Ýskemik kalp hastalýðý olan hastalarda glokomatöz risk faktörleri

Transkript

1 Gülhane Týp Dergisi 2007; 49: Gülhane Askeri Týp Akademisi 2007 ARAÞTIRMA Ýskemik kalp hastalýðý olan hastalarda glokomatöz risk faktörleri Ahmet Ergin (*), Haksun Ebinç (**), Reyhan Güllü (*), A.Hakan Durukan (***) Özet Ýskemi ve sistemik hipertansiyonun yükselmiþ göz içi basýncý için birer risk faktörü olduðu gösterilmiþtir. Bu çalýþmada iskemik kalp hastalýðý olan olgularda glokom için önemli risk faktörlerinden bazýlarý araþtýrýlmýþtýr. Kardiyoloji polikliniði tarafýndan iskemik kalp hastalýðý tanýsý konulan 35 yaþ üzeri, baþka herhangi bir dahili problemi olmayan hastalar çalýþma kapsamýna alýnmýþtýr. Olgularýn santral kornea kalýnlýklarý Pacline Optikon Ultrasonik pakimetri cihazý, göz içi basýnçlarý Goldman aplanasyon tonometresi ile ölçüldü. Retina sinir lifi kalýnlýðý ölçümü ise NFA II (GDx VCC) cihazý ile yapýldý. Hasta grubunda 39'u erkek, 12'si kadýn toplam 51 hastanýn 90 gözü, kontrol grubunda ise 35'i erkek, 15'i kadýn toplam 50 olgunun 100 gözü çalýþmaya alýndý. Ýskemik kalp hastalýðý grubu ile kontrol grubu arasýnda yaþ ve cinsiyet yönünden istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk yoktu. Göz içi basýncý iskemik kalp hastalýðý grubunda 16.58±2.92 * Kýrýkkale Üniversitesi Týp Fakültesi Göz Hastalýklarý AD ** Kýrýkkale Üniversitesi Týp Fakültesi Kardiyoloji AD ***GATA Göz Hastalýklarý AD Bu çalýþma, 28 Ekim-1 Kasým 2006 tarihlerinde Antalya'da yapýlan 40. TOD Ulusal Oftalmoloji Kongresinde poster bildiri olarak sunulmuþtur Ayrý basým isteði: Dr. Ahmet Ergin, Kýrýkkale Üniversitesi Týp Fakültesi Göz Hastalýklarý AD, Süleyman Demirel Araþtýrma ve Uygulama Hastanesi aergin60@yahoo.co.uk Makalenin geliþ tarihi: Kabul tarihi: mmhg, kontrol grubunda 16.86±2.92 mmhg idi ve istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk bulunmadý. Santral kornea kalýnlýðý iskemik kalp hastalýðý grubunda ±36.23, kontrol grubunda ±38.45 idi ve ayný þekilde istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk bulunmadý. Retina sinir lifi kalýnlýðý ölçümü açýsýndan bakýldýðýnda ise, TSNIT, SA, IA ve NFI gibi parametreler incelendiðinde ayný þekilde istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk bulunmadý. Ýskemik kalp hastalýðý olan kiþilerde; göz içi basýncý, santral kornea kalýnlýðý ve retina sinir lifi kalýnlýðý ölçümleri kontrol grubu ile karþýlaþtýrýldýðýnda glokom için risk faktörü oluþturabilecek düzeyde tespit edilmemiþtir. Anahtar kelimeler: Glokom, göz içi basýncý, iskemik kalp hastalýðý, retinal sinir lifi tabakasý kalýnlýðý, santral kornea kalýnlýðý Summary Glaucomatous risk factors in patients with ischemic heart disease It has been demonstrated that ischemia and systemic hypertension each are the risk factors for elevated intraocular pressure. In this study some of the risk factors important for glaucoma in patients with ischemic heart disease were evaluated. Otherwise healthy patients with age of >35 years and diagnosed to have ischemic heart disease by the Department of Cardiology were included in the study. Central corneal thickness measurements of the patients were made with Pacline Opticone Ultrasonic Pacimetry, and intraocular pressures were measured with Goldmann applanation tonometry. Retinal nerve fiber layer thickness measurements were made with NFA II (GDx VCC). A total of 90 eyes of 51 patients (39 male and 12 female) in the patient group and a total of 100 eyes of 50 cases (35 male and 15 female) in the control group were enrolled in the study. There were no significant differences between the control and study groups with respect to age and gender. Intraocular pressure was 16.58±2.92 mmhg in the patient group and 16.86±2.92 mmhg in the control group, and there was no statistically significant difference between the groups. Central corneal thickness was ±36.23 in the patient group and ±38.45 in the control group, and there was no significant difference between the groups. There were also no significant differences between the study and control groups with respect to parameters such as TSNIT, SA, IA and NFI in the measurement of retinal nerve fiber layer thickness. Intraocular pressure, central corneal thickness and retinal nerve fiber layer thickness measurements were not found as high enough to be risk factors for glaucoma in patients with ischemic heart disease. Key words: Glaucoma, intraocular pressure, ischemic heart disease, retinal nerve fiber layer thickness, central corneal thickness Giriþ Glokom, risk faktörleri eþliðinde optik sinir aksonlarýnýn ilerleyici kaybý ile karakterize bir optik nöropatidir. Yüksek göz içi basýncý (GÝB), en iyi bilinen ve kontrolü saðlanabilen tek risk faktörüdür (1). GÝB ile beraber diðer 96

2 risk faktörlerinin tipik glokomatöz hasara yol açma mekanizmalarý apopitozis, iskemi, reperfüzyon hasarý ve patogenetik kavramlar ile açýklanmýþtýr. Düþük sistemik kan basýncýnýn ve vasküler bozukluðun otoregülasyonu etkileyerek glokomatöz hasarýn geliþmesinde rol oynadýðý gösterilmiþtir. Otoregülasyon, bir dokunun o andaki ihtiyacýný karþýlayacak perfüzyonu kendi kendine ayarlayabilme ve bunu perfüzyon basýncýndan baðýmsýz yapabilme yeteneðidir. Gözdeki perfüzyon basýncý, arteriyel kan basýncý ve GÝB'ý arasýndaki fark þeklinde tanýmlanmaktadýr. Otoregülasyonda bozukluk olduðunda oküler perfüzyon, GÝB'ý ve kan basýncýna baðlý olarak deðiþiklik gösterir ki, bu sonuç, doku için istenmeyen bir durumdur. Normal sistemik kan basýncýna sahip glokomlu hastalarda bile, hipertansiyonu olanlara göre optik sinir kan akýmý daha düþük olarak bulunmuþtur (2). Yine glokomlu hastalarda sessiz miyokard iskemi prevalansýnýn deðerlendirildiði çalýþmalarda, iskemik atak sýklýðý ve elektrokardiyografik deðiþikliklerin glokomlu hastalarda normal popülasyondan belirgin olarak daha yüksek olduðu gösterilmiþtir (3-5). Bu çalýþmada, iskemik kalp hastalýðý bulunan olgularda, glokomatöz risk faktörlerinden olan retina sinir lifi kalýnlýðý (RSLTK), santral kornea kalýnlýðý (SKK) ve GÝB deðerlerinin kontrol grubundan farklýlýðýný ve varsa iskemik kalp hastalýðý (ÝKH) ile glokom arasýndaki iliþkinin ortaya konmasýný amaçladýk. Gereç ve Yöntem Bu çalýþma, Eylül 2005 ile Nisan 2006 tarihleri arasýnda Kýrýkkale Üniversitesi Týp Fakültesi Göz Hastalýklarý AD Polikliniðine baþvuran hastalar ile yapýlmýþtýr. Çalýþma olgu-kontrol çalýþmasý olarak planlandý. Yaþ ve cinsiyet açýsýndan uyumlu, herhangi bir oküler ya da sistemik patolojisi bulunmayan 100 olgu kontrol grubunu oluþturdu. Kardiyoloji polikliniði tarafýndan iskemik kalp hastalýðý tanýsý ile Göz Hastalýklarý Polikliniðine sevk edilen 35 yaþ üzeri, baþka bir dahili problemi olmayan hastalar çalýþma kapsamýna alýndý. Ýntraoküler veya refraktif cerrahi geçirenler, glokom hikayesi olanlar, retina patolojisi olanlar, 3 ay içinde intraoküler enfeksiyon geçirenler, 2.00 dioptri üzerinde refraksiyon kusuru olanlar, sistemik hipertansiyon, diyabet ve kronik obstruktif akciðer hastalýðý olanlar, kornea kalýnlýðýný etkileyebileceði düþünülerek oral karbonik anhidraz enzim inhibitörü, kronik antihistaminik ve dekonjestan ilaç kullananlar ile topikal prostaglandin analogu kullanan hastalar çalýþma kapsamýna alýnmadý. Olgularýn SKK'ý Pacline Optikon Ultrasonik pakimetre cihazý, GÝB'ý Goldmann applanasyon tonometresi ile ölçüldü. Güvenilirliði artýrmak için her olguya üç ölçüm yapýlarak ortalamasý alýndý. RSLTK ise NFA II, GDx VCC cihazý ile yapýldý. Optik disk fundus kamerada santralize edildikten sonra, netlik, parlaklýk, renk ayarý yapýldý ve her göz için üç ölçüm yapýldý. En iyi kalitede olan görüntünün ölçümleri deðerlendirildi. Ölçümler esnasýnda pupillanýn dilate olmamasýna dikkat edildi. Sinir lifi analizi disk etrafýndaki santral 15 derecelik retinada 256x256 noktanýn 17x17 mikrometrelik bir spasiyal çözünürlük taranmasý ile gerçekleþmektedir. Kullanýlan parametrelerden NFI ("the number"), hastada glokom olabilirliðini belirleyen bir sayýdýr. Sýfýr-30 arasý normal ya da düþük riskli glokom þüphesi, arasý glokom þüphesi, arasý yüksek riskli kabul edilmektedir. "Superior average" (üst oran, SA), üst kadrandaki en kalýn 1500 noktanýn ortalamasýnýn, temporal kadrandaki en kalýn 1500 medyan noktanýn ortalamasýna oranýdýr. "Inferior average" (alt oran, IA) alt kadrandaki en kalýn 1500 noktanýn ortalamasýnýn, temporal kadrandaki en kalýn 1500 medyan noktanýn ortalamasýna oranýdýr. Tüm ölçümler ayný hekim tarafýndan yapýldý. Ýstatistiksel analiz "SPSS for Windows" adlý yazýlým paket program kullanýlarak yapýldý. Ýstatistiksel deðerlendirmeler için "baðýmsýz gruplar için t- testi" kullanýldý. Gruplar arasý cinsiyet daðýlýmýnýn karþýlaþtýrýlmasýnda ki-kare testi uygulandý. p<0.05 deðeri anlamlý olarak a- lýndý. Bulgular Ýskemik kalp hastalýðý (ÝKH) grubunda 39'u erkek, 12'si kadýn toplam 51 hastanýn 90 gözü, kontrol grubunda ise 35'i erkek, 15'i kadýn toplam 50 olgunun 100 gözü çalýþmaya alýndý. ÝKH grubu ile kontrol grubu arasýnda yaþ ve cinsiyet yönünden istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk yoktu (p>0.05) (Tablo I). GÝB ÝKH grubunda 16.58±2.92 mmhg, kontrol grubunda 16.86±2.92 mmhg idi ve istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk bulunmadý (p=0.302). SKK ÝKH grubunda ±36.23, kontrol grubunda ±38.45 idi ve ayný þekilde istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk bulunmadý (p=0.563). RSL- TK ölçümü açýsýndan bakýldýðýnda ise, TSNIT, SA, IA ve NFI gibi parametreler incelendiðinde ayný þekilde iki grup arasýnda istatistik- Cilt 49 Sayý 2 Gülhane TD Ýskemik kalp hastalýðý ve glokom 97

3 sel olarak anlamlý bir farklýlýk bulunmadý (p>0.05) (Tablo II). neden olmaktadýr (11). Endotelin-1'in saðlýklý bireylerde bile Tablo I. Olgularýn yaþ, göz içi basýncý ve santral kornea kalýnlýðý deðerleri Olgu sayýsý Yaþ Santral kornea Göz içi kalýnlýðý basýncý Ýskemik kalp hastalýðý grubu ± ± ±2.92 Kontrol grubu ± ± ±2.91 p deðeri >0.05 >0.05 >0.05 Tablo II. Ýskemik kalp hastalýðý ve kontrol grubunun GDx VCC parametrelerinin karþýlaþtýrýlmasý TSNIT SA IA TSNIT SD NFI ("Temporal, superior, nasal, ("Superior average") ("Inferior average") ("Temporal, superior, ("the number") inferior, temporal nasal, inferior, temporal average") average" standart deviyasyon) Ýskemik kalp hastalýðý grubu 57.22± ± ± ± ±7.19 Kontrol grubu 57.39± ± ± ± ±6.31 p deðeri >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Tartýþma Koroid, insan vücudunda en yüksek perfüzyon oranýna sahip olan dokudur (6). Hayvan çalýþmalarýnda gösterildiði üzere retinanýn oksijen ihtiyacý çok yüksek oranda koroidal dolaþým tarafýndan saðlanýr (7,8). Retinanýn uygun ve yeterli oksijenasyonu için bu yüksek perfüzyon oranýnýn vazgeçilmez olduðu ve koroidal perfüzyondaki çok küçük deðiþikliklerin bile retinanýn fonksiyonel bütünlüðünü etkileyebileceði gösterilmiþtir (9). Ýlave olarak koroiddeki bu yüksek kan akýmý ayný zamanda gözün ýsýsý için de gereklidir (10). Oküler kan akýmý perfüzyon basýncý ile doðru, vasküler rezistans ile ters orantýlýdýr. Retinal dokulardaki kan akýmý, santral sinir sisteminde olduðu gibi sempatik aktivasyondan baðýmsýzdýr. Bu iþlem otoregülasyon denilen lokal ve metabolik faktörler ile idare edilir. Kuvvetli bir vazokonstrüktör olan endotelin-1 bunlardan birisidir. Ýn vitro endotelin-1, oftalmik ve siliyer arterlerde doza baðlý bir vazokonstrüksiyona intravenöz olarak verilmesi ile retina, koroid ve optik sinir kan akýmýnda azalmaya neden olduðu gösterilmiþtir (12-14). Endotelin-1, iskemik kalp hastalýðý, hipertansiyon, vazospazm, inme, ve diyabetik geç komplikasyon gibi vasküler hastalýklarýn patogenezinde olumsuz bazý roller alabilmektedir (15,16). Endotelin-1, bazý göz hastalýklarýnda da olumsuz rol oynayabilir. Çalýþmalarda glokom, diyabetik retinopati, retinal ven oklüzyonu ve HIV'e baðlý retinal mikroanjiyopatik sendrom gibi patolojiler ile iliþkisi ortaya konmuþtur (11,17-20). Hayvan deneylerinde, endotelin-1 verilmesi ile oluþturulan kronik optik sinir baþý iskemisinde "cup"/disk oranýnda bir artýþ tespit edilmiþ (21), ayný zamanda yaygýn bir akson kaybý da gözlenmiþtir (22). Normal tansiyonlu glokomlu hastalarda yapýlan bir çalýþmada da, endotelin-1 düzeyi yüksek olarak tespit edilmiþ, postüral deðiþimlerle birlikte endotelin-1 plazma düzeylerinin de deðiþtiði gözlenmiþtir (23,24). Endotelin-1'in göz içi basýnç regülasyonunda da rol oynayabileceði ileri sürülmüþ, hatta glokomdaki vasküler disfonksiyon ile iliþkili olabileceði belirtilmiþtir (25,26). Öte yandan endotelin-1 plazma düzeylerinin iskemik kalp hastalýðý, esansiyel hipertansiyon, kalp yetmezliði ve anjinasý olan hastalarda yüksek olduðu ve patogenezde önemli rol oynayabileceði birçok çalýþmada gösterilmiþtir (27,28). Bir yandan perfüzyon basýncý ve göz içi basýncý üzerine olan etkileri, diðer yandan iskemik kalp hastalýklarý ile olan baðlantýsý nedeni ile endotelin-1 her iki sistem üzerinde de klinik olarak etkili bazý sonuçlara yol açabilmektedir. Nitekim bu yönde yapýlan ilk klinik çalýþmalardan birinde, Mitchell ve ark. psödoeksfoliyasyon sendromu (PES) olan hastalarda anjina ya da hipertansiyonun istatistiksel olarak anlamlý bir þekilde yüksek olduðunu göstermiþlerdir (29). Buna benzer bir diðer çalýþmada da, koroner arter hastalýðý olan 50 olguluk bir popülasyonda 28 kiþide PES tespit edilmiþ ve kontrol grubuna göre yüksek oranda istatistiksel olarak anlamlýlýk saptanmýþtýr. Yine bu çalýþmada psödoeksfoliyasyonu olan hastalarda da koroner arter hastalýðý, PES olmayan gruba göre istatistiksel olarak anlamlý bir biçimde yüksek oranda bulunmuþtur (30). Waldmann ve ark.nýn yapmýþ olduðu çalýþmada, özellikle nor- 98 Haziran 2007 Gülhane TD Ergin ve ark.

4 motansif glokomun asemptomatik miyokard iskemisi olan hastalarda kontrollere göre daha sýk ortaya çýktýðý gösterilmiþtir (3). Kaiser ve ark.nýn çalýþmasýnda da buna paralel sonuçlar göze çarpmaktadýr (4). Öte yandan Perasalo ve ark.nýn çalýþmasýnda da glokomlu geriyatrik hastalarda bazý elektrokardiyografik bozukluklara rastlandýðý belirtilmiþtir (5). Bizim çalýþmamýzda ÝKH olan kiþilerde; GÝB, SKK ve RSLTK kontrol grubu ile karþýlaþtýrýldý. Yaptýðýmýz literatür taramasýnda ÝKH olan kiþilerde bu parametrelerin araþtýrýldýðý herhangi bir çalýþmaya rastlanmamýþtýr. Bu yönde yapýlmýþ çalýþmalardan birinde iskeminin ön planda olduðu diyabetes mellituslu hastalarda diyabetin kornea kalýnlýðýnda deðiþiklik yaptýðýna iliþkin sonuçlar bildirilmiþtir (31). Vasküler disregülasyon kornea beslenmesinde de rol oynayabilir ve belki de oluþabilecek iskemi korneada morfolojik deðiþimlere yol açabilecektir. Çalýþmamýzda hasta grubunun santral kornea kalýnlýðý ile saðlýklý bireylerin santral kornea kalýnlýðý arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk bulamadýk. Ancak sadece kalýnlýk ölçümü bize bazý ipuçlarý veremeyebilir. Speküler mikroskopi gibi daha geliþmiþ bazý yöntemlerle korneanýn incelenmesinde yarar olabileceðini düþünmekteyiz. Ayný þekilde ÝKH olan kiþilerde; GÝB, ve RSLTK ölçümleri kontrol grubu ile karþýlaþtýrýldýðýnda glokom için risk faktörü oluþturabilecek ya da glokomatöz hasarý ortaya koyabilecek düzeyde istatistiksel olarak anlamlý bir deðiþiklik tespit edemedik (Tablo II). Daha önce yapýlan çalýþmalara bakýldýðýnda, ayný þekilde iskeminin ön planda olduðu sistemik hastalýklarýn RSLTK üzerine etkisi ile ilgili pek çalýþma yoktur. Diyabetes mellitusla ilgili yapýlan bazý çalýþmalar vardýr. Bunlardan birinde diyabetin RSLTK üzerine etkisine bakýlmýþ, diyabetli hastalarda RSLTK daha ince olarak bulunmuþtur (32). En güncel çalýþmalardan biri olan Takahashi ve ark. nýn 128 olguluk tip 2 DM'lu hastalarda Tarayýcý Laser Polarymetry ile yaptýklarý araþtýrmada ise, nondiyabetik retinopatili diyabetiklerde kontrollere göre RS- LTK'da bir azalma saptanmasýna raðmen bu deðerler istatistiksel olarak anlamlý deðildi (33). Bizim çalýþmamýzda da biz GDx VCC'ye ait parametrelerden hiçbirinde normal bireylerle ÝKH'ý olan bireyler arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk bulamadýk. Genel olarak bakýldýðýnda ÝKH olan bireylerde, RSLTK'da bir deðiþiklik olabileceði beklentisi söz konusu olabilir. Ancak þu unutulmamalýdýr ki, retinal dokulardaki kan akýmý, santral sinir sisteminde olduðu gibi sempatik aktivasyondan baðýmsýzdýr ve otoregülasyon denilen mekanizma ile ayarlanmaktadýr. Bu otoregülasyon retinayý sistemik dolaþýmdaki deðiþikliklere baðlý olarak ortaya çýkabilecek perfüzyon bozukluklarýna karþý koruyabilir. O nedenle beklediðimiz retina sinir lifi kaybý gibi patolojik deðiþiklikler ortaya çýkmamýþ olabilir. Nitekim, yapýlan bir çalýþmada Sevoflurane'nin oftalmik ve santral retinal arter kan akýmý üzerine olan etkisi renkli Doppler ultrasonografi ile ölçülmüþ, bu maddenin verilmesi ile oftalmik arterde kan akýmýnda bir düþme olmasýna raðmen, ne santral retinal arterde ne de orta serebral arterlerde kan akýmýnda herhangi bir azalma saptanamamýþtýr ve bu bulgularýn, bu arterlerdeki otoregülasyon mekanizmasý sonucu ortaya çýktýðý düþünülmüþtür (34). Tüm bu bulgularýn ýþýðý altýnda söyleyebiliriz ki, ÝKH olan bireylerde GÝB, SKK, ve RSLTK kontrollere göre bir deðiþiklik göstermemektedir. Bununla birlikte daha geniþ serilerle daha geliþmiþ cihazlarla daha ileri veriler bu konuyu yeterince aydýnlatmak için bilgi saðlamakta yararlý olabilir. Olgu sayýsý sýnýrlý olduðu için bu bildiri sadece öncü bir bilgi saðlamaktadýr. Kaynaklar 1. Leske MC. The epidemiology of open-angle glaucoma: a review. Am J Epidemiol 1983; 118: Grunwald JE, Piltz J, Hariprasad SM, Dupont J, Maguire MG. Optic nerve blood flow in glaucoma: effect of systemic hypertension. Am J Ophthalmol 1999; 127: Waldmann E, Gasser P, Dubler B, Huber C, Flammer J. Silent myocardial ischemia in glaucoma and cataract patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1996; 234: Kaiser HJ, Flammer J, Burckhardt D. Silent myocardial ischemia in glaucoma patient. Ophthalmologica 1993; 207: Perasalo R, Perasalo J, Raitta C. Electrocardiographic changes in institutionalized geriatric glaucoma patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1992; 230: Martial GH, Riva CE, Dorner GT, et al. Response of choroidal blood flow in the foveal region to hyperoxia and hyperoxia-hypercapnia. Curr Eye Res 2000; 21: Alm A, Bill A. The oxygen supply to the retina. II. Effects of high intraocular pressure and of increased arterial carbon dioxide tension on uveal and retinal blood flow in cats. Acta Physiol Scand 1972; 84: Cilt 49 Sayý 2 Gülhane TD Ýskemik kalp hastalýðý ve glokom 99

5 8. Alm A, Bill A. Ocular and optic nevre blood flow at normal and increased pressure in monkeys: a study with radioactively labeled microspheres including flow determinations in the brain and some other tissues. Exp Eye Res 1973; 15: Linsenmeier RA. The role of the choroidal circulation in retinal oxygenation. Exp Eye Res 1998; 67: S Bill A, Spreber GO. Control of retinal and choroidal blood flow. Eye 1990; 4: Haefliger IO, Flammer J, Lüscher TF, et al. Nitric oxide and endothelin-1 are important regulators of human ophthalmic artery. Invest ophthalmol Vis Sci 1992; 33: Schmetterer L, Findl O, Strenn K, et al. Effects of endothelin-1 on ocular hemodynamics. Curr Eye Res 1997; 16: Strenn K, Matulla B, Wolzt M, et al. Reversal of endothelin-1 induced ocular hemodynamics effects by low-dose nifedipine in humans. Clin Pharmacol Ther 1998; 63: Polak K, Luksch A, Frank B, et al. Regulation of human retinal blood flow by endothelin-1. Exp Eye Res 2003; 76: Rubanyi GM, Polokoff MA. Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology, and pathophysiology. Pharmacol Rev 1994; 46: Schimitz-Spanke S, Schipke JD. Potential role of endotheline-1 and endotheline antagonists in cardiovascular disease. Basic Res Cardiol 2000; 95: Deng D, Evans T, Mukherjee K, et al. Diabetes induced vascular dysfunction in the retina: role of endothelins. Diabetologica 1999; 42: Schmetterer L, Woltz M. Ocular blood flow and associated functional deviations in diabetic retinopathy. Diabetologica 1999; 42: Iannaccone A, Letizia C, Pazzaglia S, et al. Plasma endotheline-1 concentrations in patients with retinal vein occlusions. Br J Ophthalmol 1998; 82: Rolinski B, Geier SA, Sadri I, et al. Endotheline-1 immunoreactivity in plasma is elevated in HIV-1 infected patients with retinal mikroangiopathic syndrome. Clin Invest 1994; 72: Oku H, Sugiyama T, Kojima S, et al. experimental optic cup enlargement caused by endothelin-1 induced chronic optic nerve head ischemia. Surv Ophthalmol 1999; 44: S Cioffi GA, Sullivan P. The effect of ischemia on the primate optic nerve. Br J Ophthalmol 1999; 9: S34-S Celini M, Possati GL, Profazio V, et al. Color Doppler imaging and plasma levels of endothelin-1 in low-tension glaucoma. Acta Ophthalmol Scand 1997; 234: Kaiser HJ, Flammer J, Wenk M, et al. Endothelin-1 plasma levels in normal tension glaucoma: abnormal response to postural changes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1995; 233: Taniguchi T, Okada K, Haque MS, et al. Effects of endothelin-1 on intraocular pressure and aqueous humor dynamics in the rabbit eye. Curr Eye Res 1994; 13: Wiederholt M, Bielka S, Schweig F, et al. Regulation of outflow rate and resistance in the perfused anterior segment of the bovine eye. Exp Eye Res 1995; 61: Laza GA, Bencardino G, Sestito A. Association of endothelin-1 with transient myocardial ischemia in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 2005; 95: Borries M, Heins M, Fischer Y, et al. Endothelin and big endothelin in coronary heart disease and acute coronary syndromes. Z Cardiol 1996; 85: Mitchell P, Wang JJ, Smith W. Association of PEX with increased vascular risk. Am J Ophthalmol 1997; 124: Citirik M, Sacaroðlu G, Batman C, et al. A possible link between the PEX and coronary arter disease. Eye 2007; 21: Schultz RO, Matsuda M, Yee R, et al. Corneal endothelial changes in type 1 and 2 diabetes mellitus. Am J Ophthalmol 1984; 98: Ozdek S, Lonneville YH, Önol M, Yekin I, Hasanreisoðlu B. Assessment of nerve fiber layer in diabetic patients with scanning laser polarimetry. Eye 2002; 16: Takahashi H, Goto T, Shoji T, et al. Diabetes associated retinal nerve fiber damage evaluated with scanning laser polarimetry. Am J Ophthalmol 2006; 142: Geeraerts T, Devys JM, Berges O, et al. Sevoflurane effects on retrobulbar arteries blood flow in children. Br J Anaesth 2005; 94: Haziran 2007 Gülhane TD Ergin ve ark.