışmalarını uyumlu hale getirmek, ar-ge maliyetini düşürmek, sağlık harcamalarını azaltmak ve yeni tedavilerin önünü açmak amacıyla ortaya çıkmıştır. 10

11 ICH in kurucuları, Avrupa Komisyonu, Avrupa İlaç Endüstrileri ve Birlikleri Federasyonu (EFPIA), ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Amerika İlaç Üreticileri ve Araştırmacıları Birliği (PhRMA), Japonya Sağlık Bakanlığı ve Japonya İlaç Üreticileri Birliği (JPMA) dir lı yılların ortalarında ICH süreci sonuçlandırılarak kalite, güvenilirlik, etkinlik ve çok yönlülük alanlarında bir çok kılavuz oluşturulmuştur. 11

12 DSÖ=Dünya Sağlık Örgütü ( (WHO= World Health Organization ) Birleşmiş Milletler bünyesinde sağlıkla ilgili konuları yöneten ve koordine eden örgüttür.

13 Farmakopeler Türk Kodeksi 1934 Türk Farmakopesi 1974 Avrupa Farmakopesi (Ph Eur) Amerika Farmakopesi (USP/NF) Türk Farmakopesi 2016 (Avr. Farm. Adaptasyonu)

14 Tanımlar BEŞERİ TIBBİ ÜRÜN (FARMASÖTİK ÜRÜN): Hastalığı tedavi etmek ve/veya önlemek, bir teşhis yapmak veya bir fizyolojik fonksiyonu düzeltmek, düzenlemek veya değiştirmek amacıyla, insana uygulanan doğal ve / veya sentetik kaynaklı etkin madde veya maddeler kombinasyonudur ve sağlıkla ilgili kanunlarla kontrol altında tutulur.

15 Tanımlar İMALAT İlgili idari ve ekonomik işlemlerle birlikte, bitmiş ürün elde etmede gerekli teknik bir işlemin (tedarik, işleme, doldurma ve ambalajlama, depolama, kalite kontrol,ürünün serbest bırakılması...) belirlenen prosedüre göre uygulanmasıdır.

16 Tanımlar YARI-MAMUL ÜRÜN (Ara Ürün) Bitmiş ürün olarak kabul edilebilmesi için birincil ambalaja girmeden önce en az bir ek işlemden geçmesi gereken ara üründür. Premiks= Ara Ürün aşamasından önce formül bileşenlerinin bir araya gelme işlemi. Ambalajlanmamış Ürün (Bulk Ürün-Dökme Ürün) Tüm üretim aşamalarından geçmiş, ancak son ambalajı yapılmamış herhangi bir üründür.

17 Tanımlar İNPROSES KONTROLLER Prosesi izlemek, gerekirse ayarlamak ve böylece ürünün kendi spesifikasyonlarına uygun olmasından emin olmak için üretim esnasında yapılan kontrollerdir. Çevrenin veya teçhizatın kontrolü de inproses kontrolün bir bölümü olarak sayılabilir.

18 BİTMİŞ ÜRÜN Son ambalajı da dahil olmak üzere tüm üretim aşamalarından geçmiş olan üründür. BİTMİŞ ÜRÜN KONTROLLERİ Ürünün piyasaya verilmeden önce belirlenen spesifikasyonlarda olduğunun kanıtlanması için yapılan kalite kontrol işlemidir. SERİ SERBEST BIRAKMA Ürünün piyasaya verilebilmesi için bütün kontrollerden ve onaydan geçmiş seridir.

19 SPESİFİKASYONLAR ANALİZ SERTİFİKASI

20 Tanımlar AMBALAJ Bitmiş ürünün minimum dayanma süresi ve ürünün açıldıktan sonra güvenli kullanılabileceği süre içinde korunmasını ve kolay taşınmasını sağlamak üzere içerisine konulduğu, paketleme malzemesinin her parçası veya unsurudur.

21 Tanımlar PRİMER AMBALAJ İlaçla direkt temas eden birincil ambalaj SEKONDER AMBALAJ Primer ambalajın konulduğu ikincil ambalaj

22 GMP Ürünlerin sürekli olarak istenen kullanıma uygun kalitede üretilmesini hedefleyen KALİTE GÜVENCE'nin bir bölümüdür.

23 Tanımlar PARTİ (SERİ) Homojen olarak düşünüldüğünde bir hammaddenin, ambalaj malzemesi veya bir işlem veya işlemler dizisi sonunda elde edilmiş olan bir ürünün tanımlanmış miktarıdır.

24 Tanımlar PARTİ KAYITLARI İmal edilen ürüne ait hammadde spesifikasyonları, prosedüre ait in-process ve bitmiş ürün kontrollerine ait tüm verileri içeren belgeler bütünüdür. PARTİ NUMARASI (SAYISI) Bir partiyi belirtici numaralar, harfler veya harf ve sayıların birlikte kullanıldığı işaretleme sistemidir.

25 Tanımlar PROSEDÜRLER (yöntemler) Bir farmasötik ürünün imalatı ile doğrudan veya dolaylı şekilde ilgili olarak yürütülen tüm işlemlerin açıklamaları, dikkat edilecek hususlar ve uygulanacak önlemlerdir. - İmalat prosedürleri - Analitik prosedürler

26 Tanımlar PİLOT ÜRETİM: Gerçek üretimin 10 katı az boyuttaki seri ile gerçek imalattaki alet-ekipmanın benzerlerinin kullanılarak yapılan üretim. LAB ÜRETİM: Pilot üretimin 10 katı az boyuttaki seri ile gerçek imalattaki alet-ekipmanın benzerlerinin kullanılarak yapılan laboratuar üretimi.

27 Tanımlar KALİTE KONTROL (TS EN ISO 9000) Kalite şartlarını sağlamak için gerekli olan çalışma teknikleri ve faaliyetlerdir. KALİTE GÜVENCESİ (TS EN ISO 9000) Bir ürünün veya hizmetin öngörülen kalite gereksinimlerinin karşılanmasına yönelik yeterli güveni sağlamak için gerekli olan tüm planlı ve sistemli faaliyetlerdir. KALİTE SİSTEMİ (TS EN ISO 9000) Kalite yönetiminin sürdürülebilirliğini temin etmek için gerekli olan kurumsal yapı, prosedür, işlem ve kaynaklardır.

28 Validasyon Validasyon, ilaçların geliştirilmesi, üretimi ve kontrolünde kullanılan temel işlemlerin ve makinelerin sistematik olarak gözden geçirilmesi, önerilen üretim ve kontrol yöntemleri kullanıldığında tekrarlanabilir sonuçlar alınacağından ve istenen kalitenin sağlanacağından emin olunması için yapılan işlemdir.

29 Tanımlar KALİBRASYON Belirli koşullar altında, bir ölçüm aygıtının veya ölçüm sisteminin gösterdiği değerler veya bir materyal ölçümünün temsil ettiği değerler ile, bir referans standartın bilinen değerleri arasında ilişki kurmak amacıyla gerçekleştirilen işlemler dizisidir. KALİFİKASYON Herhangi bir ekipmanın doğru şekilde çalıştığını ve istenen sonuçlar verdiğini kanıtlamak için yapılan çalışmalardır. Kimi zaman validasyon kelimesi, kalifikasyon kavramını da kapsamak üzere genişletilmiştir.

30 BEŞERİ TIBBİ ÜRÜN: Hastalığı tedavi etmek ve/veya önlemek, bir teşhis yapmak veya bir fizyolojik fonksiyonu düzeltmek, düzenlemek veya değiştirmek amacıyla, insana uygulanan doğal ve / veya sentetik kaynaklı etkin madde veya maddeler kombinasyonudur.

31 Tanımlar ORİJİNAL İLAÇ: Klinik çalışmalar yaparak ilk defa dünya pazarında piyasaya çıkan ilk ilaç. REFERANS İLAÇ: Orijinal ilacın patent ve veri koruması sonunda kısaltılmış ruhsat başvuru ile piyasaya çıkan ilaç.

32 Tanımlar BİYOEŞDEĞER İLAÇ: Aynı etkin maddeleri içeren, aynı deneysel koşullarda ve aynı molar dozda uygulandığında biyoyararlanımları önceden saptanmış sınırlar içinde farklılık göstermeyen farmasötik eşdeğer veya farmasötik alternatif ürünlerdir.

33 Tanımlar FARMASÖTİK EŞDEĞER: Aynı veya kıyaslanabilir standartlara uyan, aynı etkin madde(ler) yi aynı miktarda içeren aynı dozaj şeklindeki ürünlerdir. Farmasötik eşdeğer bir ürün biyoeşdeğer olarak kabul edilemez. Kullanılan yardımcı maddeler, üretim prosesi gibi farklılıklar nedeniyle daha yavaş veya daha hızlı çözünme ve/veya absorpsiyona neden olabilir.

34 Tanımlar FARMASÖTİK ALTERNATİF: Aynı etkin yapıyı farklı dozda veya dozaj şeklinde veya bu etkin yapıyı farklı kimyasal şekli (tuz, ester gibi) ile içeren dozaj şekilleridir.

35 Tanımlar KLİNİK EŞDEĞER: İki veya daha fazla dozaj şekli ile verilen aynı ilacın oluşturduğu farmakolojik cevabın ölçülmesi veya hastalığın yada semptomların giderilmesi kontrol edildiğinde eşdeğer (aynı) etkiyi gösteren dozaj şekilleridir.

36 Tanımlar BİYOYARARLANIM: Uygulanan farmasötik dozaj şeklinden (i.v. uygulananlar hariç) genel sistemik dolaşıma katılan ilacın absorpsiyon hız ve derecesinin ölçülmesidir. MUTLAK BİYOYARARLANIM: Absorpsiyonun olduğu herhangi bir yolla uygulanan (ekstravasküler) farmasötik dozaj şeklinden etkin maddenin ne kadar absorbe olduğunu belirler. BAĞIL BİYOYARARLANIM: i.v. dışında diğer yol ile uygulanan test ve referans dozaj şekillerinden etkin maddenin absorpsiyon hız ve derecelerinin karşılaştırılmasıdır.

37 Tanımlar ÇÖZÜNME: Bir katının çözünürlük karakteristiği ile çözelti haline geçiş prosesidir. Absorpsiyonun olabilmesi için etkin maddenin çözünmesi gerekir. ÇÖZÜNME HIZI: Birim zamanda oral katı dozaj şeklinden çözünerek çözünme ortamına geçen etkin madde miktarıdır.

38 Tanımlar FARMAKOVİJİLANS Farmakovijilans, öncelikle insan sağlığını korumak adına advers etkilerin ve ilaçlara bağlı diğer muhtemel sorunların; saptanması, değerlendirilmesi, tanımlanması ve önlenmesi ile ilgili bilimsel çalışmalardır.

39 Tanımlar ADVERS ETKİ: Bir beşeri tıbbı ürünün hastalıktan korunma, bir hastalığın teşhis ve tedavisi veya bir fizyolojik fonksiyonun iyilieştirilmesi, düzeltilmesi veya değiştirilmesi amacıyla kabul edilen normal dozlarda kullanımında ortaya çıkan zararlı ve amaçlanmamış bir etkidir.

40 Tanımlar CİDDİ ADVERS ETKİ: Ölüme, hayati tehlikeye, hastaneye yatmaya veya hastanede kalma süresinin uzamasına, kalıcı veya belirgin sakatlığa veya iş görmezliğe, konjenital anomaliye veya doğumsal bir kusura neden olan advers etkidir.

41 Tanımlar SABİT KOMBİNASYONLAR Tedavi etkinliği açısından oranları sabitleştirilmiş olan iki veya daha fazla etkin madde içeren kombinasyon ilaçlar (Örn: Co-Trimazol preparatları) YETİM İLAÇ (ORPHAN DRUGS) Dünyada görülme olasılığı az olan hastalıklara karşı geliştirilmiş ilaçlar

42 Ruhsat çeşitleri İthal Ruhsatı İmal Ruhsatı Geleneksel Bitkisel ürünlerin izni Kozmetik

43 İlaç Ruhsatı Nasıl Alınır? Ülkemizde ilaçların ruhsatlandırılması için yapılacak işlemler ilacın referans veya eşdeğer olmasına göre farklılık göstermektedir. 43

44 Ruhsat Yönetmeliğin amacı; beşeri tıbbi ürünlerin istenen etkinlik ve güvenilirliğe, gereken kaliteye sahip olmalarını sağlamak üzere, ruhsatlandırma işlemlerinde uygulanacak usul ve esaslar ile ruhsatlandırılmış ilaçlara ilişkin uygulamaları belirlemektir. 44

45 Kurul; uzman, bilim adamı, bürokratlar, meslek birlikleri ve sivil toplum kuruluşları temsilcileri arasından seçilir. Komisyonlar; kurul listesinden İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü tarafından oluşturulur. Komisyon kararları, Sağlık Bakanlığı için tavsiye niteliğindedir. 45

46 CTD Ortak Teknik Doküman Kılavuzu ile Varyasyon Kılavuzları Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü tarafından tarihi itibariyle yürürlüğe konulmuştur. 46

47 Ortak Teknik Doküman Nedir? CTD, üç ICH bölgesi olan Avrupa, ABD ve Japonya daki ilaç ruhsatlandırma makamlarına yapılacak başvuruların planlı şekilde sunulmasını hedefleyen ve uluslararası alanda üzerinde uzlaşmaya varılan bir formattır. 47

48 2000 yılında ICH grubu tarafından Ortak Teknik Doküman (Common Technical Document - CTD) fikri ortaya çıkmıştır. CTD, zaman ve kaynak tasarrufunun sağlanması ile ruhsatlandırma incelemelerinin ve iletişimin kolaylaştırılmasını amaçlamaktadır. ICH teknik bir kılavuzdur, CTD ise bir format kılavuzudur. AB mevzuatı ile uyum kapsamında Türkiye de 19 Ocak 2005 tarihinde yürürlüğe giren Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği ile ruhsat başvuru dosyalarının içeriğine ilişkin şartlar belirlenmiştir. Bu kapsamda, CTD, Sağlık Bakanlığı tarafından yayınlanmıştır. 48

49 CTD Organizasyonunun Şematik Sunumu Modül 1 Bölgesel İdari Bilgiler 1.0 CTD nin Bir Bölümü Değil CTD İçindekiler 2.1 CTD Giriş 2.2 Modül 2 Kaliteye İlişkin Genel Özet2.3 Klinik Dışı Genel Bakış 2.4 Klinik Dışı Özetler 2.6 Klinik Genel Bakış 2.5 Klinik Özetler 2.7 CTD Modül 3 Kalite 3.0 Modül 4 Klinik Dışı Çalışma Raporları 4.0 Modül 5 Klinik Çalışma Raporları 5.0

50 CTD beş modülden oluşmaktadır; Modül 1 İdari Bilgiler Modül 2 Kalite Bilgileri, Klinik Dışı ve Klinik Özetler Modül 3 Kimyasal, Farmasötik ve Biyolojik Bilgiler Modül 4 Klinik Dışı Raporlar Modül 5 Klinik Çalışma Raporları 50

51 CTD SUNUMU Modül 1 Modül 2 Modül 3 SARI DOSYA BEYAZ DOSYA Modül 4 Modül 5 BE DOSYASI TURUNCU DOSYA KIRMIZI DOSYA

52 Süre sınırlamaları Başvuru dosyasının Bakanlığa ulaşmasından itibaren 30 gün içinde gerekli değerlendirme yapılarak durum başvuru sahibine bildirilir. Başvurunun eksik bulunması halinde başvuru sahibi eksikliklerini 30 gün içinde tamamlar. Eksikliklerin tamamlanarak Bakanlığa sunulmasından sonra yapılacak ikinci ön inceleme de 30 gün içinde sonuçlandırılır. İkinci ön incelemeye tabi tutulan ve eksikliği tamamlanmamış olan başvuru usulden reddedilerek sahibine iade edilir.

53 Süre sınırlamaları Bakanlık, ön incelemesi tamamlanmış eksiksiz bir ruhsat başvurusunu, başvurunun kabul edilmesini takiben 210 gün içinde sonuçlandırır. Ruhsat başvurusunun reddi halinde karar gerekçeli olarak başvuru sahibine bildirilir. Başvuru sahibinin karara 30 gün içinde yazılı olarak itiraz etme hakkı vardır. 30 gün içinde itiraz edilmediği takdirde, başvuru belgeleri sahibine iade edilir. Yapılan itiraz 90 gün içinde Bakanlık tarafından değerlendirilerek sonuç başvuru sahibine bildirilir. İtirazın değerlendirilmesi sırasında, gerekli görülür ise, başvuru sahibine sözlü açıklama ve savunma hakkı verilir. İtirazın değerlendirilmesi sonucunda çıkan karar kesindir ve bu karara itiraz edilemez.

54 Süre sınırlamaları Bakanlıkça ruhsatlandırılan aynı formül ve farmasötik şekildeki ürün için aynı gerçek veya tüzel kişiye, farklı bir ticari isimle de olsa ikinci bir yerli veya ithal ruhsatı verilemez. Ruhsat sahibinin değişmesi; Dosyanın eksiksiz olarak teslim edildiğine dair tutanak ve ruhsat sahibi değişikliği ile ruhsatı alan kişinin adı, soyadı, adresi, telefon ve faks numaralarıyla birlikte, ürünün kısa ürün bilgileri, kullanma talimatı, iç ve dış ambalajın birer örneği ve noter aracılığıyla yapılan devirlerde, söz konusu ürün için evvelce verilmiş olan ruhsatın aslı vs gibi belgelerle başvurulur. Bakanlık, eksiksiz bilgi ve belgelerle yapılan ruhsat sahibi değişikliği başvurusunu 60 gün içinde sonuçlandırır.

55 Süre sınırlamaları Bu Yönetmeliğin yürürlüğe girdiği tarihten önce ithalat izni ile piyasaya arz edilen aşı, antiserum ve allerjen içeren biyolojik ürünler ve Radyofarmasötik Yönetmeliğine göre tescillendirilmiş ürünlerle ilgili gerekli değerlendirmeler yapılmak üzere ilgili kişiler, bu Yönetmeliğin yürürlüğe girdiği tarihten itibaren 1 yıl içerisinde Bakanlıkça istenilen belgeler ile ruhsat müracaatında bulunurlar. Bu süre zarfında ruhsat başvurusu yapılmayan ürünlerin ithalat izni ve tescil belgeleri geçersiz olur.

56 RUHSATLANDIRMA ÜCRETLERİ ( Ruhsat Başvurusu Analiz Ruhsat kesimi Satış izni Tip değişiklikleri Ruhsat yenilenmesi Diğerler

57 SAĞLIK BAKANLIĞINDA DOSYANIN SEYRİ Ruhsat Başvurusu Yapılan Jenerik İlacın Değerlendirme Aşamaları Ön inceleme Komisyonu Teknoloji / Biyoteknoloji Komisyonu RSHM analiz işlemleri Biyoyararlanım biyoeşdeğerlik (BY -BE şubesi) Komisyonu Prospektüs Komisyonu Bu komisyonların hepsinden onay alan ürünün ruhsatlandırma işlemi yapılır. Ruhsat alan ürüne satış izni verilir. 57

58 SAĞLIK BAKANLIĞINDA DOSYANIN SEYRİ Ruhsat Başvurusu Yapılan Orijinal İlacın Değerlendirme Aşamaları Ön inceleme Komisyonu Ana Komisyon Değerlendirmesi Teknoloji / Biyoteknoloji Komisyonu RSHM analiz işlemleri Biyoyararlanım biyoeşdeğerlik (BY -BE şubesi) Komisyonu Prospektüs Komisyonu Bu komisyonların hepsinden onay alan ürünün ruhsatlandırma işlemi yapılır. Fiyatlandırma ve barkod işlemi Ruhsatın kesilmesi Satış izni 58

59 Ruhsatsız Jenerik İlaç İşlemleri Aşağıdaki Sırayla Yapılmaktadır: Ön incelemeden geçen CTD formatındaki dosyalar kayıt edilir. Sırası gelen başvuru dosyası ilk olarak teknik komisyona sunulur. Teknik komisyondan uygunluk alanlar analize gönderilir. Analiz işlemleri devam eden preparatlar prospektüs komisyonuna sunulur. Buradan onay alan ürün Biyoyararlanım/Biyoeşdeğerlik şubesine gönderilir. Fiyatlandırılmış ürünlerin barkodları kayıt edilir. Fiyatlandırılmış ürünün ruhsat kesim aşamasına geçilir. Ruhsatı kesilen ürünlere satış izni verilir. 59

60 60

61 61

62 62