TC GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ. FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI KOZMETOLOJİ PROGRAMI BİTİRİLEN TEZLER LİSTESİ ve TEZ ÖZETLERİ

Transkript

1 TC GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI KOZMETOLOJİ PROGRAMI BİTİRİLEN TEZLER LİSTESİ ve TEZ ÖZETLERİ

2 KOZMETOLOJİ YÜKSEK LİSANS PROGRAMI ARŞİV NO ÖĞRENCİ ADI TEZ BAŞLIĞI DANIŞMAN MEZUNİYET YILI KOZ-YL1 AYŞE GÜL KAYIŞ (ÖZBEK) METRONİDAZOL İÇEREN KOZMETİK AMAÇLI TOPİKAL MİKROEMÜLSİYON FORMÜLASYONUNUN GELİŞTİRİLMESİ ve İN VİTRO-İN VİVO DEĞERLENDİRİLMESİ Yrd. Doç. Dr. FİGEN OCAK 2002 KOZ-YL2 ÖZLEM KALSIN KOZMETİK AMAÇLI SU/YAĞ/SU TİPİ ÇOKLU EMÜLSİYONUN GELİŞTİRİLMESİ Yrd. Doç. Dr. FİGEN OCAK 2003 KOZ-YL3 ŞEYDA AKKUŞ KOZMETİK AMAÇLA KULLANILACAK KİNETİN NANOEMÜLSİYON FORMÜLASYONUNUN GELİŞTİRİLMESİ KOZ-YL4 AHMET DOĞRUL AĞRILI KOZMETİK UYGULAMALARDA KULLANILMAK ÜZERE LOKAL ANESTEZİK MADDE İÇEREN MİKROEMÜLSİYON FORMÜLASYONU GELİŞTİRİLMESİ KOZ-YL5 YELİZ FİDAN KOZMETİK AMAÇLA KULLANILACAK NİASİNAMİD İÇEREN ÇOKLU EMÜLSİYON FORMÜLASYONUNUN GELİŞTİRİLMESİ Doç. Dr. FİGEN OCAK 2007 Doç. Dr. FİGEN OCAK 2009 Doç. Dr. FİGEN OCAK 2011 KOZ-YL6 CAN AYDIN SAÇ DÖKÜLMESİNE YÖNELİK OLARAK MİNOKSİDİLİN NANOEMÜLSİYON FORMÜLASYONUNUN GELİŞTİRİLMESİ Prof. Dr. FİGEN TIRNAKSIZ

3 TEZ ÖZETLERİ 3

4 Yazar: AYŞE GÜL KAYIŞ (ÖZBEK) Danışman: Yrd. Doç. Dr. FİGEN OCAK Anabilim dalı/program: Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı/ Kozmetoloji Yüksek Lisans Programı Mezuniyet Yılı: s. METRONİDAZOL İÇEREN KOZMETİK AMAÇLI TOPİKAL MİKROEMÜLSİYON FORMÜLASYONUNUN GELİŞTİRİLMESİ VE İN VİTRO-İN VİVO DEĞERLENDİRİLMESİ Mikroemülsiyonlar (ME ) damlacık boyutları küçük olduğu için saydam ve termodinamik olarak stabil sistemlerdir. Bu sistemler, su, yağ ve surfaktanın belirli bir konsantrasyonunda kendiliğinden oluşurlar. Yüzeyler arasında akışkanlık ve esneklik elde etmek için mikroemülsiyonlara sıklıkla ko-surfaktan eklenilmesi gerekir. Mikroemülsiyonlar deriye uygulandıktan sonra hızla stratum korneuma geçerler. Mikroemülsiyonların diğer bir avantajı da ilacın etkilenen deri bölgesine hedeflenerek o bölgeye doğrudan ulaşmasıdır. Bu çalışmada mikroemülsiyonları taşıyıcı sistem olarak seçmemizin nedeni mükemmel bir fiziksel stabiliteye sahip olmaları ve kolay hazırlanmalarıdır. Mikroemülsiyon fbrmülasyonların hazırlanmasında faz diyagramları kullanılır ve bu yolla mikroemülsiyon bölgesinin alam saptanır. Rozase yüzün orta kısmım tutan ve nedeni tam olarak bilinmeyen bir hastalıktır. Yüzde görülen eritem, telanjiektaziler ve papül/püstüllerle karakterizedir. Rozase'nin tedavisi güçtür. Birçok akne rozase'li hastada uzun süreli ağızdan (sistemik) antibiyotik tedavisine yanıt alınamamaktadır. Bu hastalarda topikal tedavi, özellikle topikal metronidazol tedavisi tercih edilmektedir. Türkiye İlaç Piyasasında topikal metronidazol preperatı olarak % l'lik krem formülasyonu ve % 0.75'lik su bazlı jel formülasyonu bulunmaktadır. Bu çalışmanın amacı lesitin bazlı su/yağ mikroemülsiyon formülasyonu hazırlanması, metronidazol içeren mikroemülsiyonun akne rozase tedavisinde güvenilir ve etkili olup olmadığının araştırılması, mikroemülsiyonun ile ticari ürünün in vivo etkinliklerinin ve salım özelliklerinin saptanması ve kıyaslanmasıdır. Bu çalışmada, surfaktan/ko-surfaktan oranının lesitin/butanol/su/izopropil miristattan oluşan mikroemülsiyon faz diyagramı üzerindeki etkisi incelendi. Su/yağ mikroemülsiyonun oluşması için gerekli en düşük lesitin miktarının % 20 olduğu saptandı. Mikroemülsiyon alanının büyüklüğü lesitin ve butanolun karışma oranına (Km) bağlıydı. Km'nin artması, mikroemülsiyon bölgesinin genişlemesine yol açtı. Toplam lesitin miktarının arttırılmasıyla ve yağ konsantrasyonunun azaltılması ile, su/yağ mikroemülsiyondaki su miktarının arttığı saptandı. Seçilen optimum mikroemülsiyon formülasyonu (% 36 lesitin, % 18 butanol, % 27 izopropil miristat, % 19 su) Newtonian akış özelliği gösterdi. Mikroemülsiyonun ph değeri 4.37'di. Bu formülasyonun dermatolojik olarak uygun olacağı ve deride yayılımının iyi olacağı düşünüldü. Mikroemülsiyonun fiziksel özellikleri (fiziksel görünüşü, faz ayrışması, turbiditesi, dansitesi, iletkenliği, ph'sı ve viskozitesi) 6 ay boyunca değişik sıcaklıklarda (4 C, 25 C ve 40 C) ölçüldü. Mikroemülsiyonun değişik sıcaklıklarda, 6 ay boyunca değişime uğramadığı saptandı. Salım özellikleri selüloz membran tipinde diyaliz tüplerle incelendi. Ticari üründen metronidazol şahmının, hazırlanan mikroemülsiyondan yaklaşık iki kat daha fazla olduğu görüldü. Hem mikroemülsiyon hem de ticari ürün için, salman % metronidazol miktarı ile zaman arasında doğrusal bir ilişki vardı. Metronidazolun salım oram mikroemülsiyonda % 6/saat, ticari jel üründe %10/saat'ti. In- vivo çalışma iki taraflı yarım yüz kıyaslama tekniği ile yapıldı. Hastalar ticari jel ürünü ve mikroemülsiyon içinde % 0.75 metronidazol içeren formülasyonu yüzlerinin yansına uyguladılar. Altı haftalık tedavinin öncesinde ve sonrasında üç parametre (eritem, telanjiektazi, papül/püstül sayımı) değerlendirildi. Lokal tolerans parametreleri (batma hissi, yanma, kaşıntı, kuruluk hissi) hastaların ifadelerine göre değerlendirildi. Bütün hastalar mikroemülsiyonun kolay emildiğini ve kullandıktan sonra deride nemlilik hissi olduğunu belirttiler. Lokal tolerans parametreleri mikroemülsiyonda ticari ürüne göre daha fazla azalma sağladılar. Mikroemülsiyon ticari jel ürüne göre daha iyi tolere edilen bir alternatif formülasyondu. Çalışmaya katılan bütün hastalar mikroemülsiyonu kullanmayı tercih edeceklerini belirttiler. Mikroemülsiyon tedavi öncesi rozase bulgularıyla kıyaslanınca önemli bir iyileşme sağladı. Her iki ürün de papül/püstül sayısını ve eritemi azaltmada etkiliydiler. Her iki ürünün etkileri eşitti ve 6 aylık tedavi sonrasında iki ürün arasında istatistiksel bir fark yoktu. Her nekadar ticari jel ürünün telanjiektaziler üzerinde bir etkisi olmasa da, mikroemülsiyon bu semptomda önemli bir azalma sağladı. Sonuçta, in vitro ve in-vivo sonuçlar metronidazol içeren mikroemülsiyonun akne rozase tedavisinde stabil, güvenilir, etkili ve alternatif bir formülasyon olduğunu göstermektedir. THE DEVELOPMENT OF TOPICAL MICROEMULSION FORMULATION CONTAINING METRONIDAZOLE FOR COSMETICALLY USE AND ITS IN VITRO/IN VIVO EVALUATION Microemulsions (MEs) are transparent due to their small droplet size and thermodynamically stable. These systems form spontaneously at certain concentration of oil, water and surfactant. MEs often require the addition of cosurfactans to obtain an appropriate fluidity and flexibility of the interface. After skin application of ME rapidly 4

5 penetrates into the stratum corneum. The other advantage is the direct delivery and targetability of drug to the affected area of the skin. We have choosen ME as carrier system because of their excellent physical stability and simple preparation. Phase diagrams are useful in the preparation of ME formulation and the area of existence of the ME region is determined by this way. Rosacea is centrofacial disease and the cause is unknown. It is characterized by facial erythema, telangiectasia and an inflammatory component with papules/pustules. The treatment of rosacea is problematic. The longterm oral antibiotic therapy is unacceptable for many acne rosacea patients. Therefore, topical therapy especially topical metronidazole always is prefered. Topical metronidazole has been found in Turkish Drug Market as a 1 % cream and 0.75 % water-based gel formulation. The aim of this study was to formulate lecithin -based water/oil ME, to determine if metronidazole ME is safe and effective in the treatment of acne rosacea, to investigate and to compare the in vivo efficacy and release pattern of ME and commercial gel product. In this study, the effect of surfactant/co-surfactant ratio on ME phase diagrams composed of lecithin/butanol/water/isopropylmyristat was investigated. The minimum amount of lecithin needed for the formation of w/o microemulsion was 20 %. The extent of the ME region was dependent upon the lecithin/butanol mixing ratio (Km). Increasing the Km leaded to increasing in the extent of ME region. The amount of water incorporated into w/o ME increased with increasing the amount of total lecithin and with decreasing the oil concentration. Chosen optimum ME formulation ( 36 % lecithin, 18 % butanol, 27 % ipm, 19 % water) was viscous Newtonian fluid. The ph value was This formulation was expected to be dermatologically acceptable and spreaded well on the skin. The physical characteristics (physical appearance, phase separation, turbidity, density, conductivity, ph and viscosity) of ME were measured at different temperatures (4 C, 25 C and 40 C) during 6 months. It was obtained that, ME was stable at different temperature at least 6 months. The release study was performed using cellulose membran-type dialysis tubing. The metronidazole release from commercial gel was two times higher than that of ME. A linear relationship existed between the release % metronidazole and time for both product. The release rate of metronidazole was 6 %/hour for ME, 10% for commercial gel product. The in-vivo study was designed as a bilateral split-face paired comparison. Patients applied either commercial gel product or a 0.75 % metronidazole in microemulsion formulation to each half of the face. Three variables (erythema, telangiectasia and papul/pustul count) were evaluated before and after the 6 weeks therapy. Moreover, the local tolerance variables (stinging, burning, itching, dryness) were assessed according to the patients' responses. All patients reported that the absorption of ME to be quick and the skin to feel moisturized after use. The local tolerance variables were improved by ME rather than commercial gel product. ME was well-tolerated alternative formulation to commercial gel product. The all patients indicated that they would prefer to use ME. ME provided significant improvement compared to before treatment in the signs of rosacea. The both product were effective in reducing the number of papules/pustules and erythema. Their effect was equal and there was no statistical difference between the two product after 6 weeks of therapy. Although the commercial gel product had no effect on telangiectasia, ME showed a significant reduction on this symptom. In conclusion, the in vitro and in-vivo results indicated that ME containing metronidazole was stable, safe, effective and alternative formulation in treating acne rosacea. 5

6 Yazar: ÖZLEM KALSIN Danışman: Yrd. Doç. Dr. FİGEN OCAK Anabilim dalı/program: Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı/ Kozmetoloji Yüksek Lisans Programı Mezuniyet Yılı: s. KOZMETİK AMAÇLI SU/YAĞ/SU TİPİ ÇOKLU EMÜLSİYONUN GELİŞTİRİLMESİ Çoklu emülsiyonlar emülsiyonların emülsiyonu olarak adlandırılan karmaşık sistemlerdir. Ş/Y/S tipi bir çoklu emülsiyon içinde iki sulu faz birarada bulunur. Bu fazlar yağlı bir zar ile ayrılmıştır. Yapılan nedeniyle eczacılık ve kozmetik alanda ümit verici olanaklar sunarlar. Bugüne kadar çoklu emülsiyonların kullanımında en temel sorunlardan biri doğalarından kaynaklanan dayanıksızlıktır. Bu çalışmanın amacı primer ve sekonder emülgatörlerin % oranlarına bağlı olarak Su/Yağ/Su tipi çoklu emülsiyon formülasyonunu yapmak ve fiziksel özellikleri ile salım özelliklerini incelemektir. Bu çalışmada S/Y/S tipi çoklu emülsiyonlar iki basamaklı yöntemle hazırlandı. Birinci adımda, S/Y emülsiyonlar sıvı parafin (%30), lipofîlik emülgatör (Abil EM 90, % 2 ve % 4) ve NaCl çözeltisi (% 0.3) ile hazırlandı. İkinci emülsifikasyon adımında, yeni hazırlanmış S/Y emülsiyonu (% 80), hidrofîlik emülgatör (Tetronic 908, %1, %2 ve % 4) içeren dış sulu faz ile karşılaştırıldı. Kafein aktif model madde olarak seçildi. Çoklu emülsiyonların dayanıklılıklarının değerlendirilmesi viskometrik, iletkenlik damlacık boyutu metotları ile yapıldı. Sıcaklık dayanıklılığı 4 C, 25 C ve 40 C'de faz ayrımını gözlemek için gerçekleştirildi. Dayanıklılık verilerine göre, dayanıklı çoklu emülsiyonların eldesi için emülgatörlerin optimum derişimi Abil EM 90 için % 2, Tetronic 908 için% 1 ve % 2 bulundu. E cinci ayın sonunda % 4 Tetronic 908 içeren çoklu emülsiyonlarda faz ayrışması gözlendi. Viskozluk değerlendirmesi, emülsiyon yaşlanırken dış ve iç su fazlan arasındaki yağ tabakasının parçalanmasının bir sonucu olarak, çoklu emülsiyonların non-newtonian akışa uyduğunu gösterdi. Çoklu emülsiyonların viskozitesinin cp ile 80000cp (5rpm) arasında olduğu bulundu. Bütün emülsiyonlar kanştırmayla cıvıldaşan bir davranış gösterdi. iletkenlik ölçümleri, iletkenlik değerlerinin zaman ilerledikçe arttığım gösterdi. Bekleme süresi boyunca çoklu emülsiyonların damlacık boyutunda hiçbir önemli değişim bulunamadı. Yağ damlacıklarının ortalama çapı 20 ile 35 um arasındaydı. S/Y/S emülsiyonların iç sulu fazına yüklenen kafeinin salım hızı zamanın, primer ve sekonder emülgatör yüzdesinin bir fonksiyonu olarak ölçüldü. In vitro ilaç salım çalışmaları, 6 saate varan bir zaman selofan tüp kullanılarak dializ tekniğiyle yapıldı. S/Y/S çoklu eülsiyonlardan kafeinin salım hızı, hidrofllik emülgatör (Tetronic 908) yüzdesindeki artış ile arttı. % salman kafein I \p zaman arasında doğrusal bir ilişki bulundu. Çoklu emülsiyonların dış su fazındaki kafeinin i sallımı hızlıydı ve 1 saat içinde tamamlandı(patlama etkisi). Diğer taraftan, iç fazda hapsedilen kafeinin salımı yavaştı. 6 saat içinde salman ilaç % si % 55'ten azdı. Sonuçlar lipofilik emülgatör olarak Abil EM 90 ve hidrofilik emülgatör olarak Tetronic 908'in kullanılması ile dayanıklı çoklu emülsiyonların hazırlanmasının mümkün olduğunu gösterdi. Ancak uzun raf ömrüne sahip çoklu emülsiyonların eldesi için daha fazla çalışma gereklidir. SUMMARY Multiple emulsions (MEs) are complex systems, called emulsions of emulsion. Within the orie formulation, two aqueous phases are simultaneously present These phases are separated by an oi y membrane. Due to their structure, MEs present promising opportunities in pharmaceutics and smetics fields. One of the main problem with the use of MEs to date is their inherent instability. is neccesseray to use at least two surfactant, one for the primary emulsion (PE) and the other for th(5 formation of multiple droplets. The aim of the this study was to formulate and investigate the physical propeorties and ı i release characteristics of W/O/W MEs depending on the percent of primary and secondary 1 I surfactant. In this study W/O/W emulsions were prepared by a two step procedure. In the first step, W/O emulsions was prepared with liquid parafine (30 %), lipophilic emulsifier (Abil EM 90), (2 % artd 4 %) and NaCl solution (0,3 %). In the second emulsification step, the freshly prepared W/O 1 expulsion (80%) was mixed with the outer aquases phase which contains the hyddrophilic eiaulsifier. (1 %, 2 % and 4 % Tetronic 908). Caffeine was selected as a model-active material. Evaluation of the stability of the multiple emulsions was done by viscometric, C(j)nductometric and granulometric methods. Thermal stability was carried on at 4 C, 25 C and 40 to observe phase separation According to stability data, the optimum concentrations of irfactants for obtaining stable MEs were 2 % for Abil EM 90 and 1-2 %for Tetronic 908. İt was opserved the phase separation in MEs containing % 4 Tetronic 908 at the end of second mounth. Viscometric evaluation showed the MEs to exihibit non-newtonian flow and the viscosities Mes decreased as the emulsion aged as a result of the rupture of the oil layer between the inner ajtid outer aquase phasee. The viscosity of MEs were found to be in the range of cp cp (for 5 rpm). All MEs showed shear thinning beheviour. Conductimetric measurements showed that the conductivity value increased over time. si o f1 75 No significant change in the particle size of MEs were found during storage time. The mean di ameter of oil globules were between um. Release rate of caffeine loaded in the internal aqueous phase of W/O/W emulsions were 6

7 measured as function of the time, the % of primary and secondery emulsifier. The in vitro drug release studies were carried out over times up to 6 h by dialysis method using cellophane tubing. The release rate of caffeine from W/O/W emulsions increased with increase in the percent of hidrophilic emulsifier (Tetronic 908). A linear relationship was found between the percent of re-lease caffeine and time. The release of caffeine in the external phase of MEs was fast and completed within 1 hour (burst effect), on the other hand, the release of caffeine entrapped in the in ternal phase was show. The percentage of drug released was less 55% in 6 h. The result indicated that it is possible to formulate stable MEs by using Abil EM 90 as a lipophilic surfactant and Tetronic 908 as a hydrophilic surfactants however more work is needed to ol rtain multiple emulsions with prolonged shelf life. 7

8 Yazar: ŞEYDA AKKUŞ Danışman: Doç. Dr. FİGEN OCAK Anabilim dalı/program: Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı/ Kozmetoloji Yüksek Lisans Programı Mezuniyet Yılı: s. KOZMETİK AMAÇLA KULLANILACAK KİNETİN NANOEMÜLSİYON FORMÜLASYONUNUN GELİŞTİRİLMESİ Emülsiyonlar, cilt bakım ürünleri için en çok kullanılan taşıyıcı sistemlerdir ve farklı tekniklerle hazırlanabilirler. Emülsiyonları hazırlamak için yüksek sıcaklık, yüksek enerji veya organik solvan kullanımı gerekebilir. Ancak yüksek sıcaklık, aktif maddelerin kimyasal yapısını bozabilir. Bu nedenle bu çalışmada yüksek sıcaklık ve yüksek enerji gerektirmeyen emülsiyonlar üzerinde çalışıldı. Esansiyel bitkisel büyüme faktörü olan kinetin, yaşlanma belirtilerini giderici güçlü bir antioksidan maddedir. Bu çalışmanın amacı, kinetini canlı epidermis tabakasına ulaştıracak emülsiyon formülasyonu geliştirmektir. Damlacık boyutunun bu amaca uygun olmasının sağlanabilmesi için hem organik solvan içeren (etanol) su/yağ tipi, hem de organik solvan içermeyen yağ/su tipi emülsiyonlar geliştirildi. Deri üzerine uygulanabilirliğin sağlanması için, etanol içermeyen sistemlerin viskoziteleri HPMC K15M ile artırıldı. Tüm formülasyonlara % 0,1 oranında kinetin eklendi. Etanol içeren formülasyonlarda damlacık büyüklüğü nanometre boyutunda iken, etanol içermeyen formülasyonlarda mikrometre boyutundadır. Hazırlanan etanol içermeyen ve etanol içeren formülasyonlardan kinetin salımının Higuchi kinetiğine uygun olduğu, etanol içermeyen formülasyonların non-newtonian akış özelliği gösterdikleri, etanol içeren formülasyonların ise Newtonian akış özelliği gösterdikleri tespit edildi. Etanol içermeyen viskozitesi artırılmış emülsiyonların oda sıcaklığında altı ay süresince stabil olduğu, etanol içeren emülsiyonların ise dört ay boyunca stabil kaldıkları belirlendi. DEVELOPMENT OF NANOEMULSION FORMULATION CONTAINING KINETIN FOR COSMETIC USE Emulsions are the most common vehicles used for skin care products and can be prepared by using different techniques. To prepare emulsions, application of high temperature, high enegy input or using an organic solvent may be necessary. However, high temperature may damage the chemical structure of the active substance. Therefore, in this study, emulsion formulations which do not require application of high temperature or energy input have been investigated. Kinetin which is an essential plant growth factor, is an antiaging and a powerful antioxidant material. The aim of the present study is to formulate an emulsion system which can transport the active substance kinetin to the alive epidermis layer. To get the droplets' size to be suitable for this aim, emulsions emulsions with or without organic solvent were developed. Emulsions' viscosities without ethanol were increased with HPMC K15M for a suitable application on the skin. Kinetin was incorporated into systems at concentration of 0.1 %. The droplets were nanometer sized in the formulations with ethanol, and micrometer sized in the formulations without ethanol. The release kinetics of kinetin from the emulsions fitted Higuchi kinetics. Emulsions containing ethanol exhibited a newtonian behaviour, emulsions without ethanol showed non-newtonian viscosity rheogram. The emulsions without ethanol were found to be stable at room temperature for at least six months and the emulsions with ethanol for four months. 8

9 Yazar: AHMET DOĞRUL Danışman: Doç. Dr. FİGEN OCAK Anabilim dalı/program: Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı/ Kozmetoloji Yüksek Lisans Programı Mezuniyet Yılı: s. AĞRILI KOZMETİK UYGULAMALRDA KULLANILMAK ÜZERE LOKAL ANESTEZİK MADDE İÇEREN MİKROEMÜLSİYON FORMÜLASYONU GELİŞTİRİLMESİ Bu çalışmamızda amacımız lidokain hidroklorürü model ilaç olarak kullanarak lokal anesteziklerin deriden hızla penetrasyonunu sağlayacak lesitin temelli su/yağ tipinde bir mikroemülsiyon taşıyıcı sistem geliştirmektir. Mikroemülsiyon formülasyonlarında sürfaktan olarak lesitin, kosürfaktan olarak etanol, yağ fazı olarak Miglyol ve zeytinyağı, su fazı olarak ise distile su kullanılmıştır. Mikroemülsiyon alanları, sabit lesitin/etanol oranları kullanılarak üçgen faz diyagramları ile ortaya konulmuştur. Etkin madde su fazına eklenmiştir. Mikroemülsiyonların damlacık boyutu ve viskoziteleri ölçülmüştür. Lidokain hidroklorür salımı in-vitro olarak Franz difüzyon hücrelerinde diyaliz membran kullanarak incelenmiştir. Mikroemülsiyonların in vivo etkinliği ticari preparatlar Betacaine ve EMLA ile karşılaştırmalı olarak farelerde kuyruk çekme testi ile değerlendirilmiştir. Penetrasyon çalışmaları ve in vivo deneyler, yağ fazı olarak sadece Miglyol kullanılan ve Km 1/1 ve Km 1/2 oranında hazırlanan mikroemülsiyonlardan lidokain hidroklorürün permeasyonunun, yağ fazı olarak Miglyol ile zeytinyağının kombine edildiği ve Km 1/1 oranında hazırlanan mikroemülsiyona göre çok daha fazla olduğunu göstermiştir. Damlacık büyüklüğü 9.25 ve 5.58 nm olan mikroemülsiyonlar ticari müstahzar Betacaine jelle karşılaştırıldığında çok hızlı topikal analjezik etki gösterirken, benzer yapıya sahip olmasına rağmen yağ fazında zeytinyağı bulunması ile farklılık oluşturan ve damlacık boyutu nm olan mikroemülsiyon ve EMLA krem kuyruk çekme testinde analjezik etki oluşturmamıştır. Mikroemülsiyonlar Newtonian akış özelliği göstermiş ve zeytinyağı içermeyenler oda sıcaklığında 6 ay stabil kalmıştır. Sonuç olarak yeni geliştirilen mikroemülsiyon formülasyon lidokain hidroklorürün permeasyonunu önemli şekilde artırmakta ve ticari ürünlere göre çok daha hızlı topikal analjezik etki oluşturmaktadır. A NEW LOCAL ANESTHETIC MİCROEMULSION FORMULATION FOR COSMETIC PAINFUL APPLICATION A new lecithin based water in oil microemulsion system possessing a potentially improved skin bioavailability of local anesthetics were designed using lidocaine hydrochloride as a model drug. An egg lecithin, ethanol, Miglyol, olive oil and water were selected as a surfactant, cosurfactant, oil and aqueous phase, respectively. Pseudo ternary phase diagrams were constructed at fixed surfactant/cosurfactant ratios for microemulsion formation. The drug was added the inner aqueous phase of system. Particle size, the viscosity and flow diagram of microemulsions were determined. In-vitro permeation of lidocaine hydrochloride through dialysis membrane was studied using Franz diffusion cell. Moreover, the in-vivo efficacy of microemulsions developed and commercial products (EMLA and Betacaine Gel) containing lidocaine hydrochloride were investigated and compared in mice using radiant tail-flick test. Penetration studies and in vivo experiments showed that the permeation ability of of lidocaine hydrochloride was significantly improved by microemulsion composed Miglyol alone rather than combination of Miglyol and olive oil as oil phase. While microemulsions in a droplet sizes of 9.25 and 5.58 nm produced rapid topical analgesic effects in comparison to commercial product (Betacaine), microemulsion in a droplet size of nm containing olive oil and EMLA did not elicit any effects in mice. Microemulsions exhibited a Newtonian behavior were almost stable at room temperature for at least six months. In conclusion, the permeating ability of lidocaine hydrochloride was significantly increased from the new microemulsion formulations and thus, they produce fast pain relief in comparison to gel type commercial product. 9

10 Yazar: YELİZ FİDAN Danışman: Doç. Dr. FİGEN OCAK Anabilim dalı/program: Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı/ Kozmetoloji Yüksek Lisans Programı Mezuniyet Yılı: s. KOZMETİK AMAÇLA KULLANILACAK NİASİNAMİD İÇEREN SU/YAĞ/SU TİPİ ÇOKLU EMÜLSİYONUNUN HAZIRLANMASI Bu çalışmanın amacı çoklu emülsiyonların (ÇE) karakteristik özellikleri ile içerikleri arasındaki ilişkiyi incelemek ve ÇE'ların yapı özellikleri üzerinde emülgatör %'sinin ve yağ tipinin etkisini gözlemektir. ÇE'lar iki basamaklı emulsifikasyon yöntemiyle oda sıcaklığında hazırlandı. Parafin, Miglyol818 ve paraffin ve Miglyol karışımı yağ fazı olarak kullanıldı. AbilEM90 ve PluronicF127 lipofilik ve hidrofilik emülgatör olarak kullanıldı. Niasinamid suda çözünebilen dermakozmetik etkin madde olarak kullanıldı. ÇE'lar yüksek iç faz içeriği ile hazırlandı. ÇE'ların stabilitesi viskozite, iletkenlik ve damlacık boyutu ölçümleri ile değerlendirildi. Yapı analizi parametreleri olan sertlik, kohesiflik ve kıvam farklı problar kullanılarak ölçüldü. Sonuçlar yağ fazının özelliğinin ÇE'ların özelliklerini etkilediğini gösterdi. Özellikle yağın polaritesi niasinamidin iç sulu fazdan dış faza geçişinde önemli bir rol oynadı. Salım verileri iç sulu fazda hapsedilmiş niasinamidin salım hızının yavaş ve altı saat içinde salınan miktarının % 60'dan az olduğunu gösterdi. Efektif difüzyon katsayısı emülgatör konsantrasyonundan ve yağ miktarından etkilendi. Lipofilik emülgatörün artışı ile salım hızının gecikmesi doğrusallık gösterdi. Bununla beraber hidrofilik emülgatörün miktarının artması salım hızını azalttığı bulundu. Zamanla ÇE'ların viskoziteleri azaldı ve elektriksel iletkenlikleri arttı. Yapı analizi çalışmalarından elde edilen sonuçlara göre emülgatörün miktarının elastikiyet üzerinde belirgin bir etkisi olmadığı ancak hidrofilik emülgatörün miktarının kohesiflik üzerinde az bir etkisi olduğu bulundu. Sertlik ve kayma işi arasında negative bir korelasyon bulundu. ÇE'ların yapı analizleri ile ilgili kesin bilgileri elde etmek için daha fazla çalışma yapılması gerektiği sonucuna ulaşıldı. Sonuç olarak Miglyol veya Miglyol/sıvı parafin karışımı kullanılarak niasinamid içeren su/yağ/su ÇE'lar formüle edilebildi. Ancak daha stabil çoklu emülsiyonlar için daha fazla çalışma gereklidir. PREPARATION OF WATER/OIL/WATER TYPE MULTIPLE EMULSION CONTAINING NIACINAMIDE FOR COSMETIC PURPOSE The aim of this research was to investigate the relation between the composition and the characteristic properties of multiple emulsion(me) and to observe the effects of oil type and percentage of emulsifiers on the textural characteristics of multiple emulsions. MEs were prepared by a two step emulsification procedure at room temperature. Paraffin, Miglyo818 and the mixture of paraffin and Miglyol were used as an oil phases. AbilEM90 and PluronicF127 were used as lipophilic and hydrophilic emulgators. Niacinamide was used water soluble dermocosmetic substance. MEs were prepared with high content of inner phase. Evaluations the stability of MEs were done by viscometric, conductometric and granulometric methods. Textural properties such as hardness, cohesiveness, consistency and work of shear were measured with different probs. The results indicated that; the nature of oil phase affected the characteristics of MEs. Especially oil polarity played an important role in the transport of niacinamide from internal aqueous phase to external phase. Drug release data indicated that the release of niacinamide entrapped in the internal aqueous phase was slow and the percentage of released amount was less than 60 % for six hours. The effective diffusion coefficient was affected by the concentration of the emulsifiers and oil amount. The more the lipophilic emulgator is increased, the more the release is delayed. The release rate decreased with increasing the amount of hydrophilic emulgator. Viscosities of the MEs were decreased and the electrical conductivity values were increased with time. The results of textural analysis indicated that the emulsifier amount did not exert a significant influence on elasticity, but the amount of hydrophilic emulsifier had little influence on cohesiveness. A negative correlation was found between the hardness and the work of shear. It was concluded that the more work is required in order to elucidate the exact textural properties of MEs. As a result w/o/w MEs containing niacinamide could be formulated using Miglyol or oil Miglyol/liquid parafin mixture. However, further studies are needed to obtain more stable MEs. 10

11 Yazar: CAN AYDIN Danışman: Prof. Dr. FİGEN TIRNAKSIZ Anabilim dalı/program: Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı/ Kozmetoloji Yüksek Lisans Programı Mezuniyet Yılı: s. SAÇ DÖKÜLMESİNE YÖNELİK OLARAK MİNOKSİDİLİN NANOEMÜLSİYON FORMÜLASYONUNUN GELİŞTİRİLMESİ Nanoemülsiyonlar, cilt bakım ürünleri için en çok kullanılan taşıyıcı sistemlerdir ve farklı tekniklerle hazırlanabilirler. Nanoemülsiyonları hazırlamak için yüksek sıcaklık, yüksek enerji veya organik solvan kullanımı gerekebilir. Ancak yüksek sıcaklık, aktif maddelerin kimyasal yapısını bozabilir. Bu nedenle bu çalışmada yüksek sıcaklık ve yüksek enerji gerektirmeyen nanoemülsiyonlar üzerinde çalışıldı. Aslında antihipertansif bir ajan olan minoksidil, erkek tipi saç dökülmesini azaltıcı güçlü bir maddedir. Bu çalışmanın amacı, minoksidili canlı epidermis tabakasına ulaştıracak nanoemülsiyon formülasyonu geliştirmektir. Damlacık boyutunun bu amaca uygun olmasının sağlanabilmesi için organik solvan içermeyen yağ/su tipi nanoemülsiyonlar geliştirildi. Saç derisi üzerine uygulanabilirliğin sağlanması için, sistemler su ile seyreltildi. Formülasyonlardaki damlacık büyüklüğü nanometre boyutunda oluştu. Hazırlanan formülasyonlarda minoksidil salımının sıfırıncı derece kinetik modeline uygun olduğu, non-newtonian akış özelliği gösterdikleri tespit edildi. DEVELOPMENT NANOEMULSION FORMULATION OF MINOXIDIL FOR TREATMENT OF HAIR LOSS Nanoemulsions can easily pass the skin layers and may be presented to the consumer as formulations such as creamy foam and spray and can be prepared by different techniques. Nanoemulsions preparation may require the use of high temperature, energy or organic solvent. However, higher temperatures can impair the chemical structure of the active ingredients. Therefore, this study was performed with nanoemulsion that does not require high temperature and energy. Minoxidil is actually an antihypertensive drug effect, but later hair re-growing and establishing effects were found. The purpose of this study is to improve the nanoemulsions minoxidil formulation to reach the hair follicles. In order to ensure that the droplet size suitable for this purpose, organic solvent-free oil / water type nanoemulsion was developed. To ensure applicability to hair, the nanoemulsion formulation was diluted with water. The droplet sizes in the formulations were found in the targeted nanometer size. The minoxidil release in the prepared formulations were found in accordance with zero-order kinetic model and showing Newtonian flow characteristics. 11

12 12