JİNEKOLOJİK ONKOLOJİDE GENETİK ANORMALLİKLERE GÖRE YÖNETİM

Transkript

1 JİNEKOLOJİK ONKOLOJİDE GENETİK ANORMALLİKLERE GÖRE YÖNETİM PROF. DR. M.YAVUZ SALIHOGLU İ.Ü. İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI JINEKOLOJIK ONKOLOJI CERRAHISI BİLİM DALI

2 KANSER GELIŞIMI Bütün kanserler hücre çoğalması ve DNA onarımında rol alan belirli genlerin mutasyonları sonucu ortaya çıkmaktadır Sporadik mutasyonlar: Somatik hücrelerde olan kazanılmış mutasyon anlamındadır. Ailesel geçişi bulunmamaktadır Germline mutasyonlar: Germ hücrelerinde olan mutasyonlar olup ailesel geçişi bulunan mutasyonları ifade eder. Herediter kanser sendromlarında bulunan mutasyonlar bu grup mutasyonlardır

3 HEREDİTER JİNEKOLOJİK KANSERLER Jinekolojik kanser gelişimini önlemede ve tedavi yönetiminde kalıtımsal kanser riski olan kadınları ve aileleri saptamak aynı diğer kanser bağlantılı sendromlarda olduğu gibi en önemli aşamayı oluşturmaktadır 1- Herediter meme-over kanseri sendromu 2- Herediter non-polipozis kolon kanseri sendromu 3- Peutz jeghers sendromu 4- Cowden sendromu 5- Herediter leiomyomatozis ve renal hücreli kanser sendromu

4 HEREDITER MEME-OVER KANSERI SENDROMU Herediter meme-over kanseri sendromunda BRCA1 ve BRCA2 tümör supressor genlerinde hasar meydana gelmektedir BRCA1 birçok gen ile iletişime geçmekte (BARD1,BRCA2,CHK1 ve RAD51) ve oluşan DNA hasarlarının bu hücrelerin mitozu başlamadan tamirinde görevlidir(çift zincir arası kırıkların tamirinde). Yine BRCA2 de DNA hasarlarının tamirinde görevli olup RAD51 ile beraber çift zincir DNA kırıklarının yapışmasında görevlidir BRCA1 ve BRCA2 de binden fazla mutasyon tanımlanmıştır

5 HEREDITER MEME-OVER KANSERI SENDROMU BRCA1 gen mutasyonu olan kadınlarda en yüksek kanser riski meme kanseri olup oran %60-%85 arasındadır. Hayat boyu over-tuba-periton kanseri görülme riski BRCA1 mutasyonlarında %20-%60 arasında değişmektedir BRCA2 mutasyonlarında meme kanseri riski %60-%70 arasında iken over-tubaperiton kanseri görülme sıklığı %10-20 arasındadır Bu kanserlerin dışında her iki BRCA mutasyonunda mide, pankreas, prostat ve ozefagus kanser gelişim riski artmaktadır BRCA mutasyonlarına bağlı olarak görülen over kanserleri nadiren 40 yaş öncesinde görülmektedir. BRCA1 mutasyonuna bağlı over kanseri ortalama 54 yaş civarında BRCA2 mutasyonuna bağlı over kanseri ise 62 yaş civarında görülmektedir

6 HEREDITER MEME-OVER KANSERI SENDROMU BRCA ilişkili over kanserleri sıklıkla epitelyal olup çoğunlukla high grade seroz ve undiferansiye histolojidedir Endometrioid tipler literaturde tanımlanmış olmakla (1,22)beraber musinoz ve borderline tümör tipleri BRCA ilişkili over kanserlerinde gösterilememiştir

7 BRCA GEN TESTI YAPıLMA ENDIKASYONLARı ETKİLENMİŞ HASTA GRUBUNDA High grade tuba-over-periton ca tanısı olmak 45 yaş altı meme ca tanısı olmak Herhangi bir yaşta meme kanseri tanısı alan beraberinde bir veya daha fazla yakınında meme tümörünün 50 yaş altında görülmesi Herhangi bir yaşta meme kanseri tanısı alan beraberinde bir veya daha fazla yakınında epitelyal over,tuba,periton tümörünün herhangi bir yaşta görülmesi Herhangi bir yaşta meme kanseri tanısı alan beraberinde iki veya daha fazla birinci,ikinci veya üçüncü derece yakınında meme, pankreatik kanser veya prostat tümörünün herhangi bir yaşta görülmesi 5O yaş altı meme kanseri olanlarda ikinci meme kanseri görülmesi

8 BRCA GEN TESTI YAPıLMA ENDIKASYONLARı 60 yaş altı tanı konulan triple negatif meme kanseri Meme kanseri ve askenazi yahudisi olmak Pankreas ca tanısı olup 2 veya daha fazla akrabasında meme,tuba-overperiton,agresif prostat kanseri tanısı olmak ETKİLENMEMİŞ HASTA GRUBUNDA Tek bir birinci derece akrabası veya birden fazla birinci,ikinci,üçüncü derece akrabası yukarıdaki kriterleri karşılayan Birinci,ikinci veya üçüncü derece akrabası BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu taşıyanlar Birinci,ikinci veya üçüncü derece akrabası erkek meme kanseri olanlar

9

10 BRCA TEST SONUCU POZITIF HASTADA YÖNETIM- TAKIP 18 yaşından sonra aylık kendi kendine meme muayenesi 25 yaştan sonra 6 aylık aralarla klinik meme muayenesi yaş arası yıllık meme MRG (MRG mevcut değilse mammografi) 30 yaş sonrası yıllık MRG ve mammografi Meme kanseri tedavi sonrası diğer meme için yıllık mammografi ve MRG yaş civarında başlanan 6-12 ay aralarla yapılan CA 125 ve TVUSG yeterli derecede sensitif ve spesifik olduğu gösterilemediği için guideline lara girmemekle beraber klinisyenlerin isteğine göre uygulanabilir ¹ Aile de rastlanan indeks vakanın yaş durumuna göre izlem kuralları değişebilir ¹Evans DG Gaarenstroom KN Stirling D Screening for familial ovarian cancer: poor survival of BRCA1/2 related cancers. J Med Genet 2009 Sep;46(9): doi: /jmg Epub 2008 Apr 15

11 BRCA TEST SONUCU POZITIF HASTADA YÖNETIM- RISK AZALTıCı CERRAHI Bilateral Total Mastektomi Bilateral total mastektomi meme kanseri gelişimini %90 oranında azaltmaktadır Bilateral Salpingooferektomi BRCA mutasyon taşıyıcılarında her ne kadar meme ca riski daha fazla da olsa over tuba periton tm deki kötü prognoz sebepli fertilitesi tamamlanan hastalarda risk azaltıcı salpingoooferektomi önerilmektedir Yapılan BSO ile over tuba periton ca riski %80 mortalitede %77 azaltılır ¹ Yapılmış olan BSO ya rağmen %1-4,3 arasında periton ca izlenebilmektedir² BSO aynı zamanda meme ca riskini de %50 oranında azaltmaktadır ¹Finch AP, Lubinski J, Møller Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol May 20;32(15): doi: /JCO Epub 2014 Feb 24 ²Finch A, Shaw P Clinical and pathologic findings of prophylactic salpingo-oophorectomies in 159 BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol 2006 Jan;100(1): Epub 2005 Aug 31

12 BRCA TEST SONUCU POZITIF HASTADA YÖNETIM- RISK AZALTıCı CERRAHI Bilateral Salpingooferektomi BSO yerine bilateral salpenjektomi uygulaması nın güvenli olduğuna dair yayınlar bulunmasına rağmen bu konudaki çalışmalar henüz yeterli olarak kabul edilmemektedir. Bu yüzden bu hasta grubunda bilateral salpenjektomi henüz rutin uygulamaya girmemiştir BSO BRCA1 taşıyıcılarında yaş arasında uygulanmalıdır.brca2 taşıyıcılarında meme kanseri gelişimi önleme hususunda maksimal gayret yapıldığı takdirde (mastektomi) BSO yaş arası uygulanabilir Cerrahi esnasında batın yıkantı sıvısı alınmalı frozen ile tuba overler değerlendirilmelidir

13 BRCA TEST SONUCU POZITIF HASTADA YÖNETIM Önleyici medikal tedavi OKS kullanımı over tuba periton ca riskini BRCA1 hastalarında %45 BRCA2 hastalarında %60 azaltmaktadır OKS kullanımının meme ca açısından etkileri literaturde net değildir. En son 2 metaanalizde meme ca riskine ne artırdığı ne de azalttığı saptanmıştır (¹ ²) Reproduktif seçenekler BRCA pozitifliği bulunan kişilerin gebe kalma sürecinde preimplantasyon genetik tanı, prenatal tanı ve yardımcı üreme teknikleri uygulanabilir ¹Iodici P, Barile M.Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer.2010 Aug;46(12): doi: /j.ejca Epub 2010 May 27. ²Moorman PG, Havrilesky LJ Oral contraceptives and risk of ovarian cancer and breast cancer among high-risk women: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol Nov 20;31(33): doi: /JCO Epub 2013 Oct 21

14 MULTI GEN ANALIZI Yeni jenerasyon sekanslama teknolojisi kullanılan bu testlerde aynı anda birden fazla genin incelemesi yapılabilmektedir Multi gen analizi ailesel kanser ihtimali yüksek olan fakat tek gen analizinde özellik saptanmayan hastalara uygulanabilir Veya birden fazla mutasyona uğramış gen olduğundan şüphelenilen durumlarda istenebilir Herediter over kanseri gelişimi ile ilgili genetik mutasyonlarda tanımlanmış ve tanımlanmaktadır

15

16

17

18 BRCA (+) OVER-TUBA-PERİTON KANSERİNDE YÖNETİM BRCA 1 veya 2 pozitif hastalar platin bazlı kemoterapiye daha iyi yanıt vermektedir Bu grup hastada platin sensitivitesi daha yüksek oranda görülmektedir PARP (Poli ADP Riboz Polimeraz) inhibitörleri özellikle platin sensitif over-tubaperiton kanserinde gelişen nükslerde kullanılabilmektedir Rekurren over kanserinde PARP inhibitörlerine cevap %34dür (¹) FDA yapılan çalışmaların ışığında BRCA mutant platin sensitif over kanserli hastalarda nüks gelişiminde en az 3 farklı kemoterapotik ajan kullanıldıktan sonra PARP inhibitörlerinin kullanılmasını önermektedir. ¹Eng J Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria J Med GeneT.2000 Nov;37(11):828-30

19

20 HEREDİTER NON-POLİPOZİS KOLOREKTAL KANSER (LYNCH) SENDROMU Bu kalıtsal kanser sendromuna kolorektal,mide, hepatobiliyer, endometriyal, overyan,genitouriner sistem kanserleri eşlik etmektedir. Lynch sendromu hem endometriyal hem de kolorektal kanserlerinin yaklaşık %3 ünü oluşturmaktadır Lynch sendromu DNA mismatch tamir (MMR) genlerinden birinde meydana gelen hasar sonucu oluşmaktadır Bu genler MLH1,MSH2,MSH6 ve PMS2 dir.mismatch tamir genlerindeki hasarlar mikrosatellit lere ekstra nukleotid gelmesine yolaçıp mikrosatellit instabilitesine (MSI) neden olmaktadır

21 HEREDİTER NON-POLİPOZİS KOLOREKTAL KANSER (LYNCH) SENDROMU Endometrium ca ların %3 yaşam boyu endometriyal kanser risk %50 Kolon ca ların %2.2 yaşam boyu kolon ca risk %50 Over ca ların %2 si yaşam boyu over ca risk %10 Lynch sendromuna bağlı endometriyum kanserlerinde bütün histolojik alt tipler görülmekle beraber genel populasyona oranla nonendometrioid histolojik tipler daha sık görülmektedir

22 ENDOMETRIYUM KANSERI GENETIK TEST KıME YAPıLMALı Herediter endometriyal kanserlerde en sık karşımıza lynch sendromu gelmektedir Lynch sendromundan şüphelenilen hastalarda kimlere genetik analiz yapılacağını belirleyen klinik testler bulunmakla beraber hiçbirinin sensitivitesi çok yüksek değildir Amsterdam II kriterleri %68 Bethesde kriterleri de %35 genetik mutasyonlu (Lynch) hastada ileri araştırma yapılması gerekliliğini atlayabilmektedir Bu yüzden NCCN bu grup hastada klinik test yapılması gereken grubu belirleyen bir algoritma geliştirmiştir

23 ENDOMETRIYUM KANSERI GENETIK TEST KıME YAPıLMALı Revize bethesde i)50 yaş altı tanı alan kolorektal kanser ii)yaştan bağımsız olarak senkron veya metakron olarak saptanan birden fazla Lynch sendromu kanseri tanısı alanlarda iii)60 yaş altı tanı alan Mikrosatellit instabilitesi bulunan kolorektal kanser İv) Bir veya daha fazla birinci derece yakınında kolorektal kanser ve Lynch sendromu kanserleri tanısı alanlarda(kanserlerden en az bir tanesi 50 yaş altında tanı alacak) v) İki veya daha fazla birinci,ikinci derece yakınında kolorektal kanser ve Lynch sendromu kanserleri tanısı alanlarda Amsterdam 2 kriterleri en az 3 yakınında Lynch sendromu ilişkili kanser görülecek (kolon-endometriyum-over-ınce barsak-ureter-renal pelvis) 1 tanesi birinci derece yakın olacak 2 takip eden jenerasyonda olacak en az 1 yakınında lynch ilşikili kanser 50 yaş altında olacak Fap ekarte edilecek

24 ENDOMETRIYUM KANSERI GENETIK TEST KıME YAPıLMALı 50 yaş altı endometriyal kanser vakalarında Ailede Lynch sendromu genetik mutasyonu olan biri varlığında MMRpro- PREMM-MMRpredict gibi yazılımlardan %5 üzeri risk çıkan hastalarda Tümör dokusundan yapılan testler Tümör dokusundan yapılan 2 moleküler test bulunmaktadır.bu testler immumohistokimya ve MSI testleri Her iki testinde sensitivitesi %80 üzeri İki testten herhangi biri uygulanır. Negatif sonuç yüksek şüphe halinde diğer teste geçilebilir Tümör dokusu mevcut değilse MMR-EPCAM veya multi gen analizi yapılır

25

26 LYNCH SENDROMU TAKIP Kolon kanseri takip yaş civarı başlayan her 1-2 yılda bir yapılan kolonoskopi (ailedeki indeks vakanın kolon kanseri olduğu yaştan 2-5 yıl önce) Endometriyal kanser takip Net bir takip yöntemi yok. Yıllık endometriyal örnekleme önerilebilir Rutin CA 125 ve TVUSG uygulanabilir ancak başarısı düşük TAH-BSO????

27 LYNCH SENDROMU-YÖNETIM Önleyici medikal tedavi OKS kullanımı MMR mutasyonlu endometriyal kanser gelişimini azalttığını gösteren yayınlar mevcut ancak guideline lara henüz girmiş değil (¹) En az 2 yıl süre ile kullanılan aspirin in tüm lynch sendromu bağlantılı kanser insidansını azalttığını gösteren yayınlar mevcut (²) NCCN guideline MMR gen mutasyonu olan hastalarda günlük aspirin kullanımını önermektedir ¹Dashti SG, Chau R Female Hormonal Factors and the Risk of Endometrial Cancer in Lynch Syndrome JAMA Jul 7;314(1): doi: /jama ²Mohavedi M, Bishop DT Obesity, Aspirin, and Risk of Colorectal Cancer in Carriers of Hereditary Colorectal Cancer: A Prospective Investigation in the CAPP2 Study. J Clin Oncol.2015 Nov 1;33(31): doi: /JCO Epub 2015 Aug 17

28 DIĞER GENETIK SENDROM YÖNETIMLERI PEUTZ JEGHERS SENDROMU Jinekolojik olarak serviks adenoma malignum ve anuller tubuli over tm ile ilişkili yaş civarında başlayan yıllık pelvik muayene ve pap smear Yıllık transvaginal USG COWDEN SENDROMU Endometriyal kanser riski %10 lar civarında yaş civarı yıllık endometriyal örnekleme ve TVUSG Hastaların anormal kanama hakkında bilgilendirilmesi Histerektomi hakkında net öneri yok (Hasta ile tartış) Ooferektominin yeri yok

29 TEŞEKKÜRLER