Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) uyku sırasında üst hava yolundaki tıkanıklıklar

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2007; 38: Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) ve obezite Ahmet U ur Demir 1 1 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) uyku sırasında üst hava yolundaki tıkanıklıklar nedeniyle tekrarlayan solunumsal bozukluklar (apne, hipopne) sonucu gelişen, birçok vücut sistemini ilgilendiren önemli bir sağlık sorunudur. Hastalık uyku bölünmeleri sonucu uykusuzluk, üst solunum yolu tıkanıklığı sonucu hipoksemi, uyanma reaksiyonları (arousal: elektrofizyolojik olarak > 3 saniye süresince elektroensefalogram (EEG) dalga frekansında ani artışla saptanan, uyanma reaksiyonu) sonucu sempatik sinir sistemi deşarjı oluşturmakta, sonuçta hem uyku bozukluğuna hem de kardiyovasküler sorunlara yol açmaktadır. Günün ilk saatlerinde (sabah 06:00 ile 12:00 arası) artış gösteren akut miyokard infarktüsü, ani ölüm, ritm bozuklukları ve hipertansif krizleri OUAS ın toplum sağlığı açısından önemini sergilemektedir [1]. Charles Dickens ın Pickwick kulübü kitabındaki obez, dalgın, uykuya meyilli Jo karakteri OUAS için karakteristik özellikleri toplamaktadır. Pickwick sendromu, obez kişilerde görülen, alveoler hipoventilasyon ve gündüz aşırı uyku hali ile beliren solunum ve kalp yetmezliğidir [2]. Pickwick sendromlu hastaların incelenmesiyle apne ve apnenin uyku üzerine olan etkileri gözlenmiş, sonrasında, kalp yetmezliği olmayan obez, horlayan kişilerde uyku apnesi ve gündüz aşırı uyku halinin bulunduğu ve uyku apne sendromu olarak tanımlanan bu durumun Pickwick sendromundan daha sık görüldüğü fark edilmiştir [3]. OUAS ın tanısı apne-hipopne indeksinin (AHİ: uykuda saat başına düşen toplam apne ve hipopne sayısı) 5 veya üstünde olması ile gündüz uykulu olma veya aşağıda sıralanan yakınmalardan en az ikisinin varlığında konur [4]: Uyku sırasında boğulma hissi ile uyanma, Uykudan sık uyanma, Dinlendirici olmayan uyku, gündüz yorgunluk, konsantrasyon güçlüğü gibi bilişsel bozukluk. Apne ve hipopne en az 10 saniye süresince sırasıyla solunumun durması ve azalması olarak tanımlanmıştır. Şekil 1a ve 1b sırasıyla OUAS tanısı için gerekli obstrüktif apne ve daha nadir görülen diğer apne türü santral apneyi göstermektedir. Uykuda kısa süreli solunum durması veya solunum azalması, tek başına hastalık anlamına gelmez. Hastalık tanısı için seçilen AHİ eşik değeri ( 5 ) epidemiyolojik araştırmalar sonucunda ortaya çıkmıştır. İzlem araştırmalarında AHİ si 5 ve üstünde olan hastalarda gündüz uyku hali, hipertansiyon ve motorlu araç kaza riskinin ar- 177

2 Demir Şekil 1a. Obstrüktif apne kayıt örneği: gölge ile işaretli trase hava akımı, üstteki iki trase ise batın ve toraks hareketlerini temsil etmektedir. Hava akımı durmasına karşın, düzensiz, eşgüdümsüz solunum hareketi obstrüktif apne için tipiktir. Şekil 1b. Santral apne kayıt örneği: alttan dördüncü trase hava akımı, onun üstündeki iki trase ise batın ve toraks hareketlerini temsil etmektedir. Hava akımı ile birlikte solunum çabasının durması santral apne için tipiktir. tış gösterdiği görülmüştür [5]. Hastalık sınıflanırken AHİ den yararlanılır. Hastalık şiddetini belirlemede kabul edilen AHİ düzeyleri hafif düzey için 5-14, orta düzey için 15-30, ağır düzey için ise > 30 şeklindedir [4]. Başlangıçta hastalık tanımları apne üzerinde dururken, sonradan hipopnenin de apneye benzer şekilde oksijen satürasyonunda düşme (desatürasyon) ve uyanmaya sebep olduğu gösterilmiş ve OUAS tanımına hipopne eklenmiştir [6]. Literatürde OUAS ile eşdeğer şekilde kullanılan obstrüktif uyku apne-hipopne sendromu ve uyku apne-hipopne sendromu tanımlarına rastlanılabilir [7]. Son yıllarda apne, hipopne olmaksızın artmış solunum çabasına bağlı arousal geliştiği de gösterilmiştir. 178 EP DEM YOLOJ OUAS için sıklık (prevalans) bildirimleri büyük oranda erişkin toplumda yapılan kesitsel çalışmalardan kaynaklanmaktadır. Prevalans oranları hastalığı tanımlamak için kullanılan ölçütlere göre değişmektedir. Çalışmalarda tanım olarak AHİ 5 alındığında OUAS prevalansı erkeklerde %24, kadınlarda %9 olarak bildirilmiştir. Uykulu olma semptomuna ek olarak laboratuvarda uyku solunum çalışması ile OUAS tanı oranı yaş erişkin erkeklerde %4, kadınlarda %2 bulunmuştur [9]. Farklı toplumlarda yapılan araştırmalarda OUAS prevalansı erkeklerde % aralığında, kadınlarda % aralığında bulunmuştur [10-17]. İleri yaş döneminde (65 yaş ve üstü) hastalık prevalansının arttığı tahmin edilmektedir [18]. Ancak yaş ile OUAS prevalansı arasındaki ilişki sanıldığı kadar basit değildir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde uyku apnesinin yılda 38,000 kardiyovasküler sistem nedenli ölümden ve 42 milyon dolarlık hastaneye yatış maliyetinden sorumlu olduğu tahmin edilmektedir [19]. Tedavi edilmemiş, apne indeksi > 20 olan ağır hastaların sekiz yıllık mortalitesi (%37), daha düşük düzeyde apne indeksli hastalarla (%4) karşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur [19]. Ağır düzeydeki hastaların morbidite, mortalite ve sağlık harcamaları da artacaktır. Hastalık epidemiyolojisi ile ilgili çalışmalarda kullanılan hipopne tanımları ve hastalık tanısı için kullanılan AHİ eşik değerleri farklılık gösterdiğinden çalışma sonuçlarının karşılaştırılması güçtür. Yaygın olarak kullanılan OUAS eşik AHİ değerleri 5, 10, 15, 20 şeklindedir. Klinik semptomlarla uykudaki solunum bozuklukları (apne, hipopne, solunum çabası nedeniyle uyanma) arasında tam bir paralellik kurulamamıştır [20]. Bu durum risk altındaki hastalara ulaşmada güçlük yaratmaktadır. Semptomların genelde kişinin veya (sıklıkla) yatak arkadaşının bildirimine bağlı olması, zamanla değişmesi de diğer sorundur. Hastaların semptom bildirmemesi, kendiliğinden doktora başvurmaması, çoğunlukla horlamalarından rahatsız olan eşleri veya yakınları tarafından doktora götürülmesi sık rastlanan bir durumdur. AHİ ye göre yapılan karşılaştırmalarda yaşlılarda daha sık bozukluk saptanmakta, ancak bunun gündüz uyku hali sonucu gelişen morbidite ve mortalite ile ilişkisi net olarak bilinmemektedir. Huzur evinde 65 yaş üstü yaşlılarda yapılan bir araştırmada, OUAS prevalansı %62 olarak bildirilmiştir [21]. Ancak yaşın tek başına OUAS riskini artırıp artırmadığı tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Hastalığın yaşla birlikte artışı 65 in üstündeki yaşlarda 65 yaş altındaki kadar belirgin bulunmamıştır [22]. Bu durum OUAS da ölümlerin daha sık olması veya hastalığın yaşla birlikte azalmasıyla açıklanabilir. Ancak OUAS ın ölüme sebep olduğu veya H ACETTEPE T IP D ERG S

3 Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) ve obezite yaşla gerilediği hakkında kanıt yoktur. Yaşlılarda rastlanan OUAS ın vücut kitle indeksi, bilişsel bozukluk ve hipertansiyonla ilişkisi orta yaş grubundaki kadar belirgin değildir [23-28]. Yaşlılarda horlama bildiriminin orta yaş grubuna göre azaldığı fark edilmiş, olası açıklama için yaşlı hastaların horlamasına tanıklık edebilecek olan yatak arkadaşlarının sağkalımlarında azalma ve yaşlılarda artan santral apne sıklığı öne sürülmüştür [29]. Yaş ile OUAS prevalansı arasındaki ilişkinin karmaşıklığı kohort (kuşak) etkisi ve yaşlılarda OUAS ın saptanmasındaki güçlüklerle açıklanabilir. Yaş gruplarına özgü OUAS insidans ve mortalite hızlarının bilinmiyor olması konu hakkında kesin yorumu zorlaştırmaktadır. Obstrüktif uyku apnesi AHİ > 10 olarak tanımlandığında 65 yaş ve üstündeki yaşlılarda yaşındaki orta yaş grubuna göre artmış bulunmuş, ancak semptomların eklenmesiyle tanımlanan OUAS (AHİ > 10 ile birlikte gündüz uyku hali veya hipertansiyon, sırasıyla %1.7 ve %4.7) azalmış bulunmuştur [21]. Bazı araştırıcılar yaşla birlikte tanı kriteri olarak kullanılan AHİ normal sınırının da değiştirilmesi (artırılması) gerektiğini ileri sürmektedir [29]. Orta yaş döneminde erkeklerde OUAS sıklığı kadınlardan daha fazla bildirilmiştir. Ancak klinik çalışmalarda 8/1 e kadar yükselen erkek/kadın OUAS oranı epidemiyolojik çalışmalarda 2/1-3/1 düzeylerine inmektedir [30]. Cinsiyete bağlı farklılık kadınların apne, horlama, boğulurcasına uyanma gibi OUAS semptomlarını daha az bildirmeleri, bu semptomlarla doktora daha az sıklıkla başvurmaları ve doktorların OUAS tanısını kadın hastada aynı yakınma ile gelen erkek hastaya göre daha az sıklıkla düşünmelerinden kaynaklanabilir. Yatak arkadaşları kadınlardaki horlama ve boğulur gibi olma semptomlarını daha az bildiriyor da olabilir. Menopoz öncesi kadınlarda OUAS sıklığının erkeklerden az olması seks hormonları nedeniyle yağ dağılımının farklı olmasına bağlanmıştır [20]. Ancak seks hormonları (östrojen ve progesteron) verilen OU- AS hastası erkek ve postmenopozal kadınlarda AHİ de azalma izlenmemiştir. Cinsiyete bağlı OUAS prevalansı farklılığını açıklamak için mesleksel ve çevresel etkenler, üst hava yolu yapısı, yağ dağılımı farklılıkları ileri sürülmüş, ancak bunlarla ilgili kesin kanıt bulunmamıştır. Üst hava yolu açıklığını sağlamada önemli olan serotonin reseptör polimorfizmiyle ilgili bir araştırmada (27 OUAS, 162 kontrol grubu) erkeklerde kadınlara göre daha kısa süreli serotonin etkinliğine karşılık gelen LL daha sık, daha uzun süreli serotonin etkinliğine karşılık gelen SS ise daha az bulunmuştur [31]. Gebelik döneminde horlama artışı bildirilmiş ancak polisomnografi çalışmalarında OUAS artışı saptanmamıştır. Horlayan gebelerde horlaması olmayan gebelere göre artmış üst hava yolu direnci bulunmuştur. Horlama artışı özellikle üçüncü trimestırda belirginleşmekte, doğum sonrası normale dönmektedir. Gebelikteki horlama artışı kilo artışı, yaygın farenks ödemi ve uyku yoksunluğu sonucu farenks dilatör etkinliğinde azalmaya bağlanmıştır. Gebelerde sık horlama bildirimiyle preeklampsi, gebeliğe bağlı hipertansiyon ve yenidoğanda gelişme geriliği riski arasında ilişki izlenmiştir [32]. Çocuklarda OUAS erişkin dönemdekinden ayrı bir olgu olarak incelenmelidir. Semptomlar, tanı kriterleri, tedavi yaklaşımları erişkin dönemdekinden farklıdır. Çocukluk döneminde OUAS hakkında erişkin dönemdeki kadar çok araştırma yapılmamıştır. Ancak altı ayaltı yaş arası dönemde prevalans bildirimleri %2.9 ve üzerindedir. Çocuklukta en sık OUAS görülen dönem tonsillerin farenks içindeki hacimsel oranının fazla olduğu iki-altı yaş arası dönemdir. Çocukluk döneminde obezite ile OUAS ilişkisi erişkin dönemdeki kadar belirgin değildir, cinsiyet dağılımı eşittir ve tekrarlayan apneler uyku yapısında bozulmaya yol açmaz. Çocuklarda OUAS ile kilo alamama, gelişme geriliği, öğrenme güçlüğü ve dikkat eksikliği sendromu arasında ilişki bildirilmiştir. Bu durum büyüme hormonu salgısının bozulmasından kaynaklanabilir. Çocuklarda OUAS gelişiminde anatomik faktörlerin rolü daha belirgindir. Down sendromu, orak hücreli anemi, nöromusküler hastalıklar, maltaz eksikliği ve genetik bozukluklarla OUAS birlikteliği bildirilmiştir [20]. PATOF ZYOLOJ OUAS üst hava yolunda tekrarlayan tıkanma (kollaps) ile karakterizedir. Uyku sırasında üst hava yolunda (farenkste) gelişen tıkanıklıkların hipoksemi, hiperkapni, otonomik sinir sistemi değişiklikleri ve uykuda bölünmeye yol açması OUAS patofizyolojisinde belirleyicidir. Genetik ve çevresel etkenlerin yüz yapısı, üst hava yolundaki yumuşak dokular, vücut yağ dağılımı, üst hava yolunun nörolojik kontrolü, solunumun merkezi düzenlenişi gibi süreçleri ve OUAS gelişimini belirlediği söylenebilir [7]. Uyku Uyku elektrofizyolojik olarak hızlı göz hareketlerinin olduğu REM dönemi ile hızlı göz hareketlerinin olmadığı non-rem (NREM) dönemi olarak incelenmektedir. NREM uyku ise dört evre içinde incelenir. Evre 1 ve 2 hafif uyku, yavaş dalga aktivitesiyle karakterize, 179

4 Demir evre 3 ise derin uykudur. Derin uykunun beynin bir sonraki güne hazırlanması için gerektiği düşünülmektedir. Gece boyu tekrarlayan dakika süreli döngülerle hafif uykudan derin uykuya geçilmekte, uykunun ikinci yarısında ise sıklaşan REM dönemleri yaşanmaktadır. REM dönemi beyin elektrik dalgalarının uyanıklıktakini andıran şekilde düzensiz olduğu (paradoksal uyku), rüya görülen dönemdir. REM döneminde solunum düzensizleşmekte, iskelet kaslarda hipotoni gelişmekte (dolayısıyla solunum diyaframa bağımlı hale gelmekte), solunum merkezinin kandaki karbondioksite olan duyarlılığı azalmaktadır [30]. Üst hava yolu OUAS patofizyolojisinde temel etkenin anatomik olarak küçük veya kapanmaya uygun farenks olduğu düşünülmektedir. Uyanıklıkta farenks açıklığını sağlayan refleksler uyku başlangıcı ile birlikte zayıflamakta, apne-hipopne gelişimi kolaylaşmaktadır [33]. Farenks nazofarenks, orofarenks, hipofarenks olmak üzere anatomik olarak üç kısma ayrılmaktadır (Şekil 2). Nazofarenks nazal turbinatlarla sert damak arasında, orofarenks nazal koana ile epiglottis arasında, hipofarenks ise epiglottis tabanı ile larenks arasındadır. Orofarenks retropalatal ve retrolingual olarak iki kesimde incelenebilir. Retropalatal kesim velofarenks olarak da adlandırılır, sert damak seviyesiyle yumuşak damak alt kısmı arasındadır. Retroglossal kesim ise yumuşak damak alt kısmı ile epiglottis tabanı arasındadır. Farenksteki kapanma genelde kemik çatıdan yoksun olan velofarenkste (yumuşak damağın arkası) ve/veya orofarenkste (yumuşak damağın ucu ile epiglottis arasındaki kısım) oluşmaktadır [34,35]. Şekil 2. Farenks nazofarenks, orofarenks, hipofarenks olmak üzere anatomik olarak üç kısma ayrılmaktadır. 180 Tensor palatini Levator palatini Genioglossus Epiglottis Mandibula Geniohyoid Hyoid Tirohyoid Tiroid kıkırdak Nazofarenks Velofarenks Orofarenks* Hipofarenks * Kemik çatıdan yoksun olması nedeniyle üst hava yolunun açıklığı işaretli olan dilatör kasların etkinliğine bağlıdır. Darlık genelde velofarenks ve/veya orofarenkste yer almaktadır. Farenks kemik çatıdan yoksun bir tüp gibi düşünülebilir ve açıklığı kapanma yönündeki kuvvetlerle (negatif intraluminal basınç ve dışardan bası yapan yağ dokusu gibi) dilatör kaslar arasındaki denge ile belirlenir. İnsanda farenks açıklığının sağlanması büyük oranda üst hava yolunu dilate eden kasların (başlıcaları; damakla ilgili kaslar: tensör palatini, levator palatini; dil kasları: genioglossus; hyoide yapışan kaslar: sternohyoid, geniohyoid) etkinliğine bağlıdır [33]. OUAS lı hastalarda farenksin kapanma eğiliminin arttığı ileri sürülmüş, horlayan asemptomatik kişilerle tekrarlayan apne ve hipopnesi olan hastalarda yapılan çalışmada OUAS hastalarında üst hava yolu kapanma eğilimi ile hava yolu obstrüksiyonu derecesi arasında ilişki gösterilmiştir [36]. Farenks lümeni içindeki basınç ile duvar çevresindeki basınç farkı olan transmural basıncın azalması, farenksin daralması anlamına gelir. Farenks lümen alanının sıfır olduğu transmural basınç farenksin kapanma basıncıdır. OUAS da hava yolu kapanma basıncının normale göre artmış olduğu (farenksin normalden erken kapandığı), tedavi ile apnedeki düzelmeye uyku sırasında kritik basınç düşmesinin eşlik ettiği gösterilmiştir [37,38]. OUAS hastalarında farenkste anatomik farklılıklar olduğu birçok çalışmada ortaya konmuştur. Sefalometrik incelemede mandibula uzunluğunda azalma, hyoid kemiğinde aşağı konumlanma, maksillada retropozisyon bildirilmiştir [39]. Normalde anteroposterior yerleşimde olan farenks uzun ekseninin OUAS hastalarında lateral yerleşimli olduğu görülmüştür. Lateral yerleşimli farenks açıklığının üst hava yolunu dilate eden kasların yapışma yerleri dolayısıyla etkin kasılmasını engellediği ileri sürülmüştür [40]. Hava yolu uzunluğunda artışın farenks kapanma eğiliminde önemli olduğu bulunmuştur [41]. Dil hacmi, yumuşak damak, farenks çevre yağ dokusu, farenks lateral duvarı OUAS hastalarında normale göre hacim artışı gösterilen anatomik yapılar arasındadır [42]. Ancak farenks anatomisiyle ilgili çalışmaların çoğu uyanık durumda yapıldığı için bulguların yorumu sorunludur. Bu güçlüğü göz önüne alan önemli bir çalışmada OUAS hastaları ve kontrol grubu anestezi altında endoskopik yöntemlerle incelenmiş ve uykuya benzeyen bu durumda, OUAS hastalarının kontrol grubuna göre daralmış ve kapanma eğilimi artmış farenkse sahip olduğu gösterilmiştir [43]. Burun tek başına OUAS nedeni olmasa da hastalık patofizyolojisinde önemli yere sahiptir. Gece uyku sırasında ağız içi direnç burundakinden fazladır. Dolayısıyla, burunda meydana gelecek herhangi bir tıkanıklık üst hava yolunda sağlam bir çatıya sahip olmayan farenksin kapanmasını da kolaylaştıracaktır [33]. Ağız H ACETTEPE T IP D ERG S

5 Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) ve obezite açık uyunması mandibulanın retropozisyonu nedeniyle apne gelişimini kolaylaştıracaktır. Uyanıklık sırasında nöromusküler kompansasyon mekanizmaları farenks dilatör kaslarının etkinliğini artırarak farenks açıklığının korunmasını sağlar. Uykuya geçişle bu koruyucu mekanizma kaybolur, farenkste kapanma sonucu hipoksemi ve hiperkapni gelişir, solunum çabasında artışla arousal gerçekleşir ve üst hava yolu dilatör kas etkinliğinde artışla solunum düzelir. Uykuda sık şekilde yinelenen bu döngü ile uyku bölünmesi, hipoksemi ve hiperkapni hastalık tablosunu oluşturur [33]. Artmış solunum çabası göğüs kafesindeki sinir uçlarıyla birlikte farenksteki reseptörleri uyarıp uyanmaya yol açar [44]. Tekrarlayan uyku bölünmesi uyku yapısını bozmakta gündüz uyku hali, trafik ve iş kazası gibi sonuçları da beraberinde getirmektedir [45,46]. Uyku ile birlikte üst hava yolunun kapanmasında önemli mekanizma üst hava yolu dilatör kasları ile inspiratuar kaslar arasındaki uyumsuzluktur [44]. Normalde üst hava yolu dilatörleri inspiryum sırasında üst hava yolunu açık tutmak için inspiratuar kaslardan önce kasılır. Uyku sırasında üst hava yolu dilatörlerine giden uyarının azalmasıyla bu kasların etkinliği azalır. Bir anlamda uyku sırasında diyaframa göre üst hava yolu dilatörlerinin pasif konuma geldiği söylenebilir. Negatif inspiratuar basınca karşı koyamayan üst hava yolu en zayıf noktasından kapanmaktadır [47]. OUAS da otonomik sinir sistemi değişiklikleri OUAS ın sağlık sonuçlarında yetersiz uyku, hipoksemi, hipoksinin yanında sempatik sinir sisteminin aktive edilmesinin de rolü vardır. Apne ve hipopne ile birlikte tekrarlayan hipoksik ve hiperkapnik uyarılarla buna eşlik eden nörolojik değişiklikler (sempatik sinir sisteminin uyarımı) kardiyovasküler komplikasyonları hazırlamaktadır [48]. Normalde uyku sırasında sempatik sinir sistem aktivitesi düşüktür. Uyanma (arousal) ile artan sempatik sinir sistem aktivitesi sonucu anjina, miyokard infarktüsü, ani kardiyak ölüm gibi olaylar da artmaktadır. OU- AS da gece içinde sempatik sinir sistemi aktivitesi artmakta, bu artış gün içinde de (normalin yaklaşık iki katı düzeyinde) korunmaktadır [49]. Hipoksemi, normalde hiperpne ve kalp hızında artışa yol açmaktadır. Ancak apne başlangıcında akciğerlerde genişleme olmadan hipoksemi ile birlikte karotid cisimciklerinin uyarısı vagal tonusu artırmaktadır. Derin hipoksemi olmayan kısa süreli apneler veya dışarıdan oksijen verilen uzun süreli apnelerde bradikardi gelişmemektedir. Apnenin sonunda arousal ve hipoksemi ile birlikte sempatik sinir sistemi uyarılmakta, adrenerjik deşarj ile kalp hızı, kan basıncı ve miyokard kontraktilitesi artmaktadır [50]. Solunum uyarısı ile hiperventilasyon gerçekleşmekte, PaCO 2 düşmekte, vagal tonus artmaktadır [51]. Gece içinde tekrarlayan apne ve hipopnelerle, solunum çabasında tıkanıklığa karşı artış gelişmekte intratorasik basınçta değişiklikler oluşmaktadır. İntratorasik basınç değişiklikleriyle venöz dönüş, ventriküler doluş, arteryel ve kardiyopulmoner barorefleksler ve atriyal natriüretik faktör salgısı otonomik ve kardiyovasküler sistem değişikliklerinde rol oynamaktadır [52]. Apne süresince artan sempatik sinir sistem aktivitesi apne sonlanması ve arousal ile tepe noktasına varır, solunumun tekrar normale gelmesiyle kaybolur. Sempatik aktiviteyi artıran nedenler arasında kandaki oksijen basıncı, üst hava yolu ve solunum çabası ve kortikal veya subkortikal bölgeden gelen doğrudan uyarılar sorumlu tutulmaktadır. Apne sonunda kardiyak output düşmesi olduğu, kalp hızındaki artışın bunu yeterince karşılayamadığı, bu değişikliğin uyku evresine bağlı olduğu bildirilmiştir. Şekil 3, obstrüktif apne ve hipopne sonucu gelişen fizyolojik değişiklikleri özetlemektedir. Apne ve hipopnenin kardiyovasküler, solunumsal ve uyku bölünmesi üzerine etkilerini gösteren şemadaki zincirin gece boyunca her solunum olayında (apne ve hipopne) tekrarladığını göz önünde bulundurmak, etkinin birikimliliği hakkında bilgi verebilir. OUAS da kardiyovasküler değişikliklerin karmaşık olduğu, otonomik ve barorefleks kontrolün uyku evrelerine göre farklılık gösterdiği söylenebilir. Hava yolu obstrüksiyonu uyanma yanıtı oluşturmadan kardiyovasküler sistem değişikliklerine yol açabilmekte, bu değişiklikler otonomik blokajla engellenebilmektedir. Apne sırasında oluşan kan basıncı değişikliklerini ölçmek için kullanılan bir araştırma yöntemi olan pulse transit time nabız basıncının yayılım hızındaki değişiklik yoluyla intraplevral basınç değişiklikleri ve arousal tahmininde bulunmaktadır [53]. OUAS da artmış vasküler hastalıkların (koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalıklar vb.) gelişiminde hiperkoagülabilitenin de katkısı olabileceği hakkında kanıtlar vardır, ancak bu konu henüz tam olarak aydınlatılamamıştır [54]. OUAS hastalarında fibrinojen düzeyi, trombosit agregasyonu ve aktivitesinde artış gösterilmiş, bu artış artmış adrenerjik aktivite ile ilişkilendirilmiş (sabah epinefrin düzeyi ile akşam trombosit agregasyonu arasında ilişki), CPAP (continuous positive airway pressure: sürekli pozitif hava yolu basıncı) tedavisiyle bu bozuklukların düzeldiği gösterilmiştir [55]. 181

6 Demir Dilatör kas aktivitesinde Uyku başlangıcı Solunumun normale gelmesi Hava yolunda tıkanma/daralma Uyanma Solunum çabası Apne/hipopne Hipoksemi, hiperkapni Sempatik sinir sistemi deşarjı Kan basıncı Kalp hızı İntratorasik negatif basınç Sol ventrikül duvarında gerilim Miyokard O 2 gereksinimi Şekil 3. Obstrüktif apne ve hipopne sonucu gelişen fizyolojik değişiklikler. OUAS da gece içinde tekrarlayan hipoksemilerle birlikte pulmoner arter basıncında artışlar oluşur. Hastaların çoğunda önemli klinik belirti vermeyen, araştırma ile saptanabilecek hafif-orta düzeyde pulmoner hipertansiyon gelişebilir. Ancak eşlik eden gündüz hipoksemisi veya pulmoner hastalık yoksa OUAS a bağlı sağ kalp yetmezliği (kor pulmonale) gelişimi beklenmez [56]. OUAS da risk faktörleri Tablo 1. Erişkin dönem OUAS gelişimi için başlıca risk faktörleri Risk faktörü Örnek Obezite Vücut kitle indeksi, boyun çevresi Kraniyofasiyal anomaliler Mikrognati, retrognati Farenksteki anatomik darlıklar Tonsil hipertrofisi, düşük damak, makroglossi Endokrinolojik bozukluklar Hipotiroidizm, akromegali (farenkste yumuşak doku birikimi) Genetik Aile öyküsü, üst hava yolu anatomisi, solunumun düzenlenmesi, vücut yağ dağılımı OUAS: Obstrüktif uyku apne sendromu. Her hastalıkta olduğu gibi OUAS tanısına ulaşmak için de klinik özellikler, öykü, fizik inceleme ve sonrasında laboratuvar yöntemlerinin kullanımı önem taşır. Tablo 1 de erişkin dönem OUAS gelişimi için başlıca risk faktörleri sıralanmıştır. OUAS için bilinen başlıca risk faktörleri obezite, artmış boyun çevresi, kraniyofasiyal anomaliler, hipotiroidizm ve akromegalidir. Bu etkenler farenks çevresindeki yağ dokuda artış (obezite) veya farenks içindeki dokuda artış (hipotiroidizm, akromegali) nedeniyle üst hava yolu açıklığını daraltmakta, uyku sırasında yineleyen solunum bozukluklarını (apne ve hipopne) kolaylaştırmaktadır [20]. Hastalık patofizyolojisinde temel öneme sahip olan hava yolu büyüklüğü kemik yapısını, dil büyüklüğünü ve tonsilleri etkileyen genetik faktörlerle, obezite gibi (kısmen) kazanılmış etkenler tarafından belirlenmektedir [33]. Obezite hava yolu çevresinde yağ birikimi ve kasların etkinliğini azaltma yoluyla üst hava yolu kapanma eğilimini artırmaktadır. Obezite ile OUAS riski yaklaşık kat artmakta, en belirgin artış orta yaş erişkinlerde görülmektedir [57]. Bazı araştırıcılar boyun bölgesinde yağ dokusu artışının daha önemli olduğunu, bu nedenle OUAS riskini belirlemede boyun çevresi ölçümünün vücut kitle indeksine göre daha geçerli olduğunu belirtmiştir. Boyun çevresi < 37 cm ve > 48 cm, düşük ve yüksek OUAS riski olarak tanımlanmıştır [58]. Obezite ve OUAS ilişkisi ayrı bir başlık altında sunulmuştur. Ailesel OUAS olgularının bildirilmesi ve OUAS hastalarının çocuklarında uyku sırasında gösterilen solunumsal bozukluklar OUAS gelişiminde genetik faktörlerin rolü olduğunu düşündürmektedir [7,35]. Hastalığın multigenetik, hastalıkla ilişkili ara fenotiplerin (AHİ, boyun çevresi, vücut kitle indeksi, posterior hava yolu, intermaksiller uzunluk vb.) ise oligogenik olarak belir- 182 H ACETTEPE T IP D ERG S

7 Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) ve obezite lendiğini düşündüren bulgular vardır. Aday genler arasında solunum, metabolizma ve uyku fenotiplerini etkileyen proteinler bulunmaktadır [59]. Tarama yöntemiyle kraniyofasiyal anomalilerin önceden saptanması bugün için değilse de gelecekte risk altındaki ailelere yardımcı olabilir [60]. Alkol ve benzodiazepinler gibi sedatifler farenksteki kas tonusunu azaltarak horlamaya, normalde horlayan kişilerde de obstrüktif apneye yol açabilir. Bu nedenle uyku apnesinden şüphelenilen hastalara alkol ve sedatif kullanımının sakıncaları hakkında bilgi vermek önemlidir [35]. Klinik özellikler yardımıyla OUAS tahmininde bulunmak her zaman başarılı olmamaktadır. Konuyla ilgilenen hekimlerin sadece öykü ve fizik inceleme ile yaptıkları hastalık tahmininde %50 oranında yanıldıkları saptanmıştır. Hastalık semptomları ve bulguları nonspesifik olduğundan tanı tahmininde bunların kombine edilmesi önerilmektedir [61]. Üst hava yolunda retropalatal, retrolingual alanda veya nazal pasajda darlıklar tek başına OUAS dan sorumlu olmaktan çok, hastalığın belirgin hale gelmesini kolaylaştırıcı etkenler olarak düşünülmelidir. Tipik OUAS hastası görünümü taşımayan, obez olmayan, kraniyofasiyal yapısı normal, bilişsel sorunu olmayan kadın hastalar uykusuzluk yakınmalarıyla hekime başvurduğunda gerekli incelemeler sonunda OUAS tanısına ulaşılabilir [20]. OUAS da klinik belirti ve bulgular OUAS da sıkça bildirilen semptomlar gürültülü horlama, gündüz uyku hali, gece boğulma hissi ile nefes darlığı içinde uyanma, sabah yorgun dinlenmemiş uyanma, huzursuz uyku ve sabah baş ağrısıdır. Uykusuzluk nedeniyle kişide çabuk sinirlenme, çevreye uyumsuzluk gibi değişiklikler izlenebilir. Noktüri, enürezis, libidoda azalma, gastroözefageal reflü semptomları daha az sıklıkla bildirilen yakınmalardır. Hastanın yatak arkadaşı tanık olduğu apneler nedeniyle endişelenebilir. Hastanın eşinin (veya uykusuna tanık olan kişinin) uyku ile ilgili gözlemleri öğrenilmeden alınan öykü eksik olacaktır. OUAS hastaları hem uyku hem de uyanıklık durumunu etkileyen semptomlara sahiptir. Gürültülü horlama ve gündüz aşırı uyku hali en sık bildirilen semptomlardır. Ancak, semptomların nonspesifik olması tanıda gecikmelere yol açabilir. Temel semptomlar hastaların farkında olmadıkları, algılamada güçlük çektikleri veya bildirmekten kaçındıkları horlama, gündüz uyku hali ve konsantrasyon güçlüğüdür. Hastalar uykulu olma ile ilgili yakınmalarını yorgunluğa bağlayabilir veya sosyal nedenlerle uykulu olduklarını saklayabilir. OUAS olmayan hastaların %6 sında tanıklı apne bildirildiği saptanmıştır [62]. OUAS hastaları depresyon, anksiyete, davranış sorunları (psikiyatri), epilepsi, inme, sabah baş ağrısı (nöroloji), gastroözefageal reflü (gastroenteroloji), noktürnal dispne, solunum yetmezliği (göğüs hastalıkları), hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi, noktürnal anjina, miyokard infarktüsü, bradiaritmiler başta olmak üzere aritmiler, kalp yetmezliği, kor pulmonale, pulmoner hipertansiyon (kardiyoloji), horlama, boğaz ağrısı, seste kabalaşma (kulak burun boğaz), noktüri, empotans, erektil disfonksiyon (üroloji), hipotiroidizm, akromegali, diabetes mellitus (endokrinoloji), polisitemi (hematoloji), entübasyon güçlüğü (anestezi) gibi nedenlerle birçok farklı uzmanlık alanının karşısına çıkabilir [62]. Horlama OUAS da en sık görülen semptom (%70-95) olmasına karşın hastalık tahmininde pek yardımcı değildir, çünkü toplumda da sık görülmektedir. Erişkin toplumda yapılan araştırmalarda erkeklerde %35-45, kadınlarda %15-28 oranında horlama bildirilmiştir [9]. Çok basit gibi görünmesine karşın horlama için üzerinde anlaşılmış objektif bir tanım yoktur. OUAS da horlama genellikle gürültülüdür, hemen her gece olmakta, gecenin çoğunu kapsamakta, yan yatış pozisyonunda azalmakla birlikte her yatış pozisyonunda gözlenebilmektedir. Hastanın yatak arkadaşının horlama gürültüsünden rahatsız olup ayrı bir odaya taşınması pek nadir değildir [20]. Horlama ile OUAS ilişkisini inceleyen 1409 hasta içeren bir çalışmada horlama bildirimi ve tanıklı apne sıklığı ile OUAS riskinin artış gösterdiği bulunmuştur [63]. Hastalar panik içinde boğulma hissi ile uyanmaktan yakınabilir. Bu durum gece nefes darlığına yol açabilen paroksismal noktürnal dispne, noktürnal astım, akut larengeal stridor, kalp yetmezliği ile birlikte Cheyne- Stokes solunumu gibi durumlarla karışabilir. Boğulurcasına uyanma ve nefes darlığının OUAS da kısa (birkaç saniye) sürmesi ve diğer hastalıkların tipik belirtileri (astım, sol kalp yetmezliği vb.) ayırıcı tanıda yardımcı olacaktır. OUAS da semptomların çoğu uyku bölünmesine bağlıdır. Zihinsel semptomların gelişiminde hipokseminin rolü tam olarak bilinmemektedir. Ancak bazı bilişsel bozuklukların uyku bölünmesinden çok hipoksemiden kaynaklandığı düşünülmektedir [20]. Libido azalması ve seksüel disfonksiyonun nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır. Olası nedenler içinde testosteron seviyesinin azalması, uykunun bozulması, horlama, uykuda solunum bozukluğu ve yetersiz uyku sonucu eşlerin birbirine ilgisinin azalması sayılabilir [20]. Noktüri 183

8 Demir nedeni apne ve hipopnelerle birlikte solunum çabasının artması ve göğüs kafesi içindeki basınç değişiklikleri sonucu atriyal natriüretik faktör salgısı ve renin anjiyotensin sisteminin bozulmasıdır [20]. OUAS ile birlikte insomni (uykuya başlamada ve sürdürmede güçlük, uykuyu alamama, uykusuzluk) görülebilir. Amerikan Uyku Hastalıkları Birliği (ASDA) uykulu olma düzeyini dikkat gerektirmeyen durumlarda (hafif), dikkat gerektiren durumlarda (orta), aktif olmayı gerektiren durumlarda (ağır) olarak sınıflamıştır [62]. Ağır düzeydeki insomni yakınması olan hastanın dikkat gerektiren işlerde çalışıyor olması sağlık sonuçları açısından riskli olacaktır. Gündüz uyku hali çeşitli standart anket formlarıyla ölçülebilir. En yaygın olarak kullanılan değerlendirme formlarından Epworth Uykululuk Ölçeği (EUÖ) gün içi çeşitli durumlarda kişinin uykuya eğilimini sorgulamaktadır. Bu ölçekte hastaya televizyon karşısında, araba yolculuğu sırasında, toplu ortamda pasif şekilde oturma gibi değişik durumlarda uykuya dalma olasılığı sorulmaktadır. Sorular batılı toplumlarda hazırlandıklarından gerek çeviri gerekse kültürel farklılıklar nedeniyle toplumumuzdaki hastaların uyku hali durumunu yeterince ölçemeyebilir. Uyku hali ile ilgili semptomlar hastanın bildirimine bağlı olduğundan gerçek durumu yansıtmayabilir. Görüşme öncesi bekleme odasında otururken uykuya dalıp horlayan hastaların anketteki soruların çoğuna uyuklamam yanıtı verebildikleri gözlenmiştir. Bu nedenle EUÖ nün tek başına gündüz uyku hali ölçmekten çok aynı hastada uyku hali durumunun seyrini izlemek açısından yararlı olacağı düşünülmektedir. EUÖ nün Türkçe çevirisi güvenilir ve geçerli bulunmuştur [63]. Tablo 2 de OUAS da sık bildirilen semptomlar ve oluş mekanizmaları özetlenmiştir. Tablo 2. OUAS da sık bildirilen semptomlar ve oluş mekanizmaları Semptom Sorumlu mekanizma Horlama Uykuyla üst hava yolunda daralma Dinlendirici olmayan uyku Uyku bölünmesi Sabah baş ağrısı Hiperkapni Vazodilatasyon, Kan basıncı yüksekliği Gastroözefageal reflü Solunum çabası İntratorasik basınç değişiklikleri Noktüri İntratorasik basınç Atriyal natriüretik faktör Libidoda azalma Testosteron, gürültülü horlama nedeniyle eşlerin yataklarını ayırması OUAS: Obstrüktif uyku apne sendromu. Fizik inceleme bulguları Fizik incelemede OUAS tanısını koyduracak patognomonik bir bulgu yoktur. Tipik olarak obez, kısa boyunlu morfoloji tanımlanmıştır. Hastalık daha çok orta yaş erkeklerde görülmektedir. Ancak fizik inceleme bulgularının hiçbiri hastalık tanısı için şart değildir [20]. Fizik incelemede üst hava yolu ve nazal pasaj açıklığı ile ilgili anatomik bozukluklar (septal deviasyon, tonsiller hipertrofi, retrognati gibi) araştırılmalıdır [52]. Hipertansiyon ile OUAS ilişkisi bilinmektedir. Bu nedenle OUAS dan şüphelenilen hastalarda kan basıncı ölçümü ve izlemi önemlidir. OUAS ile ilişkili hastalıklar ve sağlık sorunları Kardiyovasküler sistem hastalıkları ile OUAS arasındaki ilişki farklı çalışmalarla ortaya konmuştur. OUAS prevalansı hipertansiyon için %50, konjestif kalp yetmezliği için %25, akut koroner sendromlar için %30, inme için %60 olarak bildirilmiştir [64]. OUAS da kardiyovasküler hastalık morbidite ve mortalitesinin arttığını gösteren çalışmaların çoğu kesitsel, retrospektif ve kısa izlem sürelidir. Önemli bir diğer nokta OUAS hastalarında OUAS dışında kardiyovasküler hastalıkla ilgili ana risk etkenlerinin (obezite, hipertansiyon vb.) sıkça bulunmasıdır. Dolayısıyla, OUAS kardiyovasküler hastalık ilişkisinin nedenselliğine şüphe duyulmaktadır [65]. X sendromu olarak da bilinen kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinin birlikteliği: hipertansiyon, santral obezite, insülin direnci ve hiperlipidemiden oluşmaktadır. OUAS X sendromu ile ilişkilidir. Kısaca, OUAS da: 1. Kan basıncı değişkenliği ve sirkadiyen ritmde bozulma olmakta, fizyolojik olarak gece uyku sırasında gözlenen kan basıncı düşüklüğü kaybolmakta, gece içinde tekrarlayan apne, arousal, solunumun düzelmesi döngüsüne sempatik sistem aktivitesinde çıkışlar eşlik etmekte, sempatik sinir sistemi tonusunda artış gün içinde de sürmektedir. 2. Gün içinde hipoksiye karşı artmış kan basıncı cevabı gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda OUAS tedavisi ile kan basıncında düşme izlenmiştir. 3. İnsülin direnci ile OUAS arasında ilişki varlığını bildiren çalışmalar vardır. Ancak OUAS ile tip 2 diabetes mellitus arasında ilişkiyi belirlemek, OUAS hastalarındaki yaygın obezite nedeniyle güçtür. Sayılan risk faktörleri, OUAS ile etkileşim içinde birbirlerini pekiştirebilir. OUAS ve bu risk faktörleri tedaviyle veya koruyucu önlemlerle düzelebilir niteliktedir. Kardiyovasküler sistem hastalıkları değerlendirilirken bu risk faktörlerinin araştırılması ve diğer risk faktörle- 184 H ACETTEPE T IP D ERG S

9 Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) ve obezite ri bulunan bireylerde OUAS ın da göz önünde bulundurulması prognoz açısından yarar sağlayacaktır [49]. OUAS ın önemli fizyolojik sonuçlarından biri apne ataklarının sonunda sistolik kan basıncında izlenen büyük artıştır. Ağır olgularda gece boyunca kez yineleyen 100 mmhg lık basınç artışı görülebilir. Kan basıncındaki değişikliklerin uzun dönemli etkisi hakkında yeterli bilgi yoktur. Uykunun kardiyovasküler yükü (kan basıncında, kalp hızında ve damar direncinde) azaltarak yaşam üzerinde olumlu etkisinin olduğu ve tekrarlayan hipertansif atakların zararlı olabileceği ileri sürülmüştür [66]. Sabah kan basıncı artışı doğrudan uyku apnesi ile ilişkili olabilir. Pensilvanya da yapılan bir çalışmada toplumu temsil eden 1741 kişi polisomnografi ile değerlendirilmiş, obstrüktif uyku sendromu ile hipertansiyon arasında ilişki bulunmuş, vücut kitle indeksi kontrol edildikten sonra da ilişkinin sürdüğü görülmüştür. Etkin OUAS tedavisi ile sistolik ve diyastolik kan basıncında düşme izlenebilir, ancak bu konudaki bilgiler yeterli değildir [67]. Birçok çalışmada koroner arter hastalarında büyük oranda OUAS bulunabileceği, OUAS olan koroner arter hastalarında mortalitenin arttığı bildirilmiştir [67]. İnme sonrası OUAS prevalansı yüksek bulunmuştur. İnme hastalarında CPAP tedavisi ile yapılan çalışmalarda depresif semptomlarda ve gece kan basıncında düzelme bildirilmiştir [67]. Mide yanması ve gastroözefageal reflü sendromu, OUAS hastalarında sık görülen bulgulardandır. Bu semptomlarda apne ve solunum çabasıyla gelişen intratorasik basınç değişikliklerinin rolü olabilir. Gastroözefageal reflü sendromu ile OUAS ilişkisinin yaygınlığı yeterince gösterilememiştir [67]. Konjestif kalp yetmezliği nedeniyle tedavi edilen hastaların yaklaşık %50 sinde uykuda solunum bozukluğu belirtileri saptanacağı tahmin edilmektedir. Uykuda solunum bozukluğu olan kalp yetmezliği hastalarında mortalite sadece kalp yetmezliği olan hastalara göre artmıştır [67]. Basınç (CPAP) tedavisi son dönem kalp yetmezliği ve uykuda solunum bozukluğu olan hastalarda mortaliteyi belirgin oranda azaltmaktadır [67]. İlk çalışmalarda OUAS hastalarında kor pulmonalenin sık olduğu belirtilmiştir. Dikkatli incelemelerde bu hastaların spektrumun ağır ucunda bulundukları fark edilmiştir. Hastaların daha erken tanınması ve tedavileriyle bu komplikasyon azaltılabilir. Bu gözlemlerden yola çıkarak, OUAS hastalarında solunum yetmezliği ve ödem gelişiminde ek başka bir patolojinin de bulunmasının gerekli olduğu kabul edilmektedir. Ek sorunlar (komorbidite) genelde hava yolu obstrüksiyonu (örn. sigara içimi sonucu), obezite veya kas güçsüzlüğüdür [67]. OUAS ile alt solunum yolunu etkileyen kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve bronş astımı arasında ilişki yoktur. Hastalıklar toplumda yaygın olduğundan tesadüfi olarak birlikte görülebilir. Bu hastalıklardan herhangi birinin OUAS ile bir arada bulunması temel tedavi yaklaşımını değiştirmez, ancak hastalıkların kontrolünü güçleştirebilir. OUAS hastaları motorlu araç kullanıyorlarsa direksiyon başında uyuyakalabilir veya dinlenmek için taşıtı yol kenarına çekmek zorunda kalabilirler. Bu gözlemler OUAS hastalarında sorgulanması gereken, hastalığı ve ağırlık düzeyini değerlendirmede yardımcı ipuçlarıdır. Araştırmalarda OUAS hastaları artmış kaza riskine (yaklaşık iki-dört kat) sahip bulunmuştur. Tedavi ile (CPAP tedavisi) kaza riskinin azaldığı gösterilmiştir. Direksiyon başında uykulu halde araç kullanmaya çabalayan OUAS hastalarının varlığı kendileri ve toplum için tehlike oluşturmaktadır. Ancak OUAS ile araç kazası riski ilişkisi o denli basit değildir. Kaza yapma riskinin birçok etkene bağlı olduğunu unutmamak gerekir, uykusuzluk bunlardan sadece biridir. Kaza riskini belirlemek için kullanılan bilgisayar oyunu gibi düzenlenmiş simülatörler araştırmalarda kullanılmıştır, ancak trafik kazası riskini tahmin etme geçerlilikleri gösterilmemiştir. Birçok ülkede OUAS tanısı trafiğe çıkmayı engelleyen bir durumdur [68]. TANI Uyku apnesi dahil uyku bozukluklarından şüphelenilen hastalar için seçilecek tanı aracı polisomnografidir. OUAS tanısı için laboratuvar tek başına yeterli değildir. Bu konuda deneyimli, laboratuvar sonuçlarını yeterince yorumlayabilecek uzmanlara gereksinim vardır. Polisomnografide temel olarak uyku ve solunum ile ilgili fizyolojik değişiklikler kaydedilir. Uyku kaydı ve evrelemesi EEG, EOG (elektrookülogram) ve EMG (elektromiyogram) ile yapılır. Uyku evrelemesi için EEG elektrodları kullanılır. Ek olarak hızlı göz hareketlerini izlemek için EOG elektrodları ile azalmış kas aktivitesini kaydetmek için çeneye yapıştırılan EMG elektrodu REM dönemini tanımaya yardımcı olur. Horlama boyun üzerine yerleştirilen küçük bir mikrofonla kaydedilir. Elektrokardiyogram (EKG) elektrodları kalp ritmindeki değişiklikleri izlemek için kullanılır. Parmak üzerine yerleştirilen pulse (nabız) oksimetresi oksijen satürasyonu ve kalp hızını izlemede yararlıdır. Apne ve hipopne tanısı için hava akımında veya tidal volümde belirgin azalma (apne için hava akımı sinyalinin tamamen düzleşmesi, hipopne için bazal dalga amplitüdünde en az %30 azalma) ve sıklıkla O 2 satürasyonunda düşme (desatürasyon) ve/veya uyanma kaydedilir. 185

10 Demir Solunum çabası obstrüktif apne santral karın ve göğüs çevresine kuşak şeklinde sarılan elektrodlarla anlaşılır. Tanım olarak obstrüktif apne sırasında solunum çabası izlenir, ancak karın ve göğüs hareketi normal solunumda olduğu gibi eş zamanlı değil, düzensiz ve uyumsuzdur (paradoksal solunum). Santral apnede ise solunum çabası kaybolur (Şekil 1a,1b). TEDAV OUAS tedavisindeki amaç hastalığa eşlik eden sağlık sorunlarının (koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği, solunum yetmezliği vb.) kötüleşmesinin engellenmesi dışında hastanın yaşam kalitesini artırmaktır. Tedavi planı yaparken sadece AHİ ye bağlı kalmak yanıltıcı olabilir: AHİ ile yaşam kalitesi, semptom ciddiyeti ilişkisi çok güçlü bulunmamıştır. Tedavi klinik durum, gündüz semptomlarının ağırlığı, solunumsal bozukluğun yaşam kalitesine etkisi ve OUAS ile ilişkili hastalıkların varlığı göz önüne alınarak, konuyla ilgili bilgi ve deneyimi olan uzman hekim tarafından kararlaştırılmalıdır [66]. Tedavinin sağladığı yarar gündüz uyku hali, hasta araba sürüyorsa direksiyon başındaki dikkat düzeyi, sabah yorgun uyanmadaki düzelme, yaşam kalitesinde artış ve kan basıncında düşme ile değerlendirilebilir. Horlama daha önce belirtildiği gibi erişkin dönemde yaşla birlikte sıklığı artan bir semptomdur. Horlamaya yönelik cerrahi girişim uygulanacak kişilerin OUAS açısından değerlendirilmesi, hastalık kuşkusu varsa polisomnografi yapılması önerilir. Tanıdaki gecikme cerrahi sırasında ve sonrasında ölümcül olabilen komplikasyonlara yol açabileceği gibi sonradan uygulanabilecek basınç tedavisinin başarısını da etkileyebilir (son dönemlerde uygulanan cerrahi tekniklerle bu riskin azalmış olabileceği belirtilmektedir). Uyku bozukluğu ve büyük oranda kardiyovasküler sistemi etkileyen sonuçlar tanı ve tedavi yaklaşımında dikkate alınmalıdır. Uykulu olma ile birlikte dikkat ve algı bozuklukları özellikle dikkat gereken işlerde çalışan kişilerde iş kazalarına yol açarak hayatı tehdit edebilir. OUAS mortalitesiyle ilgili önemli bilgi, basınç tedavisi gündeme gelmeden önceki hastaları içeren, yılları arasında bir kohortta (475 OUAS, 88 cerrahi, 134 kilo verdirme, CPAP 124, tedavi edilmeyen 98) 49 ölüm gözlenmiş, yapılan analizde tedavi olan grupta mortalite oranı tedavi edilmiş grupta %10, tedavi edilmemiş grupta %25 civarında bulunmuş, 50 yaşın altındaki grupta belirgin fark saptanmıştır. Tedavi edilmemiş grupta genel topluma göre artmış mortalite gözlenmiş, tedavi edilen grupta bu farkın kaybolduğu izlenmiştir [69]. Tedavi yöntemleri arasında etkinliği gösterilmiş, yaygın olarak kullanılan tedavi n-cpap (nazal yolla uygulanan CPAP) tır. Hangi hastaya nasıl tedavi seçileceği konusunda yeterli kanıt yoksa da bugün için kabul edilen CPAP tedavi endikasyonu ağır OUAS hastaları ve AHİ değerinden bağımsız olarak gündüz aşırı uyku hali ve/veya hipertansiyonu olan OUAS hastalarıdır. CPAP, aşırı obez, AHİ si yüksek (> 50) olan hastalarda tek başarılı yöntemdir. Obez olmayan, maksillofasiyal anomalisi olan, orta düzeyde ağır OUAS hastalarında cerrahi tedavi uygun olabilir. Ağız içi apareyler ise çok obez olmayan, hafif-orta AHİ li hastalarda seçilebilir [70]. Tablo 3 te OUAS derecesi ve eşlik eden durumlara göre önerilen tedavi yöntemleri özetlenmiştir. Ağır hastaların tedavisi dışındaki konularda kesin bir bilgi ve fikir birliği olmadığı akılda tutulmalıdır. Nazal CPAP (n-cpap) OUAS tedavisinde n-cpap kullanımı 1981 yılında Sullivan ve arkadaşları tarafından başlatılmıştır. Etki mekanizması üst hava yoluna basınç uygulanmasıyla intraluminal basıncı arttırma, lümen açıklığını sağlama ve koruma şeklindedir. Basınç tedavisi üst hava yolundaki duyusal sinirler yoluyla dilatör kasları uyarır. Farenks lateral çapını arttırır, lateral duvarda incelmeye yol açar. Tedaviyle solunum çabası azalır, horlama ortadan kalkar, oksijen desatürasyonu azalır, nabız hızı ve kan basıncındaki oynamalar azalır, uyku yapısı düzelir, derin uyku (yavaş dalga aktiviteli uyku ve REM) artar, uyku apnesi azalır veya ortadan kalkar, apne sırasında solunum çabası ve sempatik aktivite nedeniyle artmış enerji harcaması azalır. Tedavi ilk geceden itibaren yüz Tablo 3. OUAS derecesi ve eşlik eden durumlara göre önerilen tedavi yöntemleri OUAS derecesi Semptom Tedavi Herhangi bir evre Gündüz aşırı uyku hali CPAP Ağır evre +/- CPAP Herhangi bir evre Anatomik darlık Cerrahi tedavi Herhangi bir evre CPAP kullanamayan hasta Cerrahi tedavi/ağız içi apareyler Hafif evre Semptomatik Ağızi çi apareyler OUAS: Obstrüktif uyku apne sendromu, CPAP: Sürekli pozitif hava yolu basıncı. 186 H ACETTEPE T IP D ERG S

11 Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) ve obezite güldürücüdür. Başarıyla uygulanan CPAP tedavisinde aynı gece uyku kalitesinde önemli derecede iyileşme ve REM süresinde belirgin artış (REM rebound) gözlenir, o sabah gündüz uyku hali ile ilgili semptomlarda düzelme gözlenir [71]. Basınç tedavisi tüm solunum dönemlerinde (inspiryum ve ekspiryum) sürekli aynı düzeyde verildiğinde CPAP olarak adlandırılır. Yüksek basınç gereksinimi olan hastalar ve KOAH beraberliği olan (overlap sendromu) OUAS hastaları artmış ekspiryum sonu basınç nedeniyle ekspiryumda zorlanacaktır. Bu hastalarda seçilecek tedavi şekli inspiryum ve ekspiryum sırasında farklı düzeylerde BPAP (bilevel positive airway pressure: çift-düzeyli pozitif hava yolu basıncı) uygulamasıdır. Tedavi için gerekli basınç düzeyi saptanması ideal olarak polisomnografiyle eğitimli uyku teknisyeni veya doktor tarafından yapılabileceği gibi otomatik algoritmalarla solunum olayını fark edip basıncı düzenleyen sistemlerden (Oto-CPAP) de yararlanılabilir. Basınç tedavisiyle uyanıklık sırasında sempatik sinir sistem aktivitesinde azalma gözlenmiş, bu etki için gecede en az dört saat kullanım gerektiği belirtilmiştir [41]. Kısa dönemde (bir yıla kadar) tedavi uyumu %50-80 oranında, ortalama kullanım saat/gece bildirilmiştir. İlk bir ayda tedavi uyumunun üç ay sonundaki tedavi uyumunu belirlediği gözlenmiştir. Bu nedenle CPAP tedavisi kullanan hastaların özellikle ilk bir aylık dönemde tedavi uyumsuzluğu ile ilgili sorunlarının izlenmesi ve gerekli önlemlerin alınması önemlidir [71]. Uzun süreli izlem çalışmasında, döneminde, 1155 OUAS hastasında beş yıllık CPAP kullanım oranı %68 olarak bildirilmiştir. Araştırıcılar uzun kullanım ile AHİ ve EUÖ skorunu ve ilk üç aylık tedavi uyumunu ilişkili bulmuşlardır [72]. Hasta basınçla ilgili yakınma bildirdiğinde yüksek basınç verilmesi gerekiyorsa çift düzeyli basınç tedavisi (BPAP) gerekebilir. Sorun hastanın burun açıklığından kaynaklanıyorsa burun tıkanıklığının kulak burun boğaz bölümü tarafından değerlendirilmesi önerilir. Apne-hipopne giderilmesine karşın oksijen desatürasyonu sürüyorsa oksijen tedavisi eklenir. Cerrahi tedavi OUAS da uygulanan başlıca cerrahi yöntemler uvulopalatofarengoplasti (UPPP: tonsiller + uvula + posterior palat çıkarılması + tonsiller pililerin yeniden düzenlenmesi), tonsillektomi, dilin kısmen veya tamamen çıkarılması, mandibula ve maksillaya yönelik girişimlerdir. Cerrahi tedavileri sistematik olarak değerlendirebilecek yeterli veri yoktur. Bildirilen başarı (tanım olarak: AHİ de en az %50 azalma + postoperatif AHİ < 10) %50 nin altındadır. Komplikasyonlar arasında postoperatif ağrı, kanama, nazofarengeal stenoz, seste değişiklikler ve nadiren ölüm bildirilmiştir [2]. Cerrahi tedaviler düzeltilebilecek bir anatomik obstrüksiyon dışında, CPAP tedavisi önerilmeyen veya kullanamayan OUAS hastalarına önerilmektedir [73]. Sayılan yöntemler topluca faz I cerrahisi olarak adlandırılmaktadır. Mandibula ve maksillaya yönelik olarak uygulanan ilerletme (advancement) cerrahi yöntemleri bu konuda deneyimli merkezlerde, faz II cerrahiler şeklinde uygulanmaktadır. Seçilmiş olgularda %90 a varan başarı bildirimi obez, ciddi OUAS ı ve hipoksemisi (oksijen satürasyonu < %70) olan hastalarda düşmektedir [74]. Ancak uygulama güçlükleri ve çene anatomisini bozmaları nedeniyle faz II cerrahiler pek sık uygulanmamaktadır. OUAS hastaları için yaşam kurtarıcı bir girişim olabilen trakeostomi, CPAP başta olmak üzere etkin diğer tedavi yöntemlerinin kullanılmasıyla birlikte, pek uygulanmamaktadır. Trakeostomi, üst hava yolundaki darlığı farenks ve larenksi aşarak, hava yoluna girişi sağladığı için etkin olmaktadır [75]. Üst hava yolu cerrahisi uygulanan hastalarda hava yolunu korumak için ve CPAP kullanamayan, diğer cerrahi tedavilerin uygulanamadığı durumlarda tedavi amaçlı trakeostomiye başvurulabilir [73]. Cerrahi tedavi kararı ve uygulanacak cerrahi tedavi yöntemi bu konuda deneyimli uzmanlarla iş birliği içinde kararlaştırılmalıdır. Ağız içi apareyler Ağız içi apareyler hastaya özel ölçümlerle hazırlanan, temel olarak dilin geriye kaçmasını, alt çenenin retropozisyonunu engelleyen (öne konumlandıran), ağız içine yerleştirilen cihazlardır. Ağız içi apareyler hipofarenks, orofarenks ve velofarenks kesit alanlarını arttırmaktadır [76]. Ağız içi apareylerin, n-cpap ile karşılaştırıldığında, n-cpap kadar etkin olmadığı, oksijenizasyonu düzeltmediği ancak uyku kalitesinde subjektif iyileşme sağladığı bildirilmiştir. Eldeki verilere göre ağız içi apareyler hafif-orta düzey OUAS hastalarında CPAP a göre daha az etkin bir seçenek olabilir [73]. Ağız içi apareyler hafif OUAS da ve basınç tedavisini tolere edemeyen hastalarda da yarar sağlayabilir. Hastalar, özellikle çene ekleminde ağrı ve disfonksiyon gibi yan etkiler yönünden izlenmeli ve değerlendirilmelidir. Farmakolojik tedavi Bugün için OUAS tedavisinde etkili ilaç yoktur. Basınç tedavisi kullanmalarına karşın uyku ile ilgili yakın- 187

12 Demir maları süren hastalarda ilaç tedavisi denenebilir. İlaç tedavisinde solunum merkezinin uyarımı (medoksiprogesteron asetat) ve REM dönemini azaltmak hedeflenmektedir. REM uykusunu azaltan trisiklik antidepresanlar (protriptilin) özellikle REM döneminde apne-hipopnesi sık olan hastalarda uygun olabilir. Antikolinerjik etkileri nedeniyle kullanımı zordur [70]. Medoksiprogesteron asetat hiperkapnisi olan hastalarda uygun olabilir. Erkek hastalarda uzun dönemde tedavinin yan etkileri düşünülmelidir. Kadın hastalarda ise postmenopozal dönemde OUAS için önerilebilir [70]. Koruyucu öneriler 188 Hastalara yapılabilecek basit bir öneri sırtüstü yatmaktan kaçınmaktır. Bu öneri özellikle sırtüstü yatışla apne-hipopneleri belirginleşen hastalar için yararlıdır. Sırtüstü yatışı engellemek için gece yatarken pijamanın ense kısmına bir cep dikilerek içine tenis topu yerleştirilebilir [61]. Alkol alımı üst hava yolu dilatör kas aktivitesini azaltır, üst hava yolu kollaps sıklığını arttırır. Bu şekilde daha önce horlamayan kişilerde horlamaya, sadece horlayan kişilerde obstrüktif apneye, OUAS olan hastalarda apne artışına neden olabilir. Alkolün özellikle uykudan birkaç saat önce alınması bu etkiyi belirginleştirir. Yatmadan önce alkol alımının kısıtlanması önerilmektedir [61]. Benzodiazepinler, alkole benzer şekilde uyku solunum bozukluğunu ortaya çıkarabilir, daha önceden hastalığı olan kişilerde ise uykudaki solunum bozukluğunu artırabilir. Benzodiazepinler hipoglossal sinire uyarı iletimini azaltır. Barbitüratların alkole benzer etkileri bilinmektedir. Narkotiklerin normalde uykuda solunum üzerine etkileri gösterilememiştir ancak uyku apnesinde önemli olabilir [61]. OUAS tedavisi için seçilecek tedavi ne olursa olsun koruyucu önlem ve uyarılar önemlidir. Hastaların kilo vermeye teşvik edilmeleri, diyet ve egzersizle çaba gösterilmesi bazı olgularda başarılı olan bir yöntemdir. Sigara burun başta olmak üzere üst hava yolunda ödem arttırıcı etkisi nedeniyle OUAS ın ağırlaşmasına yol açar. Kaçınılması gereken alkol ve sedatif ilaçlar üst solunum yolunu dilate eden kasları etkileyerek apne gelişimini kolaylaştırmakta, uyanmayı güçleştirerek uzun apnelerin yaşanmasına neden olabilmektedir. Hastaların uykusuzluk yakınmalarıyla doktora gidebilecekleri ve sedatif ilaç yazılabileceği olasılığını göz önünde bulundurursak bu konunun önemi daha iyi anlaşılır. Uyku apnesini arttırabilecek diğer bir etken de uyku yoksunluğudur. Uyku yoksunluğu öncelikle kas tonusunu azaltarak solunum olayına yanıt olarak uyanıklığın sağlanmasını bozabilir, genioglossus aktivitesini azaltarak üst hava yolunun kapanmasını kolaylaştırır, dolayısıyla OUAS ağırlığını arttırabilir. Bu nedenle uygun uyku hijyeni önemlidir. Uyku hijyeni yeterli uyku süresini ve yatağa girmeden önce dinlenmiş olmayı içermektedir. Bu önlemler hafif apnesi olanlarda yeterli olabilir [70]. Kronik bir OUAS hastası uyku bölünmeleri nedeniyle uykusuz kalmakta, uykusuzluk uykudaki solunum bozukluğunu arttırarak kısır döngüye yol açmaktadır. Uyku hijyeni hakkında verilecek bilgiler uyku örüntüsünün kalıcı ve güvenilir şekilde düzelmesini sağlayacaktır [77]. Uyku ritmini sağlamak için her sabah aynı saatte uyanmak ve uyumaya devam etmeden sabah uyanınca yataktan çıkmak önerilmektedir. Düzenli egzersiz hem kilo hem de metabolizmanın düzenlenmesi açısından yararlıdır. Ancak akşam saatlerinde ağır egzersizden kaçınmalıdır. Yatak odasının ses, ışık, ısı yönünden izole edilmesi, çok aç ya da tok yatılmaması, kafein alkol ve tütünden kaçınılması, uyumak için çabalanılmaması, yatak odasının sadece uyumak ve cinsel ilişki için kullanılması diğer öneriler arasındadır [78]. OUAS hastalarında genel anestezi altında uygulanan cerrahi işlem öncesi ve sonrasında dikkat edilmesi gereken noktalar vardır. Hastaların operasyon öncesi değerlendirilmeleri önemlidir. Birçok OUAS hastası için cerrahi operasyon hastalıklarının ilk fark edildiği an olabilir. Üst hava yolu anatomisi, obezite, OUAS semptomları cerrahi öncesi dönemde göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalar entübasyondan başlayarak ayılma dönemine kadar aspirasyon, solunum yetmezliği riski, ventilasyon desteği gereksinimi yönünden dikkatle izlenmelidir. Entübasyonun uzman, deneyimli kişilerce yapılması, sedasyondan olabildiğince kaçınılması, entübasyon öncesi hava yolunun orofarengeal veya nazofarengeal (airway ile) girişle korunması, üç-beş dakika oksijen verilmesi işlemi kolaylaştıracaktır. Entübasyonun skopi altında yapılması, acil trakeostomi açısından hazırlıklı olunması yararlı olacaktır. Kısa etkili de olsa paralize edici ajanların kullanımında dikkatli olunmalıdır. Ekstübasyon en güç dönemdir, hasta ekstübe edilmeden önce hava yolunu koruyacak bilinç düzeyinde olmalıdır. Cerrahi sonrası dönemde narkotik analjezik ve sedatif kullanımı günlük dozlarla önerilmemeli, gerektiği kadar uygulanmalıdır. Hasta daha önceden CPAP tedavisi kullanıyorsa buna devam etmelidir. Hastanın tedaviyi kullanabilmesi cerrahi ve anesteziden kaynaklanan nedenlerle etkilenmiş olabileceğinden, basınç ayarlarının tekrar düzenlenmesi gerekebilir. Daha önce CPAP kullanmayan hastada ise ampirik olarak CPAP tedavisi başlanabilir [67]. H ACETTEPE T IP D ERG S

13 Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) ve obezite OBEZ TE ve OUAS Obezite ve ilişkili olarak metabolik sendromda artış olduğu son yıllardaki araştırmalarla gösterilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) yaptığı projeksiyonda 2015 yılı için 700 milyon civarında erişkin obez olacağını (yaklaşık dünya nüfusunun %10 kadarı) tahmin etmiştir [79]. Metabolik sendrom ile OUAS epidemiyolojisi arasındaki paralellik dikkat çekicidir [80]. Son yıllarda yapılan araştırmalarda obezite [vücut kitle indeksi (VKİ) > 30 kg/m 2 ] oranları %5 ile %75 gibi geniş aralıkta bildirilmiştir [79]. Düşük prevalans bildirimi Çin, Japonya ve bazı Afrika ülkelerinden, %75 in üstündeki bildirim ise Polonez Adaları ndan olmuştur. Avrupa da son 20 yılda obezite oranı üçe katlanmıştır. ABD de yapılan NHA- NES araştırması 1960 lı yıllardan 2000 li yıllara, yaş grubu erişkinlerde VKİ nin ortalama 25 kg/m 2 den 28 kg/m 2 ye çıktığını göstermiştir. Türkiye de toplumu temsil eden örneklemde erişkinlerde obezite 1/3 ün üzerinde (%35.08), yaş arası çocuklarda obezite %0.6, aşırı kiloluluk ise %4.3 oranında bildirilmiştir [81,82]. Klinikte görülen obez hastaların %50-77 sinde OUAS saptandığı bildirilmiştir [83]. ABD de yapılan bir değerlendirmede yaş arası erişkinlerde aşırı kilolu veya obez olmanın (VKİ 25 kg/m 2 ) toplumdaki OUAS ın %41 inden sorumlu olabileceği tahmin edilmiştir [84]. Obezitenin mekanik etkileri Obezite boyun ve farenks çevresinde yağ dokusu yoluyla üst hava yolunu daraltmaktadır [42]. Obezlerde üst hava yolu kapanma eğiliminin arttığı gösterilmiştir [85]. Özellikle santral obezite ile vital kapasitenin azalması farenks üzerinde aşağı doğru genişletici kuvveti azaltarak farenksin kapanabilirliğini arttırmaktadır [86]. Bu nedenle, santral obeziteyle birlikte daha ağır apne gelişmekte, pozitif basınç tedavisine yanıt azalmaktadır [87,88]. Obezite, üst hava yolu ve solunum sistemi üzerinde mekanik yükü arttırarak uyku sırasında üst hava yolunun daralmasını ve apne gelişimini kolaylaştırmaktadır. Üst hava yolunun kapanma eğilimi kemik yapılar ve farenksteki yumuşak dokular üzerindeki mekanik yük ile tıkanmaya karşı gelen nöromusküler yanıtla belirlenmektedir. Farenks içinde normalde pozitif olan net basınç değeri (kritik basınç), hastalık durumunda pozitifleşmektedir. Obezite gerek mekanik yükü gerekse de nöromusküler yanıtı etkileyerek üst hava yolunun kapanabilirliğini ve apneye yatkınlığı etkilemektedir. Kilo verme ile birlikte kritik basınç ve apnede iyileşmenin görülmesi obezitenin etkisine kanıt olarak alına- bilir [85,89]. Klinik ve toplum kökenli çalışmalarda santral yağlanmanın ön planda olduğu erkeklerde apnenin kadınlardan daha ağır olduğu gösterilmiştir [9]. Ayrıca, kilolu olmayan erkekler, kilolu olmayan kadınlarla karşılaştırıldığında üst hava yolunun mekanik yüke karşı olan nöromusküler yanıtında azalma saptanmıştır [90-94]. Adipokin ve üst hava yolu fonksiyonu Mekanizma tam olarak bilinemese de, son yıllarda yapılan araştırmalar aşırı kalori alımı sonucu metabolik kontrol ve üst hava yolunun düzenlenmesiyle ilgili uyarıların oluştuğunu göstermiştir. Adipoz dokusunda biriken yağ, adipokin denen humoral faktörlerin salınımıyla cilt altı/viseral yağ doku dengesini düzenlemektedir. Adipokinlerden adiponektin viseral yağ dokusunda azalmaya yol açmakta, leptin ise cilt altı yağ dokusunca salgılanmakta ve obezite ile artmaktadır [95,96]. Leptin kadınlarda erkeklerden daha yüksek konsantrasyonlarda bulunmuştur [97]. Leptin ve adiponektin santral yağ dokusu ve farengeal yağ kitlesini azaltarak uyku apnesine yatkınlığı azaltabilir. Obezite inflamasyonla da ilişkilidir. Adipoz dokusu tümör nekroz faktörü (TNF)-α ve interlökin (IL)-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerden zengindir [95,96,98]. Leptinin profibrojenik olduğu bilinmektedir [99]. Adipoz dokusu tarafından salgılanan humoral faktörlerin de üst hava yolu nöromusküler kontrolünde önemli olduğu bilinmektedir. Leptinin farelerde CO 2 ye olan ventilasyon yanıtını uyardığı bulunmuştur [100]. Leptine antagonist etki gösteren diğer adipozla ilişkili faktörler arasında çözünebilir leptin reseptörü (sob-r) ve C- reaktif protein (CRP) sayılabilir [101]. CRP dolaşımdaki leptine bağlanarak santral sinir sistemine alınmasını ve etkinliğini azaltmaktadır [101]. sob-r ve CRP nin uyku apnesinde eşleştirilmiş kontrollerle karşılaştırıldığında arttığı, kilo kaybı ile özellikle santralden çok viseral yağda azalmayla ilişkili olarak azaldığı görülmüştür [102]. TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi diğer adipokinler obezitede, özellikle santral obezitede artmakta, somnojenik etkileriyle merkezi genel olarak sinir sistemini ve üst hava yolu kontrolünü deprese etmektedir [95,96]. Üst hava yolu kontrolündeki bozulma uyku apne sendromunun şiddetinde ve proinflamatuvar sitokinlerde artışa, bu da yine uyku apne sendromunun ağırlaşmasına yol açmaktadır [102,103]. Kilo verme, uyku apnesi ve üst hava yolu fonksiyonu Kilo ver(dir)me uyku apnesinde etkin bir tedavi yöntemidir [85,89]. Randomize kontrollü iki çalışmada orta derecede obez olan OUAS hastalarında, %10-189

14 Demir Kilo artışı Mekanik etki Nöromusküler etki Adipokinler yağ kitlesi İnflamatuvar mediatörler Farenks kritik basıncı kapanma eğilimi Kilo verme %10-15 kilo kaybı Apne-hipopne indeksinde %50 azalma Farenks kritik basıncı kapanma eğilimi Şekil 4. Kilo artışı ve kilo verme ile obstrüktif uyku apne sendromunda oluşan gelişmeler. 15 lik kilo vermeyle AHİ de %50 azalma saptanmıştır [85,89]. Son yıllarda obezite tedavisinde sıkça kullanılan bir yöntem bariyatrik cerrahidir. Bu işlemde mide hacminin azaltılması (kısıtlanması) intestinal by-pass ile birlikte daha erken (daha az yemek yiyerek) doymayı uyarmakta, böylelikle postoperatif dönemde besin malabsorpsiyonuna ve kiloda %60 kadar düşmeye yol açmaktadır [104,105]. Bariyatrik cerrahi ile ilgili 22,094 hastayı içeren bir meta-analizde uyku apnesinde %85.7 (%95 GA: % ) oranında düzelme, AHİ de 33.9/saat (%95 GA /saat) azalma saptanmıştır [106]. Kontrollü çalışmalarda kilo verme ile uyku sırasında hava yolu kapanma eğiliminde (Pcrit) azalma saptanmıştır. Bu fizyolojik düzelmede gerek farenksteki mekanik yükün azalması gerek nöromusküler kontrolde iyileşmenin payı olabilir. Bunun yanında iyileşmeyi sağlayan mekanizmalar, kilo değişimi ve bölgesel adipoz dokusundaki düşme sonucu grelin, adiponektin ve leptin gibi humoral faktörlerdeki değişikliklerle ilgili olabilir [107]. Grelindeki artışlar kilo kaybıyla koreledir, buna karşın leptin, adiponektin ve endokanaboidler viseral ve subkütan yağ dokusundaki azalmayı yönetebilir [108]. Yaşla birlikte kilo kaybı olsa da nörohumoral faktörlerdeki değişim uyku apne sendromunun tekrarlamasına yol açabilir [109]. Dolayısıyla, dolaşımdaki adipokinler kilo kaybı şeklini ve bölgesel yağ dokusundaki adipokin profilini etkileyerek kilo kaybıyla gelişen üst hava yolu yanıtını ve uyku apnesindeki değişikliklere yol açabilir. Şekil 4 te kilo artışı ve kilo verme ile OUAS da oluşan gelişmeler özetlenmiştir. Kaynaklar 1. Muller JE, Tofler GH, Stone PH. Circadian variation and triggers of onset of acute cardio-vascular disease. Circulation 1989; 79: Burwell CS, Robin ED, Whaley RD, Bickelman AG. Extreme obesity associated with an alveolar hypoventilation. A pickwickian syndrome. Am J Med 1956; 21: Guilleminault C, Tilkian A, Dement WC. The sleep apnea syndromes. Annu Rev Med 1976; 27: The report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research. Sleep 1999; 22: Fleetham J. Sleep disordered breathing awoken Editorial. Thorax 2004; 59: Meoli AL, Casey Kenneth R, Clark Robert W, et al. Position paper. Hypopnea in sleep-disordered breathing in adults. Sleep 2001; 24: Palmer LJ, Redline S. Genomic approaches to understanding obstructive sleep apnea. Respiratory Physiology & Neurobiology 2003; 135: Guilleminault C, Stoohs E, Clerk A, et al. A cause of excessive daytime sleepiness. The upper airway resitance syndrome. Chest 1993; 104: Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993; 328: Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep Apnea Proc Am Thorac Soc 2008; 5: Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, et al. Prevalence of sleepdisordered breathing in women: effects of gender. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: Bearpark H, Elliott L, Grunstein R, et al. Snoring and sleep apnea: a population study in Australian men. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: Duran J, Esnaola S, Rubio R, Iztueta A. Obstructive sleep apneahypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 yr. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: Ip MS, Lam B, Lauder IJ, et al. A community study of sleep-disordered breathing in middle-aged Chinese men in Hong Kong. Chest 2001; 119: Ip MS, Lam B, Tang LC, et al. A community study of sleepdisordered breathing in middle-aged Chinese women in Hong Kong: prevalence and gender differences. Chest 2004; 125: Kim J, In K, Kim J, et al. Prevalence of sleep-disordered breathing in middle-aged Korean men and women. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: Udwadia ZF, Doshi AV, Lonkar SG, Singh CI. Prevalence of sleep disordered breathing and sleep apnea in middle-aged urban Indian men. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: Partinen M, McNicholas T. Epidemiology, morbidity and mortality of the sleep apnoea syndrome. European Respiratory Monograph 1998; 10: H ACETTEPE T IP D ERG S

15 Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) ve obezite 19. Ross SD, Sheinhait IA, Harrison KJ, et al. Systematic review and meta-analysis of the literature regarding the diagnosis of sleep apnea. Sleep 2000; 23: Krieger J. Clinical presentations of sleep apnoea. European Respiratory Monograph 1998; 10: Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, et al. Sleep-disordered breathing in community-dwelling elderly. Sleep 1991; 14: Young T, Shahar E, Nieto FJ, et al. Predictors of sleep-disordered breathing in community dwelling adults: the Sleep Heart Health Study. Arch Intern Med 2002; 162: Ancoli-Israel S, Coy T. Are breathing disturbances in elderly equivalent to sleep apnea syndrome? Sleep 1994; 17: Young T. Sleep-disordered breathing in older adults: is it a condition distinct from that in middle-aged adults? Sleep 1996; 19: Enright PL, Newman AB, Wahl PW, et al. Prevalence and correlates of snoring and observed apneas in 5201 older adults. Sleep 1996; 19: Ingram F, Henke KG, Levin HS, et al. Sleep apnea and vigilance performance in a community-dwelling older sample. Sleep 1994; 17: Foley DJ, Monjan AA, Masaki KH, et al. Associations of symptoms of sleep apnea with cardiovascular disease, cognitive impairment, and mortality among older Japanese- American men. J Am Geriatr Soc 1999; 47: Ancoli-Israel S, Gehrman P, Kripke DF, et al. Long-term follow-up of sleep disordered breathing in older adults. Sleep Med 2001; 2: Bixler E, Vgontzas A, Ten Have T, et al. Effects of age on sleep apnea in men. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Calverley PMA. Impact of sleep on respiration. European Respiratory Monograph 1998; 10: Yılmaz M, Bayazit YA, Ciftci TU, et al. Association of serotonin transporter gene polymorphism with obstructive sleep apnea syndrome. Laryngoscope 2005; 115: Franklin KA, Holmgren PA, Jonsson F, et al. Snoring, pregnancy-induced hypertension, and growth retardation of the fetus. Chest 2000; 117: Fogel RB, Malhotra A, White DP. Sleep? 2: pathophysiology of obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Thorax 2004; 59: Suto Y, Matsuo T, Kato T, et al. Evaluation of the pharyngeal airway in patients with sleep apnea: value of ultrafast MR imaging. AJR Am J Roentgenol 1993; 160: Deegan PC, McNicholas WT. Pathophysiology of obstructive sleep apnoea. European Respiratory Monograph 1998; 10: Gleadhill IC, Schwartz AR, Schubert N, et al. Upper airway collapsibility in snorers and in patients with obstructive hypopnea and apnea. Am Rev Respir Dis 1991; 143: Schwartz AR, Gold AR, Schubert N, et al. Effect of weight loss on upper airway collapsibility in obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1991; 144: Schwartz AR, Schubert N, Rothman W, et al. Effect of uvulopalatopharyngoplasty on upper airway collapsibility in obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1992; 145: Lowe AA, Fleetham JA, Adachi S, et al. Cephalometric and computed tomographic predictors of obstructive sleep apnea severity. Am J Orthod Dentof Orthoped 1995; 107: Leiter JC. Upper airway shape: is it important in the pathogenesis of obstructive sleep apnea? Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: Malhotra A, Huang Y, Fogel RB, et al. The male predisposition to pharyngeal collapse: importance of airway length. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Schwab RJ, Gupta KB, Gefter WB, et al. Upper airway and soft tissue anatomy in normal subjects and patients with sleep-disordered breathing. Significance of the lateral pharyngeal walls. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: Isono S, Remmers JE, Tanaka A, et al. Anatomy of pharynx in patients with obstructive sleep apnea and in normal subjects. J Appl Physiol 1997; 82: Hudgel DW, Harasick T. Fluctuation in timing of upper airway and chest wall inspiratory muscle activity in obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 1990; 69: Olson LG, King MT, Hensley MJ, Saunders NA. A community study of snoring and sleep-disordered breathing symptoms. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: Lloberes P, Levy G, Descals C, et al. Self-reported sleepiness while driving as a risk factor for traffic accidents in patients with obstructive sleep apnoea syndrome and in non-apnoeic snorers. Respir Med 2000; 94: Series F, Demoule A, Marc I, et al. Inspiratory flow dynamics during phrenic nevre stimulation in awake normals during nasal breathing. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Eisenher I, Noachtar S. Haematological aspects of obstructive sleep apnoea. Sleep Med Rev 2001; 5: Wilcox I, McNamara Stephen G, Collins FL, et al. Syndrome Z : the interaction of sleep apnoea, vascular risk factors and heart disease. Thorax 1998; 53(Suppl 3): Zwillich CW. Sleep apnoea and autonomic function. Thorax 1998; 53(Suppl 3): Garrigue S, Bordier P, Barold S, Clementy J. Sleep apnea: a new indication for cardiac pacing? PACE 2004; 27: Cutler MJ, Hamdan AL, Hamdan MH, et al. Sleep apnea: from the nose to the heart. J Am Board Fam Pract 2002; 15: Smith RP, Veale D, Pepin JL, Levy PA. Obstructive sleep apnoea and the autonomic nervous system. Sleep Medicine Reviews 1998; 2: Kanel R von, Dimsdale JE. Obstructive sleep apnea and the implications for cardiovascular disease. Chest 2003; 124: Chin K, Kita H, Noguchi T, et al. Improvement of factor VII clotting activity following long-term n-cpap treatment in obstructive sleep apnoea syndrome. QJM 1998; 91: Sajkov D, Cowie RJ, Thornton AT, et al. Pulmonary hypertension and hypoxemia in obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: Strohl K, Redline S. Recognition of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154(2 Pt. 1): Stradling JR, Crosby JH. Predictors and prevalence of obstructive sleep apnoea and snoring in 1001 middle aged men. Thorax 1991; 46:

16 Demir 59. Polotsky VY, O Donnell CP. Genomics of sleep-disordered breathing. Proc Am Thorac Soc 2007; 4: Gaultier C, Guilleminault C. Genetics, control of breathing, and sleep-disordered breathing: a review. Sleep Medicine 2001; 2: Viner S, Szalai JP, Hoffstein V. Are history and physical examination a good screening test for sleep apnea? Ann Intern Med 1991; 115: Schlosshan D, Elliott MW. Sleep-3: clinical presentation and diagnosis of the obstructive sleep apnoea hypopnoea syndrome. Thorax 2004; 59: Izci B, Ardic S, Firat H, et al. Reliability and validity studies of the Turkish version of the Epworth Sleepiness Scale. Sleep Breath 2008; 12: Jo-Dee L, Lattimore CHB, David S, et al. State-of-the-art paper-obstructive sleep apnea and cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003; 41: Wright J, Johns R, Watt I, et al. Health effects of obstructive sleep apnoea and the effectiveness of continuous positive airway pressure: A systematic review of the research evidence. B Med J 1997; 314: Flemons W. Obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2002; 347: Casey KR, Lefor MJ. Management of the hospitalized patient with sleep disordered breathing. Curr Opin Pulm Med 2002; 8: George CFP. Sleep -5: driving and automobile crashes in patients with obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Thorax 2004; 59: Marti S, Sampol G, Muñoz X, et al. Mortality in severe sleep apnoea/hypopnoea syndrome patients: impact of treatment. Eur Respir J 2002; 20: Montserrat JM, Ballester E, Hernandez L. Overview of management options for snoring and sleep apnoea. European Respiratory Monograph 1998; 10: Collard P, Rodenstein DO. Nasal continuous positive airway pressure for sleep apnoea. European Respiratory Monograph 1998; 10: McArdle N, Devereux G, Heidarnejad H, et al. Long-term use of CPAP therapy for sleep apnea/hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: Bahammam A, Kryger M. Decision making in obstructive sleep disordered breathing. Clin Chest Med 1998; 19: Riley RW, Powell NB, Guilleminault C. Obstructive sleep apnea syndrome: a review of 306 consecutively treated surgical patients. Otolaryngol Head Neck Surg 1993; 108: Powell NB, Riley RW, Robinson A. Surgical management of obstructive sleep apnea syndrome. Clin Chest Med 1998; 19: Millman RP, Rosenberg CL, Kramer NR. Oral appliances in the treatment of snoring and sleep apnea. Clin Chest Med 1998; 19: Morin CM, Culbert JP, Schwartz SM. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994; 151: Aydın H. Dissomniler. Uyku bozuklukları. Ege Psikiyatri Sürekli Yayınları 1996; 1: McClean KM, Kee F, Young IS, Elborn JS. Obesity and the lung: 1. Epidemiology. Thorax 2008; 63: Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA, et al. Obstructive sleep apnoea is independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome. Eur Heart J 2004; 25: Sanisoglu SY, Oktenli C, Hasimi A, et al. Prevalence of metabolic syndrome-related disorders in a large adult population in Turkey. BMC Public Health 2006; 10: Agirbasli M, Cakir S, Ozme S, Ciliv G. Metabolic syndrome in Turkish children and adolescents. Metabolism Clinical and Experimental 2006; 55: Vgontzas AN, Tan TL, Bixler EO, et al. Sleep apnea and sleep disruption in obese patients. Arch Intern Med 1994; 154: Young T, Peppard PE, Taheri S. Excess weight and sleep-disordered breathing. J Appl Physiol 2005; 99: Schwartz AR, Gold AR, Schubert N, et al. Effect of weight loss on upper airway collapsibility in obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1991; 144: Isono S, Tanaka A, Tagaito Y, et al. Pharyngeal patency in response to advancement of the mandible in obese anesthetized persons. Anesthesiology 1997; 87: Brown IG, Bradley TD, Phillipson EA, et al. Pharyngeal compliance in snoring subjects with and without obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1985; 132: Heinzer RC, Stanchina ML, Malhotra A, et al. Lung volume and continuous positive airway pressure requirements in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: Smith PL, Gold AR, Meyers DA, et al. Weight loss in mildly to moderately obese patients with obstructive sleep apnea. Ann Intern Med 1985; 103: Pillar G, Malhotra A, Fogel R, et al. Airway mechanics and ventilation in response to resistive loading during sleep: influence of gender. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: O Donnell CP, Schwartz AR, Smith PL. Upper airway collapsibility: the importance of gender and adiposity. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Leech JA, Onal E, Dulberg C, Lopata MA. A comparison of men and women with occlusive sleep apnea syndrome. Chest 1988; 94: Mohsenin V. Gender differences in the expression of sleepdisordered breathing: role of upper airway dimensions. Chest 2001; 120: O Connor C, Thornley KS, Hanly PJ. Gender differences in the polysomnographic features of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Arner P. Regional differences in protein production by human adipose tissue. Biochem Soc Trans 2001; 29: Dusserre E, Moulin P, Vidal H. Differences in mrna expression of the proteins secreted by the adipocytes in human subcutaneous and visceral adipose tissues. Biochim Biophys Acta 2000; 1500: Minocci A, Savia G, Lucantoni R, et al. Leptin plasma concentrations are dependent on body fat distribution in obese patients. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24: Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993; 259: H ACETTEPE T IP D ERG S

17 Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) ve obezite 99. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med 1996; 334: Shuldiner AR, Yang R, Gong DW. Resistin, obesity and insulin resistance the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N Engl J Med 2001; 345: Chen K, Li F, Li J, et al. Induction of leptin resistance through direct interaction of C-reactive protein with leptin. Nat Med 2006; 12: Punjabi NM, Beamer BA. C-reactive protein is associated with sleep disordered breathing independent of adiposity. Sleep 2007; 30: Vgontzas AN, Zoumakis E, Lin HM, et al. Marked decrease in sleepiness in patients with sleep apnea by etanercept, a tumor necrosis factor-alpha antagonist. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Serafini FM, MacDowell AW, Rosemurgy AS, et al. Clinical predictors of sleep apnea in patients undergoing bariatric surgery. Obes Surg 2001; 11: Verse T. Bariatric surgery for obstructive sleep apnea. Chest 2005; 128: Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and metaanalysis. JAMA 2004; 292: Faraj M, Havel PJ, Phelis S, et al. Plasma acylation-stimulating protein, adiponectin, leptin, and ghrelin before and after weight loss induced by gastric bypass surgery in morbidly obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: Lastra-Lastra G, Lastra-Gonzalez G, Manrique C. The endocannabinoid network: insight into the regulation of the neuroendocrine and metabolic systems. J Cardiometabolic Syndr 2007; 2: Pillar G, Peled R, Lavie P. Recurrence of sleep apnea without concomitant weight increase 7.5 years after weight reduction surgery. Chest 1994; 106: