HBV Aşıları HBV Vaccines. Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye

Transkript

1 HBV Aşıları HBV Vaccines CANDAN ÖZTÜRK Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye ÖZET Heopatit B dünyada yagın olarak akut ve kronik karaciğer hastalığına nedene olan en önemli enfeksiyöz hastalıklardan biridir. Hepatit B enfeksiyonunun hayatı tehdit eden etkleriyle mücadele etmek için rekombinan hepatit B aşıları geliştirilmiştir. Bu derleme Hepatit B aşılarının özellikleri ve kullanımı ile ilgili ipuçlarını özetlemektedir. Anahtar Kelimeler: Hepatit B, aşı, immünoglobülin ABSTRACT Hepatitis B is one of the most important infectious diseases which leads to acute and chronic liver disease worldwide. In order to combat the life-threatening effects of hepatitis B infection, recombinant hepatitis B vaccines have been developed. This review highlights the features and usage tips of hepatitis B vaccines. Key Words: Hepatitis B, vaccine, immunoglubulin Turk J Immunol, 2010; 15: 1 Received: Revised: Accepted: HBV YAPISI HBV Hepadnaviridae ailesinde yer alan, çember şeklinde genomik yapısı olan 3200 nükleotidden oluşan bir DNA virüsüdür. Virüs insanlara çeşitli şekillerde bulaşmaktadır. HBV nin a) Kılıf proteinleri ve HBsAg b) Nükleokapsid proteinleri: HBcAg ve HBeAg, c) DNA polimeraz d) HBx-proteini olmak üzere dört grup proteini vardır 1,2. EPİDEMİYOLOJİ: HBV tüm dünyada yaygın olarak görülmektedir. Halen dünyada 350 milyon, ülkemizde de 3 milyon kişi HBV taşıyıcısıdır. Dünyada HBsAg pozitifliği %0,1-16, ülkemizde ise bu oran %1,8-6,6 dır. Her yıl dünyada 50 milyon yeni hepatit B infeksiyonu ve HBV ye bağlı 1-2 milyon ölüm bildirilmektedir. Ülkemiz nüfusunun yaklaşık %5 i HBV taşıyıcısı ve en az 3 kişiden biride infeksiyon ile karşılaşmıştır 1. HBV nin Bulaş Yolları: Başlıca 4 bulaş şekli bulunmaktadır Perkütan (parenteral) Bulaş: Düşük endemisite bölgelerinde, IV uyuşturucu bağımlıları, sağlık personeli, polis, çamaşırhane personeli ve enfekte kan ile sık temas eden diğer sağlık personelinde görülür Perinatal Bulaş: Yüksek oranda HBV taşıyıcığının bulunduğu bölgelerde en önemli bulaş yoludur. Taşıyıcı anneden, çocuğa geçiş, genellikle doğum sırasında veya doğumdan sonra HBV ile infekte maternal sıvılarla bebeğin teması ile olur. Doğum sırasında bulaş, cilt sıyrıkları, mukoza penetrasyonu, vajinal kanaldan geçiş sırasında anne kanının yutulması, sezeryan sırasında anne kanıyla temas ile plasenta hasarı sonucu fetal, maternal dolaşımın karışması gibi 14

2 nedenlerle ortaya çıkar. İntrauterin bulaşma ise nadirdir. Yeni doğan döneminde virüsün alınması, immün sistemin henüz gelişmemiş olması nedeni ile sıklıkla kronikleşme ile sonuçlanmaktadır 1,2. 3. Horizontal Bulaş: Orta ve yüksek endemisite gösteren bölgelerde çocuklar ve genç yetişkinler arasında en önemli yayılma şeklidir. Kardeşler akrabalar arasında ve özellikle aynı evde yaşayanlar arasında en önemli yayılma şeklidir. 4. Cinsel Bulaş: Tüm endemisite bölgeleri için geçerli olmakla birlikte düşük endemisite bölgeleri için daha önemli bir bulaş yoludur. Homoseksüeller arası cinsel temas HBV için en riskli cinsel bulaş şeklidir. Multiple heteroseksüel eşleri ve başka cinsel yolla bulaşan hastalığı olanlarda da risk fazladır 1,3. HBV İNFEKSİYONUNUN SEYRİ: HBV infeksiyonu kronik hepatit,siroz ve karaciğer yetmezliği ayrıca hepatosellüler karsinomaya yol açabilmektedir. HBV infeksiyonundan korunma iki şekilde olabilmektedir: 1-Genel önlemler 2-İmmunoproflaksi Pasif bağışıklama Aktif bağışıklama Pasif bağışıklama + Aktif bağışıklama HBV AŞISI VE KORUNMA: HBV infeksiyonunun yaygın olması ve öneminin anlaşılmasından sonra infekte olmamış bireyleri korumak amacıyla etkili bir aşının geliştirilmesi konusunda çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Aşı ile ilgili ilk çalışmalar 1970 li yıllarda ABD ve Fransa da yapılmıştır de 1. jenerasyon HBV aşısı (plazma kökenli aşı), daha sonra ise, 2. Jenerasyon aşılar (DNA rekombinant teknolojisi) uygulamaya girmiştir 4,5. HBsAg birbiriyle ilişkili üç adet zarf proteini içermektedir. Bu üç zarf proteinin tümü farklı translasyonel başlangıçlara sahiptir ancak hepsinin işlem durdurucu kodonları aynıdır 4,5. Bu üç protein büyüklüklerine göre isim almaktadır. En küçük olan protein (SHBs) temel yüzey proteini olarak adlandırılır ve 226aa. den meydana gelir (S parçası). Glikozillenmemiş tipi p24, glikozillenmiş tipi ise gp27 olarak bilinir. Orta büyüklükte olan molekülse (MHBs), bu yapıya ek olarak N ucunda 55 aa. (pre- S2) daha bulundurur. Büyük HBs molekülü(lhbs) ayrıca 119 aa. büyüklüğünde bir segmente (pre- S1) fazladan sahiptir (p39, gp42)6. Günümüzde kullanılmakta olan rekombinan aşıların büyük bölümü HBsAg nin majör proteini (S) içerirken bir kısmı ilave olarak Pre-S1/ Pre-S2 proteinlerinide içermektedir (Tablo 1,2) 4,5. Üç tip HBV aşısı mevcuttur 1. Kuşak, plazma kökenli HBV aşıları 2. Kuşak, rekombinant HBV aşıları 3. Kuşak, rekombinant HBV aşıları 1. Kuşak, plazma kökenli HBV aşıları: Kronik Hepatit B li hastaların plazmasından pürifiye edilen HBsAg 2. II. Kuşak, rekombinant HBV aşıları: HBV DNA sındaki, HBsAg i kodlayan s geninin izolasyonu: S geni,plazmid içine yerleştirilip,e.coli veya maya hücresi içinde klonlanmıştır. HBsAg partikülleri saflaştırılarak aşı haline getirilir.virüsün tüm genotiplerine karşı çapraz koruma sağlar.hbv genomu pre-s bölge antijenlerini içerir. 3. III. Kuşak, rekombinant HBV aşıları: Memeli hücrelerinde (dişi hamster over hücresi) HBsAg ekspresyonu gerçekleşir. S antijeninin Pre-S1 ve / veya Pre-S2 bölge antijenlerini içerir.daha immunojeniktir 5,7. HBV aşılarının yapılan çalışmalarda, koruyuculuğun %95, koruyuculuk süresinin ise 15 yıl olduğu bildirilmiştir. Aşı şeması 3 dozdur ve koruyucu antikor seviyesi 10IU/L nin üzeri olarak kabul edilmektedir. Yapılan çalışmalarda aşı dozuna göre bebek ve erişkinlerin antikor cevabı Tablo 2 de verilmiştir. HBV aşısı uygulanan bireylerde aşının etkinliğini belirlemek amacıyla son injeksiyondan bir ay sonra alınan kan örneklerinde Anti-HBs antikorlarının varlığı ve titresi araştırılır. HBV aşısının uygulanmasında 0,1,2 veya 6. aylarda immünizasyon önerilmektedir (Tablo:3) HBV AŞISININ BAĞIŞIKLIK SAĞLAMA MEKANİZMASI HBsAg: İmmün belleğin oluşumu ve antihbs antikorlarının oluşumu üzerinde etkilidir. S ile birlikte pre-s in varlığı,aşının etkinliğini arttırır. pre-s1 bölgesi,hepatositlere IL-6 veya transferin reseptörleri aracılığı ile bağlantıdan sorumludur.t ve B hücreleri için yüksek derecede immunojenik epitoplar içerir. Pre-S2 bölgesi, proteolitik enzimlere dayanıklı olup, HBV partiküllerinin hücre içine girişini sağlar. Anti-Pre S: HBV nin aktivitesini nötralize ederek infeksiyonu önler.infeksiyon iyileştikten sonra, Pre- S2 hızla ortaya çıkar ve iyileşmenin tam olduğunu 15

3 Tablo 1. HBV aşıları. Tipi Aşı adı İmmünojen HBsAgDozu Plazmadan Hepatovax (Merck Co) shbs 5-40 μg Hevac B (Pasteur) shbsag 5-20 μg KGC (Korea Green Cross) shbs(g24) 5-20 μg Rekombinat HB Recombivax (Merck Co) shbs (p24) HBsAg μg (maya hücresi) Engerix-B (Glaxo Smith Kline) shbs (p24) HBsAg μg TGP943 (Takedo Chem) shbs (p24)mhbs(p33,gp36) HBsAg 20 μg Rekombinat HB GenHevac B (Pasteur) shbs (p24,gp27) 20 μg (memeli hücresi) Bio-HepB/SCİ-B Vac (Biotechnology) MHBs/p33,gp36HBsAg, μg AG-3(Hepagene,Hepacare), shbs (p33,gp36) MHBS/p33, gp μg (Medeva,Evans) LHBs (p39,gp42) HBsAg shbs (p33,gp36)mhbs/p33, gp36 LHBs (p39,gp42) HBsAg SHBs: Küçük HB yüzey antijeni HBs:Orta HB yüzey antijeni LHBs: HB yüzey antijen Tablo 2. Bebek ve erişkinlerin antikor cevapları. Bebekler (%) Adölesan ve Erişkin (%) YAŞ Çocuk Genç Erişkin Erişkin Tablo 3. HBV aşı şeması. ŞEMA 0, 1 ve 6. aylar 0, 2 ve 4. aylar 0, 1, 2 ve 12.aylar 0, 1 ve 6. aylar 0, 12 ve 4. aylar 0, 12 ve 24..aylar 0 ve 4-6. aylar 0, 1, 2 ve 12.aylar 0, 1 ve 6. aylar 0, 1 ve 4. aylar 0, 2 ve 4. aylar 0, 1,2 ve 12.aylar gösterir. HBV nin karaciğer hücre membranına bağlanmasını engeller. İnfeksiyondan sonra,kısa sürede ortaya çıkar, konsantrasyonu antihbs konsantrasyonuyla birlikte hızla artar 8. Aşıya Bağlı Yan Etkiler: HBV aşısının istenmeyen yan etkileri arasında enjeksiyon yerinde ağrı ve eritem (%3-29) yorgunluk (%15), başağrısı (%9), hafif ateş (%1-6), İmmün kompleks reaksiyonları (Trompositopeni,glomerülonefrit,artrit), Guillain-Barre sendromu?, Multiple skleroz? sayılmaktadır 9,10. Aşının Saklanma Koşulları: Aşı 2-8 C de saklanmalı, asla dondurulmamalıdır. Yüksek Riskli Grupların Aşılanması: Cinsel temasla bulaşan hastalık öyküsü ve son 6 ayda birden fazla cinsel eşi olanlar, homoseksüel ve biseksüel erkekler HBV infeksiyonuna karşı en erken dönemde aşılanmalıdır 9. HBV İnfeksiyonuna Sahip Kişilerin Ev İçi Temaslıları: Kronik HBV infeksiyonuna sahip hastaların özellikle cinsel temaslıları başta olmak üzere ev içi temaslıları eğer seronegatifse aşılanmalıdır 9. İntravenöz İlaç Kullananlar: Bu kişilerin infeksiyondan korunmasında en etkin yol primer aşılamadır 9. Sağlık Çalışanları, Kan ve Kan Ürünleri İle Teması Olan Diğer Meslek Grupları: Kan, kan ürünleri ve diğer potansiyel bulaştırıcı vücut sıvılarıyla teması olan sağlık personeli aşılanmalıdır. Mesleki 16

4 HBV infeksiyonu riskinin en yüksek olduğu dönem sağlık çalışanlarının eğitim dönemi olduğu için, aşılama eğitim öncesi veya eğitim sonrasında ve temas öncesi mümkün olan en erken dönemde yapılmalıdır. Zihinsel Özürlü İnsanlara Yönelik Kurumlarda Kalanlar ve Kurum Çalışanları: Zihinsel özürlülere yönelik kurumlarda kalan çocuklar ve bu çocuklarla ilgilenen personel aşılanmalıdır. Bu çocuklardan, HBV geçişini önlemeye yönelik uygun önlemlerin alınabilmesi için, bu çocukların HBsAg düzeyleri düzeyleri taranmalıdır. Hemodiyaliz Hastaları: Hemodiyalize giren bütün hastalar için aşılama önerilmektedir 9. AŞI ÖNCESİ VE SONRASI TARAMA TESTLERİ Serolojik Testler Aşılama Öncesinde: Çocuk ve ergenlerde tarama için serolojik testler rutin olrak önerilmemektedir. Damardan ilaç kullanımı olanlar, homoseksüel veya biseksüel erkekler ve HBsAg pozitif kişilerle aynı evi paylaşanlar gibi HBV infeksiyonu açısından yüksek risk grubunda bulunan kişiler, aşılamayı geciktirmediği veya zorlaştırmadığı sürece olası infeksiyon açısından araştırılmalıdır. Aşılama Sonrasında: Günümüzde kullanılan aşılarda aşı yanıtı %95 üzerinde olduğundan anti HBsAg oluşup oluşmadığını saptamak için rutin testler gerekli değildir. Ancak Hemodiyaliz hastaları, HIV infeksiyonu olanlar, kesici yaralanmalar için mesleki riski olanlar, HBV ile karşılaşma riski olan immün yetmezliği olan hastalar, HBV pozitif hastalarla düzenli cinsel teması olan kişiler, HBsAg pozitif anne bebekleri gibi özel gruplarda hepatit B ye karşı yineleyen temas riski nedeniyle 3. Aşı dozundan 1 yada 2 ay sonra antihbs titreleri araştırılmalıdır. Rapel Gereksinimi: Endüstrileşmiş ülkelerde, bağışıklık durumu normal olan sağlıklı çocuklar ve erişkinler için rutin rapel dozların yapılması önerilmemektedir. Hemodiyaliz hastaları gibi immün sistemi baskılanmış hastalar grubunda yüksek infeksiyon riski nedeniyle, koruyucu antikor titresi 10 miu/ml nin altına düştüğü zaman rapel doz uygulanmaktadır 11,12. Değiştirilmiş Dozlar: Erişkin immün yetmezliği olan hastalarda koruyucu anti-hbs konsantrasyonlarını oluşturmak için daha yüksek aşı dozları gerekir. Aşı Değiştirilebilirliği: Genel olarak yaşa uygun, ancak farklı firmaların ürettiği hepatit B aşıları bağışıklama sırasında birbirlerinin yerlerine kullanılabilir. Çoklu HBV aşısı yapıldığında birincil HBV aşılamasındaki toplam HBV dozu dörttür. Yakalama Aşıları: Yakalama aşılamaları ulusal bağışıklama proğramlarına, evrensel hepatit B aşılamasının eklemlendiği yıllardan önce doğan çocukların aşılamasını kapsamaktadır. Bu çocukların bir çoğu okul çağı dönemindedirler ve hedef çocuklar ergenlik dönemine girmeden aşılanmalarını sağlamaktır. Gecikmiş Aşılama: Önerilen sayıda dozlara ulaşıncaya kadar yeterli koruma sağlanamamasına rağmen, önerilenden daha uzun doz aralıkları, sonuçta oluşan antikor konsantrasyonunu etkilememektedir. Bu nedenle aşı dozu atlanan bebekler, çocuklar, ergen ve erişkinlerde aşı dozları aşı serisinin yeni baştan başlatılmasına gerek kalmaksızın ve son aşıdan itibaren geçen süreye bakılmaksızın aşı kaldığı yerden tamamlanabilir. Prematüre Bebeklerde Aşı Uygulaması: Yapılan çalışmalar bazı düşük doğum ağırlıklı prematüre bebeklerde yapılan HBV aşısının düşük serokonversiyon oranlarına yol açabileceğini göstermektedir. Bu bebekler tıbbi açıdan stabil ve kronojik olarak 1 aylık olduklarında başlangıçtaki doğum ağırlığı veya gestasyonel yaşlarına bakılmaksızın HBV aşısına verdikleri bağışık yanıt diğer bebeklerle aynı olmaktadır 13. Ergenlik Döneminde Aşı Uygulaması: 18 yaşına kadar rutin aşı uygulanmamış ergenlerin 3 dozluk aşı şeması en kısa sürede tamamlanmalıdır 4. Gebelik ve Emzirme Sırasında Bağışıklama: Gebe kadınlar HBV ile aşılandığında gelişmekte olan fetüste herhangi bir teratojenik etki gözlenmemiştir. Aşı Yanıtsızlığında Öneriler: Altta yatan ek bir hastalığı bulunmayan sağlıklı kişilerde gelişen aşı yanıtsızlığında, antihbs üretimini kontrol eden dominant genlerde yanıtsızlık gösterilmiştir. Bu genlerin yokluğu, yaygın olarak saptanan iki HLA haplotipi ile gösterilebilir Bu gibi durumda ikinci bir üç dozluk aşı şeması uygulanır ve ikinci seriden 1-2 ay sonra tekrar test yapıp, devam aşılamanın planlaması yapılır 9,11,12. Hepatit B Aşılarında Mutant Sorunu: HBV aşısına karşı yeterli titrede antihbs yanıtı oluşturmalarına karşın HBV ile infekte olmuş infantlarda HBV S 17

5 geni mutasyonları tanımlanmıştır. En yaygın mutasyon HBsAg i kodlayan S geninin a determinantında G145R mutasyonu 145. sıradaki Glisin yerine Arginin geçmesi ile oluşmaktadır. Bu mutasyon HBsAg nin antihbs ye bağlanmasını azaltır. Bu nedenle antihbs varlığına rağmen mutant HBsAg li infeksiyona neden olan HBV virüslerine Escape (kaçak mutantlar) adı verilir 9. Perinatal HBV İnfeksiyonundan Koruma: Anne HBsAg ve HBeAg pozitifse bebeklerin %70-90 ı infekte olurken, anne sadece HBsAg pozitifse bebeklerin%20 si infekte olmaktadır. İnfekte bebeklerin ise %90 ı kronik taşıyıcı olur. Maternal serum HBV-DNA bebeğe geçiş riski ile yakından ilişkilidir. Anneden bebeğe geçiş inutero, doğum sırasında, doğumdan sonra olabilir. Doğumdan sonraki 12 saat içinde tedaviye başlanmalı HBV aşısı+ HBIG uygulanması gerekli olmaktadır. Bebek 6 aylık olduğunda aşı şeması tamamlanmalı ve 9-15 aylık olduğunda aşı cevabı test edilmelidir. Bu rejimin koruyucu etkisi %95 dir (Tablo 4). HBİG-pasif Bağışıklama: Gelişmekte olan ülkelerde yenidoğan ve çocuklar erken yaşlarında infeksiyonu kapma riskine daha çok sahiptir. Bu toplumlarda hem aktif hemde pasif bağışıklama daha etkindir 8,14. Pasif immünoprofilakside kullanılan hepatit B immünoglobulini (HBIG) 3-6 ay gibi kısa süre için geçici koruma sağlamaktadır. HBİG uygulama endikasyonları arasında: HBsAg pozitif anneden doğan bebekler, HBsAg pozitif kan ve kan ürünleri ile temas edenler, HBsAg pozitif bireyle cinsel temas kuranlar, karaciğer transplantasyonu yapılanlar bulunmaktadır 8,14. HBİG Uygulaması: HBV ile temas sonrası 0.07 ml/kg veya çocuk 400 İÜ (IM) Erişkin 800 İÜ (İM) olarak uygulanır ve 2-6 ay süren bağışıklık sağlanır. Temas Sonrası Koruma: HBsAg pozitif kişiler ile ev içi temas, HBsAg pozitif kişiler ile cinsel temas, Kan ve kan içeren vücut sıvılarıyla teması olan kişiler, cinsel saldırı veya istismara/tacize maruz kalanlar 15. HBV Aşılamasında Yeni Gelişmeler: Aşıya cevapsız kişilerin varlığı yeni aşı çalışmaları için amaç olmuştur. Aynı zamanda yeni geliştirilen aşı- Tablo 4. Perinatal ve cinsel ilişki ile olan HBV bulaşlarında temas sonrası korunma. Temas HBİG Doz ve zamanlama Aşı Doz ve zamanlama Perinatal 0.5 ml (400İÜ) İM, 10 mikrogram, İM, doğumu izleyen doğumu izleyen 12 saat içinde 12 saat içinde 1 ve 6. aylarda yinelenir Cinsel ilişki 0.06 ml/ kg (800 İÜ) İM, tek doz, 20 mikrogram İM, 0, 1 ve 6. aylarda (toplam 3 doz) cinsel ilişkiden en geç 14 gün sonra Tablo 5. Deri yolu ile olan HBV bulaşından sonra uygulanacak korunma yöntemleri. Kaynak Aşılanmış Korunacak kişi Aşılanmamış HBsAg pozitif 1.Derhal HBİG, 0.06ml/kg veya İÜ, İM 1.Kanda Anti-Hbs aranır. 2. HBV aşısına başlanır 2. Antikor yetersiz ise HBİG+bir doz aşı (rapel) Bilinen Kaynak 1.HBV aşısına başlanır 1. Aşıya antikor yanıtı yok: Yüksek risk 2.Kaynak HBsAg yönünden araştırılır, KaynaktaHBsAg aranır HBsAg pozitif pozitif ise HBİG Kaynak HbsAg + ise: HBİG+bir doz rapel Bilinen Kaynak HBV aşısına başlanır Hiç bir şey yapılmaz Düşük risk HBsAg pozitif Kaynak bilinmiyor HBV aşısına başlanır Hiç bir şey yapılmaz 18

6 lar multipl injeksiyon ve maliyeti sınırlamaktadır. Son yıllarda yeni HBV aşıları 5 : 1. Maya kökenli pre-s1 ve pre-s2 aşıları, 2. Memeli hücre kökenli pre-s1 ve pre-s2 aşıları 3. DNA aşıları 4. HBsAg den derive edilmiş polipeptid misel aşılar 5. Anti-idiotip aşılar 6. HBcAg epitoplarını içeren rekombinant Salmonella gen ürünü ile oral immünizasyon şeklindedir. YAZIŞMA ADRESİ: Prof.Dr. Candan Öztürk Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Çiftlikköy Merkez Kampusu 33343, Yenişehir, Mersin, Türkiye Telefon : /1148 Fax : E-posta: candanozturk@mersin.edu.tr KAYNAKLAR 1. Dolar E. Hepatit B Enfeksiyonu ve Korunma (2009) Ustaçelebi Ş. Temel ve Klinik Mikrobiyoloji. In: Bilgiç A, Özaçar T. 1.baskı. Ankara: 1999: Topçu A, Söyletir G, Doğanay M. İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. Cilt 2: Bilgiç A, Özaçar T. Hepatit B Virusu. 1.baskı. İstanbul 2002: Çokuğraş Ç. F.Adolesan çağında A ve B Hepatitinde Aşılama. Adolesan Sağlığı II Sempozyum dizisi, 2008; 63: Akelma AZ, Yağlı Çolakoğlu E, Yılmaz G. Aşı yoluyla bağışıklama. Aile Hekimliği Dergisi, 2007; 1: Kalkan A,Bulut V. Hepatit B Aşısı.Türkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics, 2008; 1: Mahoney FJ. Update on diagnosis,management,and prevention of hepatitis B virus infection. Clin Microbiol Rev, 1999; 12: Jinlin H, Zhihua L,Fan G. Epidemiology and prevention of hepatitis B virus infection. Int J Med Sci, 2005; 2(1): Kocabaş E. Hepatit B Aşıları. J Ped Infect, 2009; Alberto A, Zang M, Hernan M, Coplan P. Hepatitis B vaccınatıon and the rısk of multiple sclerosis. N Engl J Med, 2001; 344; Samandri T.,Fiore A, Negus S,Williams. Differences in Response to a Hepatitis B Vaccine Booster Dose Among Alaskan Children and Adolescents Vaccinated During Infancy. J.Pediatrics, 2007;120: Giambi C, Bela A, Barale A, Montu D, Oddone M. Cohort study to evaluate persistence of hepatitis B immunogenicity after administration of hexavalent vaccines. BMC Infectious Diseases, 2008; 8: Yılmaz R. Hepatit B ve aşısı (2009). www. pediatriklinigi.com 14. Serter D. Virüs, Riketsiya ve Klamidya hastalıkları. In: Serter D. HBV infeksiyonlarından korunma. 1.baskı. İzmir: Nobel Tıp Kitabevi, 1997: Kılıçturgay K, Badur S. Viral Hepatit Baskı. İstanbul: Viral Hepatitle Savaşım Derneği, 2001: