Biyolojik Ajanlar. Gülay KINIKLI. I. Biyolojik Tedavi Ajanları

Transkript

1 511 Biyolojik Ajanlar Gülay KINIKLI Sitokinler, hücreler arası iletişimi sağlayan ve hemen hemen tüm biyolojik proseslerde rol oynayan haberci moleküllerdir. Hücre büyüme ve farklılaşmasında, iltihapta, doku tamiri ve yeniden oluşumunda ve immün yanıtın regülasyonunda önemli rol oynarlar. Hücresel ve hümoral immün yanıt arasındaki dengeyi sağlarlar. Proinflamatuar yada antiinflamatuar etkiler gösterirler. Romatizmal hastalıklarda sitokinlerin rolü en iyi bilinenlerinden biri romatoid artrittir. T hücreleri sinovyum içerisinde antijeni ile etkileşir. Bu aktivasyonu sağlayan en önemli sitokin IL-2'dir. Naiv CD4+ hücrelerin Th1 yada Th2 olarak adlandırılan hücre popülasyonuna farklılaşması, patogenezin önemli adımlarından birini oluşturur. gifn ve IL-12 varlığında uyarılmış T hücreleri Th1 yönüne (makrofaj aktivasyonu ve hücresel immun yanıt), IL-4 yada IL-10 varlığında uyarılmış T hücreleri ise Th2 yönüne (hümoral immun yanıt) doğru yönelir. Romatoid sinovyumdaki T hücreleri Th1 yönünde farklılaşmıştır. IL-1, IL-6, TNF-α, IL-18 ve GM-CSF patogenezde önemli roller oynayan kritik sitokinlerdir. IL- 1 daha çok hastalığın yıkıcı etkilerinden sorumludur ve proteoglikan ve kıkırdak yıkımını gerçekleştirir. TNFα ise daha çok proliferatif ve inflamatuar olaylardan sorumludur. Patogenezdaki önemli sitokinlerden biri de IL-6'dır. RA'daki akut faz reaktanlarındaki artış ve inflamasyonda önemli rol almaktadır.bu nedenle RA'daki inflamasyonda rol alan çeşitli sitokinleri, bunların reseptörlerini, antijen sunumundaki kostimülatör molekülllerin etkileşimini hedef alan biyolojik tedavi ajanları üretilmeye başlanmıştır ve hızla sayıları artmaktadır. Bu ajanlar, biyolojik ajanlar veya biyolojik DMARD'lar olarak adlandırılmaktadır. Tablo 1'de RA'de kullanılan biyolojik tedavi ajanlarının sınıflanması ve örnekleri görülmektedir. I. Biyolojik Tedavi Ajanları Biyolojik DMARD'lar,inflamasyonun özgün yollarını ve sinyallerini bloke ederler. Bu tedavi ajanları,romatizmal hastalıklarda inflamasyonun farklı noktalarında etkili olurlar. Etanercept, Infliksimab, Adalimumab;TNF-α'yı Abatecept, makrofaj ile T hücre etkileşimini bloke eder. Rituksimb ise birkaç ay süreyle B hücrelerinin sayılarını azaltır. Bu özelliklerine göre biyolojik tedavi ajanları TABLO 1'de belirtildiği şekilde gruplandırılabilir: Tablo1: Romatoid artritte kullanılan biyolojik tedavi ajanlarının sınıflaması -TNF İnhibitörleri: 1-Etanercept (soluble TNFR füzyon proteini (p75+igg)) 2-Infliksimab (kimerik anti-tnf monoklonal ab) 3-Adalimumab (rekombinant insan IgG1 monoklonal ab) -IL-1 Antagonistleri 1-Rekombinant IL-1R antagonisti (Anakinra) 2-ICE inhibitörü (Pralnacasan) -Anti-IL-6R Monoklonal Ab (Tocilizumab) -CTLA4-IgG1 (Abatacept) -Adezyon Molekül Hedefli Tedaviler 1-T hücre adezyon molekülü monoklonal antikor (Efalizumab) 2-α-4 integrin monoklonal antikor (Natalizumab) 3-CD2-binding füzyon proteini (alefacept) -B Hücre Baskılayıcı Tedaviler 1-Anti-CD20 Monoklonal Antikor (Rituximab) Öncelikle romatoid artrit tedavisinde dikkati çeken ancak,ankilozan spondilit,psöriatik artrit gibi eklem hastalıklarında da kullanım alanı bulan biyolojik DMARD'larla ilgili olarak ACR 2008 yılında, kullanım endikasyonları, klinik sonuçları, tüberküloz riski, yan etkileri ve fiyat etkinliği açılarından değerlendirme yapıp biyolojik DMARD'ların ve biyolojik olmayan DMARD'ların kullanımları doğrultusunda öneriler geliştirmiştir. Bu önerilerde RA için biyolojik DMARD'lar 3 grupta toplanmıştır:

2 512 Anti-TNF'ler: İnfliksimab, Adlimumab, Etanersept B hücre inhibitörleri: Rituksimab T Hücre inhibitörü: Abatesept Yukarıda belirtilen biyolojik DMARD'ların, erken RA'lı hastalarda, eğer metotreksat ile hastalık yüksek aktiviteli seyrediyor ve kötü prognoz kriterleri taşıyorsa, 6 aydan önce başlanabilecği,onun dışında 6 aydan daha uzun süreden beri varolan,orta hastalık aktivitesi ile seyreden ve metoreksat ile beraber bir biyolojik olmayan DMARD verildiği halde hastalık aktivitesi kontrol altına alınamayan hastalarda verilebileceği öngörülmektedir.aslında RA tedavisiinde artık remisyon hedeflenmektedir.remisyona ulaşmanın ve sürdürülebimenin koşulları saptanmaya çalışılmaktadır. Orta hastalık aktivitesinde T hücre inhibisyonu (Abatesept) ve en az bir anti-tnf ile tek başına ya da beraberinde biyolojik olmayan bir DMARD ile kombine tedaviye rağmen yüksek aktiviteli seyreden,kötü prognoz kriterleri bulunduran RA'lı hastalarda B hücre inhibisyonu (Rituksimab) öngörülmektedir. Bu grup ilaçlar, infeksiyonların varlığı, gebelik, cerrahi uygulamalar ile yakın zaman içinde, kanser tanısı alanlarda verilmemelidir. Tüberküloz, malignite ve demiyelinizan hastalıkların gelişmesine yatkınlık yaratabilirler. Biyolojik DMARD'ların kombinasyonu, ciddi yan etkilerin ortaya çıkmasına neden olacağından önerilmemektedir. Anti-TNF Tedaviler TNF yapımı genellikle mikrobial bir ürün olan ligandın monosit yüzeyindeki Toll reseptörlerine bağlanmasıyla başlar. Bu da sinyal iletim yolunu stimüle ederek NFkB transkripsiyon faktörlerini aktive eder. Aktive olan NFkB, nukleus içine girerek inflamasyonla ilgili genlerin transkripsiyonunu indükler. TNF etkisini TNF1 ve TNF2 reseptörlerine bağlanarak gösterir. Reseptöre bağlanması ile apopitoz, c-jun N-terminal kinaz/stres aktivated protein kinaz (JNK/SAPK) veya NFkB'i aktivasyonu indüklenir. NFkB aktivasyonu ile anti-apopitotik genlerin regülasyonunu arttırır ve genler T ve B hücrelerin apopitozunu engeller. Böylece daha fazla immun yanıt oluşması sağlanmış olur. TNF birçok değişik alanda fonksiyonu olan bir sitokindir, bunlardan bazıları: Kemik ve kıkırdak rezorbsiyonu, HLA class 2 ekspresyonu, Kollagenaz ve PGE2 indüksiyonu, IL-8 indüksiyonu ile kemotaksis, IL-1, IL-6 ve GM-CSF gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımını arttırmak, Adhezyon molekülleri üzerinden endotel hücrelerini aktive etmek, Makrofajları, T ve B hücrelerini uyarmak, Dendritik hücrelerin yüzey paternini değiştirerek olgunlaşmalarını ve aktivasyonunu sağlamaktır. TNF-a'yı bloke eden ajanların etki mekanizmaları, farmakokinetik etkileri, biyofarmasötik özellikleri ve yapıları birbirinden farklıdır. Birçok RA'lı hastada TNF-a'yı bloke eden ajanlar,genellikle metotreksat, sulfasalazin, leflunomide gibi geleneksel DMARD grubu ilaçlardan birisiyle beraber kullanılmaktadır. Önceden metotreksat kullanmamış RA'lı hastalarda da ilk DMARD olarak seçilebilir ve etkili oldukları gösterilmiştir. Anti-TNF ajanların metotreksat ile birlikte kullanılmaları halinde daha fazla etkili olmaktadırlar yılı değerlendirmesine göre, RA de TNF-a'yı bloke eden ajanların hangisinin daha etkili olduğu söylenemez. Metotreksat+biyolojik ajan kombinasyonları ile 2 yıl süreli tedavi, geleneksel DMARD kombinasyonları ile karşılaştırıldığında;geleneksel tedavinin bir grup RA'lı hastada etkili olduğunu ama bir grupta ise metotreksat ve biyolojik tedavi ajanı kombinasyonlarının daha etkili olabileceğini göstermektedir.

3 513 Psöriatik artritte, TNF-α'yı bloke eden ajanların, semptom ve bulguları kontrol altına aldıkları, fonksiyonları olumlu yönde etkiledikleri, eklemlerdeki hasarı baskıladıkları bildirilmektedir. Adalimumab, Golimumab, Etanercept ve Infliksimab, geleneksel tedavilerin yetersiz kaldığı hastalarda etkili olarak kullanılmaktadır. Psöriatik artritin tedavisinde biyolojik ajanların birbirine üstün etkinlikleri saptanmamıştır. Golimumab,bir insan monoklonal antikorudur. Kanada'da yapılan bir çalışmada, bu ilaçla psöriatik artritli hastalarda eklem, deri, tırnak, entezit ve daktilit bulgularında, yaşam kalitelerinde düzelme olduğu gösterilmiştir. Adalimumab, Golimumab, Etanercept ve Infliksimab, klasik tedavilere dirençli,aktif ankilozan spondilit hastalarında yaygın olarak uygulanmaktadırlar.klinik deneyler,bu ilaçların monoterapi yada metotreksat, sulfasalazin gibi ikinci basamak ajanlarla beraber kullanılmalarının semptom ve bulguları düzelttiğini desteklemektedir. Monoterapi ve diğer DMARD'larla beraber kullanımının birbirine üstünlüğü henüz kanıtlanmamıştır yılı değerlendirmesine göre; ASAS kriterlerine uyan, radyolojik bulguları bulunmayan aksiyel tutulumlu spondilartritli hastalarda, plasebo kontrollu çalışmalarla biyolojik ajanların etkili oldukları gösterilmiştir. Üveit gelişen spondilartritlerde TNF-α blokerleri ile tedavi üveiti de baskılar. TNF-α blokerleri ile tedavi kesildiğinde hastalık sıklıkla alevlenir. Bu durumda tedaviye yeniden başlandığında %80 yanıt alınabilir. TNF blokerler arasında geçiş yapılabilir ve bu durumda farklı düzeylerde yanıt alınabilir. Etanercept ve Adlimumab ın, poliartiküler seyirli jüvenil idiyopatik artritte kullanımı kabul edilmiştir. (FDA; Etanercept için 2 yıl, Adalimumab için 4 yıl süreyle kabul etmiştir) Infliksimab da 6 mg/kg dozda jüvenil idiyopatik artritte etkili olmaktadır. TNF-α Blokerlerinin güvenilirlikleri: TNF blokerleri ile tedavi sırasında erişkinlerde de çocuk hastalarda da Antifosfolipid ve lupusa benzer sendrom gelişebilir. TNF bloker tedavisi ile ANA pozitifleşebilir, ancak klinik sendromların ortaya çıkması çok nadirdir. Bu tedavilerin, miyokard infarktüsü, inme, geçici serebral iskemik atak riskini azalttığı belirtilmektedir. TNF blokeri ile tedavi uygulananlarda,miliyer tüberküloz,ekstrapulmoner tüberküloz gibi atipik seyirli tüberkülozun gelişebileceği görülmüştür. İnfliksimab ve Adalimumab kullananlarda Etanercept alanlara göre biraz daha fazla sayıda latent tüberkülozun aktive olduğu bildirilmiştir. Bu durum, Etanercept'in etki mekanizmasının diğer ikisinden farklı olmasıyla ve farklı toplumlarda farklı ilaçların daha sık kullanılmasıyla ilişkili görülmektedir. Bu nedenle, Anti-TNF tedavi başlanacak hastaların latent tüberküloz açısından dikkatli araştırılmaları ve gerektiğinde tüberküloz profilaksisi uygulanması gerekmektedir.bu amaçla anti-tnf tedaviye başlamadan önce dikkatli fizik muayene yapılması, Tüberkülin deri testi uygulanması ve Akciğer grafisi çekilmesi gerekir. Tüberkülin testinin yanlış pozitif veya yanlış negatif çıkma olasılığında, interferon g salınım testi gibi, tüberküloz spesifik antijenlerin kullanıldığı yeni geliştirilmiş kan testlerini uygulamak gerekebilir. Latent tüberküloz saptandığında reaktivasyonu önlemek için, Anti-TNF tedavisinden 1 ay önce İzoniazid başlanması ve 9 ay süreyle uygulanması önerilmektedir. Anti-TNF kullanan hastalarda, deri, yumuşak doku, eklemler, solunum sisteminde bakteriyel enfeksiyonlar sıklıkla gelişebilmektedir. Kronik HBV enfeksiyonu bulunanlarda, her üç Anti-TNF ajan kullanımı ile hastalarda viral yükün arttığı,semptomların şiddetlendiği, karaciğer enzimlerinin yükseldiği gözlemlenmiştir. Bilhassa Anti-TNF tedavilerin kesilmesi ile bu bulgular daha belirgin hale gelmektdir. Eğer HBV enfeksiyonunun varlığı saptanırsa Anti-TNF tedavilere başlamadan önce antiviral profilaksi uygulanması önerilmektedir. HCV enfeksiyonunun varlığında, Anti-TNF tedavilerle viral yükte artış, karaciğer enzimlerinde yükselme ve hepatit semptomlarında belirginleşme olmadığı saptanmıştır. Anti-TNF ajanlar, influenza veya polisakkarid pnömokok aşısından sonra koruyucu antikorların gelişmesini azaltmazlar. Metotreksat ile beraber Anti-TNF kullanan hastalarda,koruyucu antikor titresinin azaldığı tesbit edilmiştir. Anti-TNF tedavi uygulananlara nazal grip aşısı, BCG, sarı humma, herpes zoster gibi canlı aşıların uygulanması önerilmez.

4 514 Plasebo kontrollu çalışmalar Anti-TNF ajanların enjeksiyon bölgesinde reaksiyon olduğunu göstermiştir. En sık subkutan uygulamalar sonrasında hafif veya orta şiddette reaksiyon gelişebilir ama çoğunlukla tedaviyi kesmeyi gerektirmez. Bir çalışmada, İnfliksimab'a karşı gelişen insan anti-kimerik antikorların, infüzyon reaksiyonu riskini azalttığı bildirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonu antihistaminikler,kortikosteroid kullanımı ve infüzyon hızının yavaşlatılması ile kontrol altına alınabilir. Anti-TNF tedavilerin malignitelere yol açma olasılığı sürekli tartışılmaktadır.kronik inflamatuar bir hastalık olan RA'da hastalık aktivitesiyle ilişkili olarak lenfoma (özellikle non-hodgkin) riski sağlıklı toplumlara göre 2-5 kat artmıştır. Anti-TNF uygulanan RA'lı hastalarda da benzer risk saptanmıştır. İnfliksimab ve Adalimumab ile ilişkili 2 metaanaliz sonuçları deriyi de kapsayan solid tümör riskinde artışa neden olduğunu desteklemektedir. Melanoma dışı deri kanserlerinin gelişmesi ile Anti-TNF tedavi arasındaki ilişki tartışılmaktadır. Anti-TNF tedavi uygulananlarda nadiren santral ve periferik sinir sisteminde Guillain-Barre' yi de kapsayan demiyelinizan hastalıkların gelişebildiği belirtilmektedir. Tüm olgularda olmasa da bir kısmında, tedavinin kesilmesi ile tablonun gerilediği bildirilmiştir. Özgeçmişinde demiyelinizan hastalık veya optik nörit bulunanlara Anti-TNF tedavi başlanmamalıdır. Anti-TNF tedavinin gebelikteki güvenilirliği hakkında bilgiler yetersizdir. TNF blokerlerinin gebelik öncesinde kesilmeleri veya gebelikte devam edilmesi ile ilişkili tartışmalar sürmektedir. Bazı çalışmalar fetus kaybında artışa neden olmadıklarını belirtirken bir çalışmada da düşük sıklığında artışa yol açtıkları bildirilmektedir. VACTERL çalışmasında risk sebep ilişkisi açıklanamasa da vertebra anomalileri, anal atrezi, böbrek ve dudak anomalilerine sık olmayarak yol açabilecekleri raporlanmıştır. Nadir olarak anti-tnf kullananlarda, akut, ağır bazen de ölümcül interstisyel akciğer hastalığı gelişebilir. Psöriazisli hastalarda tipi ayırt edilmeksizin kullanılan tüm Anti-TNF ajanlarının psöriazise benzer lezyonlara veya psöriazisin alevlenmesine neden olabilecekleri söylenmektedir. Nadir olgular halinde Stevens-Johnson sendromu, dijital vaskülit, eritema multiforme,toksik epidermal nekroliz, deri ve akciğerde granülomatöz reaksiyon gelişen olgular vardır.

5 515 Etanercept (Enbrel ) Etanercept soluble TNF reseptör füzyon proteinidir (p75+igg). Etanerceptin dolaşan veya hücreye bağlı TNF-α molekülünü bağlama ve bu sayede TNF reseptörüne bağlanmayı engelleme özelliği vardır. Etanercept, infliksimabın aksine TNF eksprese eden hücrede lizis yapmaz. TNF-α'yı (lenfotoksin) bağlama özelliği vardır. Ortalama yarı ömrü 102 saattir (4,1-12,5 gün). Kontrollü çalışmalarda daha yüksek dozda verilmesinin etkinliğinde değişme yapmaksızın yan etkilerde artmaya neden olduğu gösterildiği için önerilen doz haftada 2 kez 25 mg subkütan uygulanır. İnfliksimab (Remicade ) İnfliksimab; inflamatuar hastalıkların (RA, Chron Hastalığı gibi) tedavisinda kullanılan ilk anti-tnf ilaçtır. Kimerik Anti-TNF monoklonal antikorudur. İnfliksimab etanerseptin aksine, TNF eksprese eden hücrelerde antikor aracılı hücresel sitotoksisite yoluyla hücre lizisine neden olabilir. Sadece TNF-α bağlayabilir, lenfotoksin (TNF-α) bağlayamaz. Ortalama yarı ömrü 8-9,5 gündür. Önerilen doz 3 mg/kg, ve 6. haftada daha sonra 8 haftada birdir. IV infüzyon şeklinde en az 2 saatte gidecek şekilde verilmesi önerilmektedir. Adalimumab (Humira ): Tamamen monoklonal insan antikorudur. Bu rekombinant insan IgG1 monoklonal antikorunun en önemli özelliği avantajı daha az immünojenik olması ve yarı ömrünün daha uzun olmasıdır. Yarı ömrü saattir ve 40 mg dozunda SC 15 günde bir yapılır yılında FDA tarafından RA tedavisinde onay almıştır. IL-1 Reseptör Antagonistleri: IL-1 tıpkı TNF gibi proinflamatuar bir sitokindir. Birçok farklı fonksiyonları vardır: T hücre aktivasyonunu indükler. Polimorfonükleer lökositler ve monositlerin kemotaksisini sağlar. Doku makrofajlarından proteazların salınmasını uyarır. PGE2 sentezini arttırır Fibroblast proliferasyonunu uyararak pannus formasyonunun oluşmasını sağlar. Sinoviyal fibroblastlar ve kondrositleri aktive ederek kıkırdak, kemik ve periartiküler dokuların hasarına yol açar. Kıkırdak dokuda proteoglikan yıkımına; kollejenaz ve stromelysin gibi nötral metalloproteazların üretimini arttırarak yol açar. Kıkırdak dokuda proteoglikan sentezini azaltır. Kondrositlerden kollagen tip 2 üretimini azaltır, tip 1 üretimini ise arttırır. İnsan Rekombinant IL-1 Reseptör Antagonisti (Anakinra) (Kineret ): IL-1 Ra 1980 yılında bulunmuştur. IL-1'in proinflamatuar etkilerini kompetitif olarak inhibe eder. RA sinoviyal doku hücreleri tarafından endojen IL-1 Ra üretilir. Endojen IL-1 Ra, saflaştırılıp klonlanarak cdna olarak eschericia coli'de eksprese edilmesi sağlanır. Anakinra, 17 kda moleküler ağırlığındadır. T lenfosit, sinoviyal hücreler ve kondrositlerdeki IL-1 reseptörlerini IL-1'e benzer afinitede bağlar. IL-1 IL-1 R1'ine bağlandığı zaman IL-1 aksesuar protein (IL-1AcP), reseptör-ligand kompleksini aktive eder ve hücre uyarılmasını sağlar. Anakinra IL-R1 ile bağlandığı zaman IL-1AcP'nin görevini engeller ve yanıt oluşmaz. Böylece IL-1'in bütün fonksiyonları engellenir.

6 516 IL-6 Reseptör Antagonistleri: IL-6, değişik hedef hücrelerde çeşitli biyolojik aktivitelere neden olan pleotropik bir sitokindir. İmmun cevap, hematopoezis, akut faz yanıtı ve kemik metabolizmasını regüle eder. IL-6, B hücrelerini aktive ederek hipergamaglobulinemiye ve bunun sonucu olarak da RF'yi de kapsayan otoantikor titrelerinde artışa neden olur. IL-6 reseptör sistemi 1980 lerde keşfedilmiştir. Erken deneyler, IL-6'nın B hücreleri ve hepatositleri uyardığını,akut faz proteinleri ve antikor yapımını uyardığını göstermiştir. IL-6'nın önemli fizyolojik rolleri multiple miyeloma gibi malign ve RA gibi inflamatuar hastalıkların seyri sırasında gözlemlenmiştir. IL-6 aktivitesinin baskılanmasının inflamatuar hastalıklarda tedavi hedefi oluşturacağı anlaşılmıştır. IL-6 multiple miyeloma hücreleri için büyüme faktörüdür. Kemik üzerinde etkileri vardır. İn vitro koşullarda osteoklastların farklılaşmasına ve aktivasyonuna neden olur. RA'li hastaların sinoviyal sıvılarında yüksek düzeyde bulunur ve serum düzeylerindeki artış ile radyolojik hasarın ilerlemesi arasında anahtar rol oyanayabilecek bir ilişki bulunmaktadır. IL-6'nın,inflamasyon bölgesine gelen nötrofillerin yaşam süresini dolayısıyla inflamasyon yanıtının uzamasına neden olduğu görülmüştür. IL-6,B hücrelerinin olgunlaşması ve farklılaşması üzerinde etki gösterir. Hayvan modellerinde otoimmün hastalıkların gelişmesinde merkezi rolu bulunduğu anlaşılan TH17 hücrelerinin farklılaşması üzerinde de önemli rolü bulunmaktadır. Son olarak IL-6, IL-1 ve TNF-α ile sinerjik etki yaparak, damar endotel hücrelerinde VEGF (Vasküler endoteliyal büyüme faktörü) belirginleşmesini artırır ve pannus oluşmasına, neovaskülarizasyona katkıda bulunur. IL-6, CRP, fibrinojen, demir metabolizmasında anahtar düzenleyici rolu olan hepsidinin yapılmasını uyarır. IL-6 düzeyi arttığında, hemoglobin sentezi için gereken demirden kemik iliği mahrum kalır. Anemi, kronik inflamasyonun en sık rastlanan klinik bulgusudur.ayrıca IL-6, hipotalamus-hipofiz-adrenal aksının önemli bir uyarıcısıdır. RA'lı hastalardaki halsizlik, iştahsızlık, depresyon durumundan sorumlu bir sitokin olarak görülmektedir. O halde IL-6'nın etkilerinin baskılanması RA'li hastalardaki birçok bulgunun düzelmesine neden olacaktır. IL-6 sinyali hem solubl hem de transmembran reseptörü arcılığı ile hücreye iletilir. gp130 molekülü IL-6'nın sinyalinin iletiminde önemlidir. Her hücre IL-6 reseptörü taşımaz ancak gp 130 molekülünü bulunduran hücrelerde IL-6'nın etkileri ortaya çıkar. Önceleri IL-6 sinyalinin inhibisyonu için hedef olarak IL-6'nın kendisi seçilmişti.oluşturulan monoklonal antikorların kullanımı, dolaşımda immünkomplekslerin artmasına ve IL-6'nın yarılanma ömrünün uzamasına, IL-6'nın nötralizasyondan korunmasına neden oldu. Bu nedenlerle insanlarda IL-6'nın uygun bir tedavi hedefi olmadığına karar verildi. Bunun üzerine alternatif stratejiler geliştirildi. IL-6 sinyal yolu,il-6 reseptörü (IL-6R) inhibisyonu ile kontrol altına alınmaya çalışıldı. IL-6R'ye karşı insan antikoru sentezlendi, böylece nötralizan antikorların oluşması engellendi. Antİ-IL-6R Monoklonal Antikoru (Tocilizumab) Tocilizumab (MRA); spesifik olarak IL-6'nın fonksiyonlarını inhibe eden humanize anti-human IL-6 reseptör monoklonal antikorudur. Açık uçlu ve multiple dozlu Faz 2 çalışmada 15 RA'lı hastaya 2, 4 veya 8 mg/kg tocilizumab IV iki haftada bir verilmiş ve ACR %20, 50, 70 cevapları sırasıyla %78,2, 40 ve 16,4 olarak 8 mg/kg kullanan grupta daha yüksek gözlenmiş.(p<0,001). Tocilizumab ile IL-6 reseptör inhibisyonunun değerlendirildiği OPTION çalışmasının sonuçları; IL-6 aracılı proinflamatuar etkinin inhibisyonu ile romatoid artritte semptom ve bulguların hızla düzeldiği,orta şiddette ve şiddetli aktif RA'lı hastalarda etkili olduğunu desteklemektedir. Klinik ve laboratuvar düzelme,tocilizumab'ın uygulanmasından 2-4 hafta sonra başlamaktadır. Bu tedavi sonrasında en sık görülen yan etki solunum yolu enfeksiyonlarıdır.karaciğer enzimlerinde artışa da neden olabilir. Bir başka yan etki, tedavi sonrasında serum lipid düzeylerinde değişiklik olmasıdır. Hastaların aterojenik indeksleri artar (HDL kolesterol /Total Kolesterol ve Apolipoprotein A/Apolipoprotein B). Tocilizumabın kardiyovasküler hastalık riskini artırması ile ilgili karar verebilmek için tedavinin uzun bir süre izlenmesi gerekmektedir. Ancak, inflamasyonun güçlü baskılanması RA'lı hastalarda kardiyovasküler hastalık riskini azaltacaktır.

7 517 B Hücre Deplesyon Tedavileri B hücreleri sinoviyumdaki hücrelerin %1-5'ini oluştururlar. Üzerlerindeki yüzey immünglobulini, bu hücrelerin antijen reseptörüdür. Romatoid faktör olarak adlandırılan antikorları oluştururlar. Romatoid faktör içeren immünpatogenezdeki rolü belli değildir ancak bu komplekslerin gerek pro-gerekse anti-inflamatuar sitokinlerin salınımını uyarabildiği bilinmektedir. Ayrıca komplemanı fikse edip nötrofil aktivasyonuna da yol açarlar. Anti-CD20 Monoklonal Ab (Rituximab) (Mabthera ) Rituximab lenfoma tedavisinde uzun süredir kullanılan anti-cd20 kimerik monoklonal antikorudur. Belirgin B hücre deplesyonu yapar. Komplemana bağlı sitotoksisite, antikor aracılı hücresel sitotoksisite ve apopitosis üzerindeki etkisiyle etkinliğini gösterir. Yakın dönemde yapılan REFLEKS çalışmasında metotreksat ile kombine 1000 mg iki infüzyon şeklinde uygulanmasıyla belirgin ve uzun süreli (24 aya ulaşan) etkinlik saptanmıştır. Bu çalışmaya göre ACR %20, 50 ve 70 cevapları sırasıyla %51, 27 ve 12 olarak bulunmuştur. Yine aynı çalışmada radyolojik ilerlemeyi engellemede olumlu etkileri saptanmıştır. FDA tarafından 2006 yılında diğer anti-tnf tedavilere dirençli olgularda rituximabın kullanılabileceğine onay verilmiştir. Ülkemizde de bu konuda onay almıştır. Diğer Biyolojik Ajanlar Alefacet: ABD'de psöriazisde kullanılan, psöriatik artritte kullanılmayan bir ajandır. Antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki LFA-3 ile T hücre yüzeyindeki CD2'nin etkileşimini bloke eden tam insan füzyon proteinidir. Bu nedenle T hücre aktivasyonunu azaltır ve bazı T hücre klonlarının delesyonuna neden olur. Psöriatik artritteki etkinliği ile ilgili faz 2 çalışmaları, eklem ve deri bulgularında makul düzelme yaptığını desteklemektedir. Efalizumab: LFA-1'in CD11 alt ünitesine karşı hazırlanmış insan monoklonal antikorudur. Progresif multifokal lökoansefalopati olgularının ortaya çıkmasından sonra pazardan çekilmiştir. Ustekinumab: IL-12 ve IL-23'ün inhibitörüdür. Her iki interlökin, inflamasyonun TH17 ve TH1 yolunu etkiler.psöriazisin tedavisinde önerilmektedir. Psöriatik artritin semptom ve bulgularını düzelttiği gösterilmiştir. Kaynaklar 1. Arun G Suryaprasad, The biology of TNF blockade, Autoimmun Rev 2003; 2: Cohen et all, Rituximab for RA refrectory to Anti-TNF therapy. Arthritis Rheum 2006, 54(9): Daniel E. Frust, Anakinra: Review of recombinant human IL-1 Receptor Antagonist in the treatment of RA. Clin Ther 2004,26(12): Daniel E. Frust, E C Keystone,R Fleischmann,P Meaase,F C Breedveld,J S Smolen,J R Kalden,J Braun,B Bresnihan,G R Burmester,F De Benedetti,T Dörner,P Emery, A Gibofsky,A Kavanaugh, et all. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases. Reprinted from Ann Rheum Dis. 2010;69 (suppl):i2-i29 5. Genovese et all, Abatecept for RA refrectory to TNF_ inhibion. N Engl J Med 2005;353: J. Braun and J. Sieper, Biological therapies in the spondyloarthritides-the current state, Rheumatology 2004;43: Saag KG, Teng GG, Patkar NM, American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res) 2008; 59(6): Moreland LW.. Biologic therapies on the horizon for RA. JCR 2004, 10(3): Nishimoto N. IL-6 in rheumatoid arthritis; Cur Opin Rheum 2006, 18: Smolen et all, IL-6: a new therapeutic target; Arthritis Res. Ther 2006, 8(suppl 2):S5