KISA ÜRÜN BĐLGĐSĐ. MABTHERA 500 mg/50 ml i.v. infüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon

Transkript

1 1. BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI KISA ÜRÜN BĐLGĐSĐ MABTHERA 500 mg/50 ml i.v. infüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon 2. KALĐTATĐF VE KANTĐTATĐF BĐLEŞĐM Etkin madde: Her bir flakon 50 ml lik çözelti içinde 500 mg rituksimab içerir. Çözeltinin her ml sinde 10 mg rituksimab bulunur. Rituksimab insan IgG1 sabit bölgeleri ve sırasıyla değişken mürin hafif zincir ve ağır zincir içeren bir glikozile immünoglobulin sunan, genetik mühendisliği ile üretilen kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Antikor, memelilerin (Çin hamster over hücresi) hücre süspansiyon kültüründe üretilir ve viral aktivasyon ve çıkarma prosedürlerini içerecek şekilde afinite kromotografisi ve iyon değiştirme ile saflaştırılır. Yardımcı maddeler: Sodyum sitrat dihidrat: 7.35 mg/ml Sodyum klorür : 9.0 mg/ ml Sodyum hidroksit : ph ayarı için y.m. Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 e bakınız. 3. FARMASÖTĐK FORM Đnfüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon. Çözelti berrak, renksiz bir sıvıdır. 4. KLĐNĐK ÖZELLĐKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL) MABTHERA nın, - Nükseden veya kemorezistan CD20 pozitif foliküler lenfoma, difüz büyük B hücreli lenfoma, mantle hücreli lenfoma tanılı hastaların tedavisinde - Daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde - Đndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisi olarak (en fazla 2 yıl süreyle ve en fazla 8 siklus olarak) - CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedir. 1/41

2 Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) Birinci basamak: MABTHERA, tedavi endikasyonu olan, performans durumu iyi olan (ECOG 0-1), 17 p delesyonu bulunmayan KLL hastalarının birinci basamak tedavisinde fludarabin ve siklofosfamid ile kombine olarak kullanılır. Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli): Relaps/refrakter, tedavi endikasyonu olan, daha önce fludarabin ve alkilleyici ajanlarla tedavi sonrası progresyon gelişmiş, 65 yaş ve altı, ECOG performans statüsü 0-1 olan, 17p delesyonu bulunmayan, kronik lenfositer lösemi hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombine olarak 4 kür rituksimab kullanılması uygundur. Đlk kürde 375 mg/m 2, diğer kürlerde 500 mg/m 2 kullanılabilir; 4 kür sonunda en az kısmi yanıt alınması halinde, 2 kür daha verilerek tedavi 6 küre tamamlanabilir. Romatoid Artrit (RA) MABTHERA metotreksat ile kombinasyon halinde aktif romatoid artriti bulunan ve bir veya daha fazla tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitörü tedavilerine karşın hastalığı aktif kalan (DAS 28 skoru > 5.1) veya hastalığı aktif olmasına karşın (DAS 28 skoru > 5.1) TNF inhibitörü başlanması uygun olmayan/görülmeyen veya TNF inhibitörlerine karşı intoleransı olan hastalarda endikedir. MABTHERA, metotreksat ile kombinasyon halinde verildiğinde, röntgen ile ölçülen eklem hasarının ilerlemesini azaltmış, fiziksel fonksiyonları iyileştirmiş ve majör klinik yanıtın başlatılmasını sağlamıştır. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi: Standart doz Düşük-evreli veya foliküler Hodgkin-dışı lenfoma: Her MABTHERA infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır. MABTHERA steroid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerle premedikasyon da ayrıca göz önünde bulundurulmalıdır. Başlangıç tedavisi: Erişkin hastalarda monoterapi olarak uygulanan MABTHERA için önerilen doz, 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla (bkz. Đlk infüzyon ve izleyen infüzyonlar) verilen 375 mg/m 2 vücut yüzey alanıdır. Herhangi bir kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen MABTHERA dozu, her siklüste 375 mg/m 2 vücut yüzey alanı olacak şekilde toplam: - R-CVP ile birlikte 8 siklüs (21 gün/siklüs) - R-MCP ile birlikte 8 siklüs (28 gün/siklüs) - R-CHOP ile birlikte 8 siklüs (21 gün/siklüs); 4 siklüs sonunda tam remisyon elde edildiyse 6 siklüs kullanılır - R-CHVP-Đnterferon ile 6 siklüs (21 gün/siklüs) 2/41

3 Eğer uygulanabilirse, MABTHERA, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi siklusunun ilk gününde uygulanmalıdır. Nüksten sonra tekrarlanan tedavi: Başlangıçta MABTHERA ya yanıt veren hastalar dört hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla uygulanan 375 mg/m 2 vücut yüzey alanı dozunda MABTHERA ile yeniden tedavi edilmişlerdir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler; Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz). Đdame tedavisi: Đndüksiyon tedavisine yanıt vermiş olan hastalar, hastalık ilerleyene kadar ya da maksimum iki yıl süresince, üç ayda bir 375 mg/m 2 vücut yüzey alanı dozunda verilen MABTHERA ile (en çok 8 siklus olarak) idame tedavisi görebilir. Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma: Her MABTHERA infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır. MABTHERA steroid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerle premedikasyon da ayrıca göz önünde bulundurulmalıdır. MABTHERA, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, prednizon ve vinkristin) kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen MABTHERA dozu, her kemoterapi siklusunun 1. gününde, 8 siklus için, CHOP rejiminin glukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktan sonra verilmek üzere, 375 mg/m 2 vücut yüzey alanıdır. CHOP rejiminin öteki bileşenleri, MABTHERA uygulandıktan sonra verilmelidir (bkz. ilk infüzyon ve izleyen infüzyonlar). Kronik Lenfositik Lösemi (KLL): Her MABTHERA infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır. MABTHERA steroid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerle premedikasyon da ayrıca göz önünde bulundurulmalıdır. KLL hastaları için, tümör lizis sendromu (TLS) riskini azaltmak amacıyla tedavi başlangıcından 48 saat öncesinde yeterli hidrasyon ve ürikostatik uygulanmaya başlanması ile profilaksi önerilmektedir. Lenfosit sayıları > 25 x10 9 /L olan tüm KLL hastalarında akut infüzyon reaksiyonları ve/veya sitokin salıverilme sendromunun oranını ve ciddiyetini azaltmak amacıyla, MABTHERA infüzyonundan kısa bir süre önce 100 mg IV prednizon/prednizolon uygulanması önerilmektedir. Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/ refrakter hastalar için kemoterapiyle kombinasyon halinde önerilen MABTHERA dozu, toplam 6 kür olmak üzere, ilk tedavi kürünün 0. gününde uygulanan 375 mg/m 2 vücut yüzey alanı ve sonrasındaki her kürün 1. gününde uygulanan 500 mg/m 2 vücut yüzey alanıdır (bkz. bölüm 5.1 3/41

4 Farmakodinamik özellikler). Kemoterapi, MABTHERA infüzyonundan sonra verilmelidir. Đlk infüzyon Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; sonra her 30 dakikada bir 50 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir. Đzleyen infüzyonlar Sonraki MABTHERA infüzyonlarına 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir. Tedavi sırasında doz ayarlamaları MABTHERA dozunda herhangi bir azaltım önerilmemektedir. MABTHERA, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltımları yapılmalıdır. Romatoid artrit (RA) Her MABTHERA infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır. Đnfüzyonla ilişkili reaksiyonların sıklığını ve ciddiyetini azaltmak için her MABTHERA infüzyonundan 30 dakika önce tamamlanacak şekilde 100 mg IV metilprednizolon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bir MABTHERA kürü 2 adet 1000 mg lık i.v. infüzyonu içermektedir. MABTHERA nın bir kür için önerilen dozu ilk 1000 mg lık i.v. infüzyondan iki hafta sonra ikinci bir 1000 mg lık i.v. infüzyon şeklindedir. Đlave kür ihtiyacı, önceki kürün ardından 24 hafta geçtikten sonra tedavi sonrası kalan hastalık aktivitesine veya hastalık aktivitesinin DAS28-ESR 2.6 üzerinde bir düzeye çıkmasına (remisyona kadar tedavi) dayanılarak yeniden değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Hastalar 16 haftadan daha önce olmamak şartıyla ek (ilave) kür alabilir. Her kürün ilk infüzyonu Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; sonra her 30 dakikada bir 50 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir. Her kürün ikinci infüzyonu Sonraki MABTHERA infüzyonlarına 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir. Uygulama şekli: MABTHERA sadece ona ayrılmış damar yoluyla, tek başına intravenöz infüzyonla, tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğu bir ortamda ve uzman bir hekimin yakın gözetimi altında uygulanmalıdır. Hazırlanmış infüzyon solüsyonlarını i.v. push veya bolus yoluyla uygulamayınız (bkz. bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler). 4/41

5 Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/ Karaciğer yetmezliği: Böbrek/ karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir. Pediyatrik popülasyon ve adolesanlar: MABTHERA nın pediyatrik hastalar üzerinde güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda ( 65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. 4.3 Kontrendikasyonlar MABTHERA nın Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide kullanımda kontrendike olduğu durumlar: Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerine aşırı duyarlılık olması durumunda Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) Đmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda MABTHERA nın Romatoid artritte kullanımda kontrendike olduğu durumlar: Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerine aşırı duyarlılık olması durumunda Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) Đmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda Ciddi kalp yetmezliğinde (New York Kalp Birliği Sınıf IV) veya ciddi, kontrol edilemeyen kalp hastalığında 5/41

6 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri UYARI: ÖLÜMCÜL ĐNFÜZYON REAKSĐYONLARI, TÜMÖR LĐZĐS SENDROMU (TLS), CĐDDĐ MUKOKÜTANÖZ REAKSĐYONLAR VE PROGRESĐF MULTĐFOKAL LÖKOENSEFALOPATĐ (PML) Đnfüzyon Reaksiyonları MABTHERA infüzyonları ciddi, ölümcül olabilen infüzyon reaksiyonları ile sonuçlanabilir. MABTHERA infüzyonu sonrasındaki 24 saat içinde ölüm vakaları görülmüştür. Ölümcül infüzyon reaksiyonlarının yaklaşık % 80 i ilk infüzyonla ilişkili olarak görülmüştür. Đnfüzyon sırasında hastaları dikkatlice gözlemleyiniz. Evre 3 veya 4 infüzyon reaksiyonları gelişirse MABTHERA infüzyonunu kesiniz ve tıbbi tedavi uygulayınız (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 Đstenmeyen etkiler). Tümör Lizis Sendromu (TLS) Hodgkin dışı lenfoma (NHL) hastalarının MABTHERA tedavisi sonrasında, TLS sonucu, diyaliz gerektiren ve ölümle sonuçlanan akut renal yetmezlik görülebilir. Ciddi Mukokütanöz Reaksiyonlar MABTHERA kullanan hastalarda ölümcül olabilen, ciddi mukokütanöz reaksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 Đstenmeyen etkiler). Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) MABTHERA kullanan hastalarda PML ile sonuçlanan JC virüs aktivasyonu ve ölüm meydana gelebilir. Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi hastaları Đnfüzyonla ilgili reaksiyonlar: MABTHERA nın, infüzyonla ilişkili reaksiyonları sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilir. Đnfüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar, aşırı duyarlılık reaksiyonlarından veya sitokin salınma sendromundan klinik olarak ayırt edilemeyebilir. Pazarlama sonrası kullanım sırasında ölümle sonuçlanan şiddetli infüzyonla ilişkili vakalar bildirilmiştir. Sıklıkla ilk MABTHERA infüzyonun başlamasından 30 dakika - 2 saat sonra ortaya çıkan şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, pulmoner olaylar ile karakterizedir ve ateş, üşüme, titreme, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğer semptomların yanısıra, bazı vakalarda hızlı tümör lizisi ve tümör lizis sendromu (TLS) belirtileri de görülmüştür ( bkz. bölüm 4.8 Đstenmeyen etkiler). Đnfüzyon reaksiyonu semptomları, genellikle infüzyonun kesilmesiyle geriler. Difenhidramin ve asetaminofenle infüzyon ile ilgili semptomların tedavisi tavsiye edilir. Bronkodilatörler ya da i.v salin çözeltisi ile ilave tedavi endike olabilir. Çoğu vakada infüzyona, semptomlar tamamen ortadan kalktığında hızı %50 azaltılarak (örneğin, 100 mg/saatten 50 mg/saate) devam edilebilir. Hayatı tehdit etmeyen infüzyon ile ilgili reaksiyon görülen çoğu hasta, MABTHERA tedavisini tam olarak tamamlayabilmiştir. Belirti ve semptomların tamamen ortadan kalkmasından sonra yapılan tedaviler, seyrek olarak tekrarlayan ciddi infüzyon ile ilgili reaksiyonlarla sonuçlanmıştır. Anafilaktik ve diğer 6/41

7 hipersensitivite reaksiyonları, hastalara proteinlerin intravenöz uygulamasını takiben rapor edilmiştir. MABTHERA ya karşı hipersensitivite reaksiyonlarında derhal kullanım için epinefrin, antihistaminikler ve glukokortikoidler mevcut olmalıdır. KLL ve mantle hücreli lenfoma hastaları gibi, dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi (>25 x 10 9 /L) ya da yüksek tümör yükü olan hastalarda özellikle ciddi infüzyon ile ilgili reaksiyon görülme riski yüksek olabilir. Bu hastalar ancak aşırı dikkatle tedavi edilmelidir, ilk infüzyonun başından sonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk kür sırasında ve lenfosit sayısının hala >25 x 10 9 /L olduğu takip eden kürlerde ilk infüzyon hızının azaltılması veya iki güne bölünerek verilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Pulmoner vakalar: Pulmoner vakalar hipoksi, akciğer infiltrasyonu ve akut solunum yetmezliğini içermektedir. Bu vakaların bir kısmında öncesinde şiddetli bronkospazm ve dispne görülmüştür. Bazı vakalarda, zaman içinde semptomlar daha da ağırlaşırken diğerlerinde başlangıçta görülen iyileşme daha sonra yerini klinik kötüleşmeye bırakmıştır. Bu nedenle, pulmoner vakalar ve diğer şiddetli infüzyonla ilişkili semptomları bulunan hastalar, semptomları tamamen ortadan kalkana kadar yakından takip edilmelidir. Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümör infiltrasyonu bulunan hastalar daha kötü sonuç verme riski altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatli tedavi edilmelidirler. Akut solunum yetmezliğine, akciğer grafisinde görülen pulmoner dokular arası infiltrasyon ya da ödem gibi olaylar eşlik edebilir. Sendrom, genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saat içinde kendini gösterir. Ciddi pulmoner olaylar görülen hastalarda infüzyon derhal kesilmeli (bkz. bölüm 2.2 Pozoloji ve uygulama şekli) ve agresif semptomatik tedavi başlanmalıdır. Hızlı tümör lizisi: MABTHERA, benign ve malign CD20 pozitif hücrelerin hızlı lizisine aracılık etmektedir. Yüksek sayıda sirküle eden malign lenfosite sahip hastalarda ilk MABTHERA infüzyonundan 1 ila 2 saat sonra TLS ile ilişkili belirti ve semptomlar (örneğin hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalsemi, hiperfosfatemi, akut böbrek yetmezliği, yüksek LDH) bildirilmiştir. Hızlı tümör lizisi geliştirme riski altındaki hastalarda TLS profilaksisi gündeme getirilmelidir (örneğin, yüksek tümör yükü ya da KLL ve Mantle hücreli lenfoma olan hastalar gibi dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi olan (>25 x 10 9 /L) hastalar). Bu hastalar yakından takip edilmeli ve uygun laboratuvar gözlemi uygulanmalıdır. Hızlı tümör lizisi ile tutarlı belirti ve semptom geliştiren hastalar için uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Tedavinin sağlanması, belirti ve semptomların tamamen ortadan kalkmasından sonra, sınırlı sayıdaki vakada profilaktik TLS tedavisi ile birlikte takip eden MABTHERA terapisi de uygulanır. Ciddi mukokütanöz reaksiyonlar: MABTHERA tedavisi sırasında ölümle sonuçlanabilen mukokutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu vakalar paraneoplastik pemfigus, Stevens-Johnson sendromu, liken dermatiti, vezikülobüllöz dermatit ve toksik epidermal nekrolizi içermektedir. Bildirilen olaylarda reaksiyonun başlangıcı MABTHERA uygulamasının 1 ila 13 hafta sonrasında olmuştur. Şiddetli mukokutanöz reaksiyonlarla karşılaşılan hastalarda, tedaviye son verilmeli ve hastalar gecikmeden tıbbi kontrolden geçirilmelidir. Deri biyopsisi, değişik mukokutanöz reaksiyonları ayırt etmeyi ve uygun tedaviye ulaşmayı sağlar. 7/41

8 MABTHERA nın mukokutanöz reaksiyonları göstermiş hastalarda tekrar kullanımı ile ilgili güvenliği tespit edilmemiştir. Kardiyovasküler: MABTHERA infüzyonu sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden MABTHERA infüzyonundan 12 saat öncesinden başlanarak ve infüzyon sırasında antihipertansif ilaç kullanılmamasına dikkat edilmelidir. MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda, anjina pektoris veya atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokardiyal infarktüs meydana gelmiştir.bu nedenle kardiyak hastalık hikayesi olan hastalar infüzyon sırasında ve sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kan sayımının izlenmesi: Monoterapi şeklinde uygulanan MABTHERA miyelosupresif olmadığı halde, nötrofil sayısı <1.5 x 10 9 /L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10 9 /L olan hastalar MABTHERA ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimler sınırlıdır. MABTHERA otolog kemik iliği transplantasyonu olanlarda ve miyelotoksisite indüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarında kullanılmıştır. MABTHERA monoterapisi sırasında düzenli olarak kan hücrelerinin sayımına (trombosit sayısı dahil) dikkat edilmelidir. MABTHERA, CHOP veya CVP kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde verildiğinde, rutin tıbbi uygulamalar doğrultusunda tam kan sayımları yapılmalıdır. Enfeksiyonlar: MABTHERA tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8 Đstenmeyen etkiler). MABTHERA tedavisi, aktif, ciddi enfeksiyonu (ör. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar) bulunan hastalarda başlatılmamalıdır. Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalarda kullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. bölüm 4.8 Đstenmeyen etkiler). Hepatit B Enfeksiyonları: Fulminan hepatit raporları da dahil olmak üzere, bazı vakalarda ölümcül olabilen hepatit B reaktivasyonu vakaları rapor edilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu, sitotoksik kemoterapiye maruz kalmıştır. Raporlarda hem temelde yatan hastalık durumu, hem de sitotoksik kemoterapi birbirine karıştırılmaktadır. Relaps/refrakter KLL hastalarında yapılan bir çalışmadan elde edilen kısıtlı verilere göre, MABTHERA tedavisi primer hepatit B enfeksiyonlarının sonucunu da kötüleştirebilmektedir. MABTHERA tedavisi başlatılmadan önce, yüksek risk taşıyan hastalarda hepatit B virüs (HBV) taraması göz önünde bulundurulmalıdır. Hepatit B taşıyıcısı olanlar ve geçmişinde hepatit B öyküsü bulunan hastalar, MABTHERA tedavisi sırasında ve tedaviden aylar sonrasına (yedi ay) kadar aktif HBV enfeksiyonunun klinik ve laboratuvar belirtilerine karşı, dikkatlice izlenmelidirler. 8/41

9 Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML): MABTHERA nın NHL de kullanımı sırasında, progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 Đstenmeyen etkiler). Hastaların büyük çoğunluğu MABTHERA yı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. NHL hastalarını tedavi eden doktorlar, nörolojik semptom bildiren hastaların ayırıcı tanısı sırasında PML yi göz önünde bulundurmalı ve klinik gereklilik nedeniyle bir nörolog tarafından konsültasyon da dikkate alınmalıdır. PML (Progresif Multifokal Lökoensefalopati) riski nedeniyle tedaviye devam edecek hastalardan yılda bir Nöroloji konsültasyonu istenmesi gerekir. Đmmünizasyon: MABTHERA tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıyla aşılama yapılması önerilmemektedir. MABTHERA ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler. Ancak canlı olmayan aşılarla yanıt oranları düşebilir. Randomize olmayan bir çalışmada MABTHERA monoterapisi alan relaps, düşük evreli NHL hastaları ile sağlıklı, tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında tetanoz hatırlatıcı antijenine (% 16 ya karşılık % 81) ve Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantijenine (antikor titrelerinde >2 katı artışa göre değerlendirildiğinde % 4 e karşılık % 69) düşük oranda yanıt gerçekleşmiştir. Bir grup antijene karşı (Streptokokus pnömoni, influenza A, kabakulak, kızamıkçık, suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri MABTHERA tedavisi sonrasında en az 6 ay süreyle korunmuştur. Gastrointestinal reaksiyonlar: Rituksimab kullanan lenfomalı hastalarda GĐS obstrüksiyonu veya perforasyonu yönüyle dikkat edilmelidir. Romatoid artrit hastaları MABTHERA nın, romatoid artrit ve ANCA ilişki vaskülit dışında diğer otoimmün hastalıkların tedavisinde etkinliği ve güvenliliği araştırılmamıştır. Đnfüzyonla ilgili reaksiyonlar (ĐĐR): MABTHERA, sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilen infüzyonla ilgili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Her MABTHERA infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır. Romatoid artrit hastaları için, her MABTHERA infüzyonundan önce, infüzyonla ilgili reaksiyonların sıklığını ve ciddiyetini azaltması için glukokortikoid ile premedikasyon uygulanmalıdır. (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, bölüm 4.8 Đstenmeyen etkiler). Klinik çalışmalarda romatoid artrit hastalarında bildirilen infüzyona bağlı olguların çoğu hafif ve orta ciddiyettedir. Pazarlama sonrası dönemde, ölümcül, ciddi infüzyonla ilgili reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8 Pazarlama sonrası deneyim/ Romatoid artrit). Önceden kardiyak bozukluğu bulunan ve kardiyopulmoner advers olay yaşayan hastaların 9/41

10 çok yakından izlenmesi gerekir. En yaygın semptomlar baş ağrısı, kaşıntı, boğazda tahriş, kızarıklık, döküntü, ürtiker, hipertansiyon ve pireksidir. Genel olarak, herhangi bir tedavi kürünün birinci infüzyonunun ardından herhangi bir infüzyon reaksiyonu yaşayan hastaların oranı, ikinci infüzyonun ardından görülene oranla daha yüksektir. Hastalar sonraki MABTHERA infüzyonlarını, başlangıçtaki infüzyona göre daha iyi tolere etmiştir. Hastaların %1 den azı ciddi ĐĐR ler yaşamıştır, bunların çoğu birinci kürün birinci infüzyonu sırasında bildirilmiştir. Bildirilen reaksiyonlar MABTHERA infüzyonunun hızının azaltılması (yavaşlatılması) ya da kesilmesine ve bir antipiretik, antihistaminik ve seyrek olarak oksijen, i.v. serum fizyolojik veya bronkodilatörün uygulanmasına ve gerektiğinde uygulanan glukokortikoide bağlı olarak genellikle geri dönüşümlüdür. Önceden kalp sorunları bulunan ve önceden kardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalar dikkatlice izlenmelidir. Đnfüzyonla ilgili reaksiyonun ciddiyetine göre ve gereken müdahaleye göre, MABTHERA kullanımı geçici veya kalıcı olarak bırakılmalıdır. Olguların çoğunda, semptomlar tamamen giderildiğinde, infüzyon hızı %50 oranında (örn. 100 mg/saat ten 50 mg/saat hızına) azaltılarak infüzyona devam edilebilir. Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. MABTHERA uygulaması sırasındaki allerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler (örn. epinefrin, antihistaminikler ve glukokortikoidler) kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Romatoid artrit için üniversite ve eğitim-araştırma hastanesi immünoloji ve romatoloji kliniklerinde hastane koşullarında uygulanmalıdır. Kardiyovasküler: Ciddi veya orta şiddette kalp yetmezliği (NYHA class III) olan hastalarda MABTHERA kullanımıyla ilgili güvenlilik verisi bulunmamaktadır. MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fibrilasyon ve flatter ile anjina pektoris gibi önceden mevcut olan iskemik kardiyak koşulların belirti verdiği gözlemlenmiştir. Bu sebeple, MABTHERA tedavisinden önce, bilinen bir kardiyak öyküsü olan ve önceden kardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalarda, infüzyon reaksiyonlarından kaynaklanan kardiyovasküler komplikasyonların riski dikkate alınmalı ve hastalar uygulama sırasında dikkatle gözlenmelidir. MABTHERA infüzyonu sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, MABTHERA infüzyonu öncesindeki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir. Enfeksiyonlar: MABTHERA nın etki mekanizmasına ve B hücrelerinin normal immün yanıtın sürdürülmesinde önemli bir rol oynamasına bağlı olarak, MABTHERA tedavisini takiben hastalarda enfeksiyon riskinin artabileceği söylenebilir. MABTHERA aktif enfeksiyonu olan hastalara veya şiddetli immün sistem bozukluğu olan (örn. CD4 veya CD8 düzeyleri çok düşük olan) hastalara uygulanmamalıdır. Tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü olan ya da altta yatan sağlık sorunları nedeniyle daha sonra ciddi enfeksiyon eğilimleri olan hastalarda, MABTHERA uygulamalarında dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4.8 Đstenmeyen etkiler). MABTHERA tedavisini takiben enfeksiyon gelişen hastalar derhal değerlendirmeye alınarak uygun şekilde tedavi edilmelidir. 10/41

11 MABTHERA tedavisi alan romatoid artrit hastalarında hepatit B reaktivasyon olguları bildirilmiştir. Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML): MABTHERA nın romatoid artrit dahil otoimmün hastalıkların tedavisi için kullanımını takiben, ölümcül olabilen PML vakaları rapor edilmiştir. Raporlanan vakaların tamamı olmasa da çoğunda altta yatan hastalık, uzun süreli immünsüpresif tedavi veya kemoterapi dahil, PML için potansiyel risk faktörleri mevcuttur. MABTHERA ile tedavi edilmeyen ve otoimmün hastalığı bulunan hastalarda da PML rapor edilmiştir. Otoimmün hastalığı bulunan hastaları tedavi eden doktorlar, nörolojik semptomlar bildiren hastaların ayırıcı tanısında PML yi göz önünde bulundurmalı ve klinik gereklilik nedeniyle, bir nörolog tarafından konsültasyon yapılması da dikkate alınmalıdır. Đmmünizasyon: MABTHERA tedavisini takiben canlı viral aşılar ile immünizasyonun güvenliliği araştırılmamıştır. Bu sebeple, MABTHERA kullanırken veya periferik B hücresi azalmasında canlı viral aşılar ile aşılanma tavsiye edilmemektedir. MABTHERA ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler. Ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Romatoid artrit hastaları için, doktorlar, MABTHERA tedavisi öncesinde hastanın aşılanma durumunu gözden geçirmeli ve güncel immünizasyon kılavuzlarını takip etmelidirler. Aşılama, ilk MABTHERA uygulamasından en az 4 hafta önce tamamlanmalıdır. Randomize bir çalışmada, MABTHERA ve metotreksat ile tedavi edilen RA hastaları ile yalnızca metotreksat alan hastalar MABTHERA kullanımından en az 6 ay sonra aşılandıklarında, tetanoz hatırlatıcı antijenine karşı karşılaştırılabilir yanıt oranına (% 39 a karşılık % 42), pnömokokkal polisakkarid aşısı (en az 2 pnömokokkal antikor serotipine karşı % 43 e karşılık % 82) ve KLH neoantijenine (% 47 ye karşılık % 93) karşı ise azalmış yanıt oranı göstermişlerdir. MABTHERA tedavisi alırken canlı olmayan aşı olunması gerekirse, bu işlemin, bir sonraki MABTHERA kürüne başlamadan en az 4 hafta önce bitirilmesi gerekmektedir. MABTHERA tekrar tedavisindeki bir yıldan uzun tecrübeye göre, s.pnömoni, influenza, kabakulak, kızamıkçık, suçiçeği ve tetanoz toksoidine karşı pozitif antikor titrelerine sahip hastaların oranı, başlangıç oranları ile genel olarak benzerdir. Metotreksat (MTX) naif Romatoid Artrit popülasyonu: Olumlu bir fayda-risk ilşkisi tespit edilemediğinden, MTX naif hastalarda MABTHERA tedavisi tavsiye edilmemektedir. MABTHERA, flakon başına yaklaşık 55 mg sodyum ihtiva eder. Sodyum miktarı 1 mmol den (23 mg) fazladır. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 11/41

12 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Şu anda MABTHERA ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır. KLL hastalarında, MABTHERA ile kombine kullanımın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığı, bununla birlikte fludarabin veya siklofosfamidin de MABTHERA farmakokinetiği üzerine açıkça bir etkisinin olmadığı görülmüştür. Romatoid artrit hastalarında metotreksatla kombine kullanım MABTHERA nın farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır. Đnsan anti-mürin antikoru (HAMA) veya insan anti-kimerik antikoru (HACA) titrelerine sahip hastalar tanı veya tedavi amacıyla başka monoklonal antikorlarla tedavi edildiklerinde alerjik reaksiyonlar veya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilirler. Romatoid artrit klinik çalışma programında, 373 hasta bir sonraki tedavilerini diğer DMARD lar ile almıştır. Bu hastaların 240 ı biyolojik DMARD kullanmıştır, Bu hastalarda MABTHERA tedavisi sırasında ciddi enfeksiyon oranı, (biyolojik DMARD almadan önce) 100 hasta yılı başına 6.1 iken, sonraki tedavi olarak biyolojik DMARD almış hastalarda 100 hasta yılı başına 4.9 dur. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon: Güvenlilik ve etkinliğe ilişkin veri bulunmadığından kullanımı önerilmez. 4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon) Rituksimab ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Đnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Üreme çağındaki kadınlara MABTHERA tedavisi sırasında ve bu tedaviden 12 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri uygulanmalıdır. Gebelik dönemi IgG immünoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilinmektedir. Sinomolgüs maymunlarıyla yürütülen gelişimsel toksisite çalışmalarında intrauterin embriyotoksisiteye ilişkin bir kanıt bulunmamıştır. MABTHERA uygulanan yeni doğmuş memeli hayvanların yavrularında postnatal dönemde B hücre popülasyonu yıkımı olduğu kaydedilmiştir. Anne vasıtasıyla MABTHERA ya maruz kalan insan yenidoğanındaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli ve kontrollü veri elde edilememiştir, ancak gebelik süresince anneleri rituksimab a maruz kalmış olan bazı yenidoğanlarda geçici B 12/41

13 hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir. Bu sebeplerle MABTHERA, potansiyel faydalar riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlarda uygulanmamalıdır. Laktasyon dönemi Rituksimab ın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Ancak maternal IgG süte geçmektedir. Bu durumda MABTHERA emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği/ Fertilite Üreme yeteneği üzerine etkisi hakkında bilgi mevcut değildir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler MABTHERA nın araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır, ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler bu etkinin beklenmesi gerektiğini göstermez. 4.8 Đstenmeyen etkiler Đstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık sınıflandırmasına göre sıralanmıştır. Çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan ( 1/1.000 ila < 1/100); seyrek ( 1/ ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Hemato-Onkoloji klinik çalışmaları MABTHERA ile tek başına ya da kemoterapi ile kombinasyonda rapor edilen yan etkilerin görülme sıklığı, aşağıda özetlenmektedir ve klinik çalışmalardan gelen verilere dayanmaktadır. Bu yan etkiler, hem tek kollu çalışmalarda meydana gelmiştir hem de başlıca randomize klinik çalışmaların en az birinde kontrol koluna kıyasla en az %2 lik bir farkla ortaya çıkmıştır. Yan etkiler, başlıca klinik çalışmaların herhangi birinde görülen en yüksek insidans oranına göre aşağıda uygun kategoriye eklenmiştir. Her sıklığın gruplandırmasında yan etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre listelenmektedir. MABTHERA monoterapisi/ idame tedavisi: Aşağıda verilen yan etkiler, Hodgkin-dışı lenfoma tedavisi ya da tekrar tedavisi için, tek ajan olarak haftalık MABTHERA ile tedavi edilen 356 düşük dereceli ya da foliküler lenfoma hastasının bulunduğu tek kollu çalışmalardan alınan verilere dayanmaktadır.(bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Aynı zamanda, CHOP ya da R-CHOP ile başlangıç indüksiyonuna yanıt veren sonrasında 2 yıla kadar idame tedavisi olarak MABTHERA alan foliküler lenfomalı 166 hastadan alınan verilere dayanan yan etkileri de içermektedir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Yan etkiler, monoterapi ile tedaviden sonra 12 aya kadar ve MABTHERA idame tedavisinden sonra 1 aya kadar rapor edilmiştir. 13/41

14 Klinik çalışmalarda MABTHERA monoterapisi (n=356) veya MABTHERA idame tedavisi (n= 166) alan düşük evreli ya da foliküler lenfomalı hastalarda rapor edilen yan etkilerin özeti Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın : bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar Yaygın : sepsis, + pnömoni, + febril enfeksiyon, + herpes zoster, + solunum sistemi enfeksiyonu, fungal enfeksiyonlar, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Çok yaygın : nötropeni, lökopeni Yaygın : anemi, trombositopeni Yaygın olmayan : pıhtılaşma bozuklukları, geçici aplastik anemi, hemolitik anemi, lenfadenopati Bağışıklık sistemi hastalıkları Çok yaygın : anjiyoödem Yaygın : hipersensitivite Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın : hiperglisemi, kilo kaybı, periferal ödem, yüz ödemi, yüksek LDH, hipokalsemi Psikiyatrik bozukluklar Yaygın olmayan : depresyon, sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları Yaygın : parestezi, hipoestezi, ajitasyon, uykusuzluk, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete Yaygın olmayan : tat alma duyusunda bozukluk Göz hastalıkları Yaygın : lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın : kulak çınlaması, kulak ağrısı Kardiyak bozukluklar Yaygın : + miyokardiyal enfarktüs, aritmi, + atrial fibrilasyon, taşikardi, + kardiyak bozukluk Yaygın olmayan : + sol ventrikül yetmezliği, + supraventriküler taşikardi, + ventriküler taşikardi, + anjina, + miyokardiyal iskemi, bradikardi Vasküler hastalıklar Yaygın : hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın : bronkospazm, solunum hastalığı, göğüs ağrısı, nefes darlığı, öksürük, rinit Yaygın olmayan : astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi 14/41

15 Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın : bulantı Yaygın : kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji, stomatit, konstipasyon, dispepsisi anoreksi, boğaz irritasyonu Yaygın olmayan : karın genişlemesi Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Çok yaygın : kaşıntı, döküntü Yaygın : ürtiker, + alopesi, terleme, gece terlemeleri Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Yaygın : hipertoni, miyalji, artralji, sırt ağrısı, boyun ağrısı, ağrı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın : ateş, titreme, asteni, baş ağrısı Yaygın : tümör ağrısı, kızarma, kırıklık, soğuk algınlığı sendromu Yaygın olmayan : infüzyon yeri ağrısı Araştırmalar Çok yaygın : azalmış IgG seviyeleri Her bir terim için görülme sıklığı, sadece ciddi ( 3.derece Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı "+" ile işaretlenmiş terimler haricinde, her dereceden (orta şiddetten ciddiye kadar) reaksiyona dayandırılmıştır. Sadece her iki çalışmada da gözlenen en yüksek frekans rapor edilmektedir. NHL ve KLL de MABTHERA ile kemoterapi kombinasyonu Aşağıda listelenen yan etkiler, monoterapi/idame tedavisi ile ve/veya daha yüksek bir görülme sıklığı gruplandırmasında: R-CHOP ile tedavi edilen difüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) olan 202 hasta ve sırasıyla, R-CHOP ya da R-CVP ile tedavi edilen foliküler lenfomalı 234 ve 162 hastadan ve fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde rituksimab ile tedavi edilen (R-FC) daha önce tedavi edilmemiş 397 KLL hastasından ve 274 relaps/refrakter KLL hastasından görülenlere ilaveten oluşan kontrollü klinik çalışmalardan rituksimab kolu verilerine dayanmaktadır (bkz. bölüm 3.1 Farmakodinamik özellikler). DBBHL de R-CHOP (n=202), foliküler lenfomada R-CHOP (n=234), foliküler lenfomada R-CVP (n=162) ve daha önce tedavi edilmemiş (n=397) veya relaps/refrakter KLL de R-FC (n= 274) alan hastalarda rapor edilen ciddi yan etkilerin özeti: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın : bronşit Yaygın : akut bronşit, sinüzit, hepatit B* Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Çok yaygın : febril nötropeni, trombositopeni Yaygın : pansitopeni, granülositopeni 15/41

16 Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Çok yaygın : alopesi Yaygın : cilt bozukluğu Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın : yorgunluk, titreme *Reaktivasyon ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, relaps/refrakter KLL deki R-FC rejimine dayanmaktadır. Görülme sıklığı, klinik çalışmalarda 3.derece NCI yaygın toksisite kriterleri olarak belirtilmiş olan sadece ciddi reaksiyonlara dayandırılmıştır. Yalnızca herhangi bir çalışmada gözlemlenen en yüksek sıklık raporlanır. Aşağıdaki terimler, yan etki olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla MABTHERA kollarında benzer (gruplar arasında <%2 lik fark) ya da daha düşük oranda rapor edilmiştir: Hematotoksisite, nötropenik infeksiyon, üriner sistem infeksiyonu, septik şok, akciğer süperinfeksiyonu, implant infeksiyonu, stafilokokal septisemi, akciğer infeksiyonu, rinore, pulmoner ödem, kalp yetmezliği, algılama bozukluğu, venöz tromboz, mukozal inflamasyon, influenza benzeri hastalık, alt ekstremite ödemi, anormal ejeksiyon fraksiyonu, yüksek ateş, genel fiziksel sağlık bozukluğu, düşme, çoklu organ yetmezliği, derin ven trombozu, pozitif kan kültürü, yetersiz diabetes mellitus kontrolü. Diğer kemoterapilerle (örneğin, MCP, CHVP-IFN) kombinasyonda MABTHERA için güvenlilik profili, eşdeğer popülasyonlarda MABTHERA ve CVP, CHOP veya FC kombinasyonu için tanımlanan güvenlilik profiliyle karşılaştırılabilirdir. Seçilmiş, ciddi advers ilaç reaksiyonları üzerine daha fazla bilgi Đnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar: Klinik çalışmalarda hastaların %50 sinden fazlasında infüzyon ile ilgili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilk infüzyondan sonra ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12 sinde infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir. Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği veya şiddetli kardiyak olaylar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organ yetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. Đnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüde azalmış ve MABTHERA (içeren) tedavisinin sekizinci kürüyle %1 den daha aza inmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar MABTHERA hastaların %70 ila %80 inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur. 16/41

17 Randomize çalışmaların MABTHERA içeren kolunda Herpes zoster in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. MABTHERA monoterapisi ile tedavi edilen hastaların %4 ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ile karşılaştırıldığında, MABTHERA ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyunca rapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek olarak MABTHERA tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu MABTHERA yı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüs, Varisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs), JC virüs (Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilen PML vakaları bildirilmiştir. Sitotoksik kemoterapi ile birlikte MABTHERA alan gönüllülerin çoğunda hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Nükseden/ dirençli KLL li hastalarda, evre 3/4 hepatit B enfeksiyonu insidansı FC kolundaki %0 değerine karşı R-FC de %2 dir. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituksimab kullanan hastalarda Kaposi sarkomu nda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır. Kan ve lenfatik sistem hastalıkları 4 hafta boyunca MABTHERA monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif ve geri dönüşümlüdür. Hastaların %4.2 sinde ciddi nötropeni (evre 3/4), %1.1 inde anemi ve %1.7 sinde trombositopeni bildirilmiştir. MABTHERA ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2 ye karşı %5, evre 3/4) ve nötropeni (%4 e karşı %10, evre 3/4) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktür (<1, evre 3/4) ve tedavi kolları arasında farklı değildir. MABTHERA nın kemoterapi ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda tek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığında evre 3/4 lökopeni (%79 CHOP a karşı %88 R-CHOP, %12 FC ye karşı %23 R-FC), nötropeni (önceden tedavi edilmemiş KLL de %14 CVP ye karşı %24 R-CVP, %88 CHOP a karşı %97 R-CHOP, %19 FC ye karşı %30 R-FC) ve pansitopeni (önceden tedavi edilmemiş KLL de %1 FC ye karşı %3 R-FC) genelde daha yüksek sıklıklarda bildirilmiştir. Ancak MABTHERA ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansta görülen nötropeni, tek başına kemoterapi ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksek enfeksiyon ve enfestasyon insidansı ile ilişkili değildir ve MABTHERA artı kemoterapi grubunda nötropeni uzun sürmemiştir. Anemi insidansı için bildirilmiş herhangi bir farklılık yoktur. MABTHERA nın son infüzyonundan sonra dört haftadan uzun süren bazı geç nötropeni vakaları bildirilmiştir. KLL birinci basamak çalışmasında, Binet C evresindeki hastalarda FC kolu ile karşılaştırıldığında (%71 FC ye karşı %83 R-FC) R-FC kolunda daha fazla advers olay yaşanmıştır. Nükseden/refrakter KLL çalışmasında, FC grubundaki hastaların %9 una karşılık R-FC grubunda hastaların %11 inde evre 3/4 trombositopeni bildirilmiştir. Waldenström makroglobulinemi hastalarında MABTHERA ile yapılan çalışmalarda, tedavi başladıktan sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkili olabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Bu geçici IgM artışları genellikle 4 ay içinde en azından başlangıç düzeyine dönmüştür. 17/41

18 Kardiyovasküler reaksiyonlar MABTHERA monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %18 inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. Đnfüzyon sırasında evre 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjina pektoris bildirilmiştir. Đdame tedavisi sırasında, evre 3/4 kardiyak bozukluk insidansı MABTHERA ile tedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir. Gözlem grubunda görülen <%1 değer ile karşılaştırıldığında, MABTHERA ile tedavi edilen hastaların %3 ünde ciddi advers olay (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikül yetersizliği, miyokardiyal iskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kemoterapi ile birlikte MABTHERA nın değerlendirildiği çalışmalarda evre 3 ve 4 kardiyak aritmi insidansı, çoğunlukla taşikardi ve atriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibi supraventriküler aritmiler CHOP grubuna kıyasla (3 hasta, %1.5) R-CHOP grubunda daha yüksektir (14 hasta, %6.9). Bu aritmilerin tümü ya bir MABTHERA infüzyonu ile ilişkili olarak meydana gelmiş ya da ateş, enfeksiyon, akut miyokard enfarktüsü veya önceden var olan solunum ve kardiyovasküler hastalık gibi predispozan koşullarla bağlantılıdır. R- CHOP ve CHOP grubu arasında kalp yetmezliği, miyokardiyal hastalık ve koroner arter hastalığı belirtilerini kapsayan diğer evre 3 ve 4 kardiyak olayların insidansında hiçbir farklılık gözlenmemiştir. KLL de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %3 FC) ve nükseden/refrakter çalışmanın (%4 R-FC, %4 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplam kardiyak bozukluk insidansı çok düşüktür. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Bazıları ölümle sonuçlanabilen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir. Sinir sistemi hastalıkları Tedavi periyodu sırasında, R-CHOP ile tedavi edilen hepsi kardiyovasküler risk faktörlü dört hastada (%2) ilk tedavi kürü sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylar görülmüştür. Diğer tromboembolik olayların insidansında tedavi grupları arasında hiçbir farklılık olmamıştır. Buna karşın CHOP grubunda üç hastanın (%1.5) hepsinde takip döneminde meydana gelen serebrovasküler olaylar olmuştur. KLL de birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %4 FC) ve nükseden/refrakter çalışmanın (%3 R-FC, %3 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplam sinir sistemi bozukluğu insidansı çok düşüktür. Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) / reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili veya ilişkisiz görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişikliği kapsamaktadır. PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. Raporlanan vakalarda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosüpresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir. Gastrointestinal hastalıklar Hodkgin dışı lenfoma tedavisi için MABTHERA alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda MABTHERA, kemoterapi ile beraber uygulanmıştır. IgG seviyeleri Nükseden/refrakter foliküler lenfomada MABTHERA idame tedavisinin değerlendirildiği klinik bir çalışmada, medyan IgG seviyeleri hem gözlem grubunda hem de MABTHERA grubunda indüksiyon tedavisinden sonra normal değerin alt limitinin (LLN) (<7 g/l) altındadır. Gözlem grubunda IgG seviyeleri sonradan medyan LLN nin üzerine kadar artmıştır ancak MABTHERA grubunda sabit kalmıştır. IgG seviyeleri LLN nin altında 18/41

19 olan hastaların oranı gözlem grubunda azalırken (2 yıl sonra %36), 2 yıllık tedavi periyodunun başından sonuna kadar MABTHERA grubunda yaklaşık %60 olmuştur. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler MABTHERA monoterapisi Geriyatrik popülasyon ( 65 yaş): Tüm derecelerde AĐR ve evre 3/4 AĐR görülme insidansı, daha genç (< 65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur. Geniş hacimli (bulky) hastalık Geniş hacimli hastalığı olan kişilerde, evre 3/4 AĐR görülme insidansı, geniş hacimli hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%15.4 e karşı %25.6). Herhangi bir derecede AĐR görülme insidansı bu iki grupta benzerdir. Yeniden tedavi MABTHERA kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AĐR raporlanan hasta yüzdesi, ilk maruziyetten sonra AĐR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir derecede AĐR ve evre 3/4 AĐR) MABTHERA kombinasyon tedavisi Geriyatrik popülasyon ( 65 yaş): Evre 3/4 kan ve lenfatik advers olay görülme insidansı, önceden tedavi edilmemiş KLL li veya nükseden/refrakter KLL li genç hastalara (<65 yaş) kıyasla yaşlı hastalarda daha yüksektir. Romatoid artrit çalışmaları MABTHERA nın romatoid artritteki genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelen verilere dayanmaktadır. MABTHERA nın ciddi romatoid artriti (RA) olan hastalardaki güvenlilik profili, aşağıdaki bölümlerde özetlenmiştir. Klinik çalışmalarda 3100 den fazla hasta en az bir tedavi kürü almış ve 6 aydan 5 yıla kadar takip edilmiştir; bu hastalardan yaklaşık 2400 hasta iki veya daha fazla tedavi kürü almış bunların da 1000 den fazlası 5 veya daha fazla kür almıştır. Pazarlama sonrası deneyimler sırasında toplanan güvenlilik bilgileri, MABTHERA klinik çalışmalarında görülmüş beklenen advers reaksiyon profilini yansıtmaktadır (bkz. bölüm 4.4). Metotreksata (10-25 mg/hafta) ilaveten hastalar 2 hafta arayla 2 x 1000 mg MABTHERA almışlardır. MABTHERA infüzyonları, 100 mg metilprednizolonun intravenöz infüzyonundan sonra yapılmıştır; hastalar ayrıca 15 gün boyunca oral prednizon almıştır. Görülen olaylar, Tablo 1 de sıralanmaktadır. Görülme sıklığı çok yaygın ( 1/10), yaygın ( 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan ( 1/1,000 ila <1/100) ve çok seyrek (<1/10,000) olarak belirtilmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir. 19/41

20 MABTHERA alımına bağlı olduğu düşünülen en sık advers reaksiyon, infüzyon ile ilişkili reaksiyonlardır. Klinik çalışmalarda ilk infüzyon ile görülen genel IRR insidansı %23 olup, bu değer sonraki infüzyonlarla azalmıştır. Ciddi IRR ler yaygın değildir (hastaların %0.5 inde) ve çoğunlukla ilk kür sırasında görülmüşlerdir. Rituksimab ile yapılan RA klinik çalışmalarında görülen advers reaksiyonlara ek olarak, pazarlama sonrası deneyimde progresif multifokal lökoensefalopati (PML) (bkz. bölüm 4.4) ve serum hastalığı benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir. Tablo 1 MABTHERA alan romatoid artrit hastalarında meydana gelen klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetimde bildirilmiş advers ilaç reaksiyonlarının özeti Sistem Organ Sınıfı Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bağışıklık sistemi hastalıkları Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar Metabolizma ve beslenme hastalıkları Sinir sistemi hastalıkları Deri ve deri altı doku hastalıkları Psikiyatrik hastalıklıkları Gastrointestinal Hastalıkları Çok Yaygın Yaygın Yaygın olmayan Üst solunum yolu Bronşit, sinüzit, enfeksiyonu, gastroenterit, idrar yolları ayak mantarı enfeksiyonu *Đnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (hipertansiyon, bulantı, döküntü, pireksi, kaşıntı, ürtiker, boğazda tahriş, sıcak basması, hipotansiyon, rinit, katılık, taşikardi, yorgunluk, orofarengeal ağrı, periferik ödem, eritem) baş ağrısı hiperkolesterole mi parestezi, migren, baş dönmesi, siyatik alopesi depresyon, anksiyete Dispepsi, diyare, gastro-özofajiyal * Đnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (genel ödem, bronkospazm, hırıltı, laringeal ödem, anjiyonörotik ödem, genel kaşıntı, anafilaksi, anafilaktoid reaksiyon) Çok Seyrek PML, hepatit B reaktivasyonu Serum hastalığı benzeri reaksiyon 20/41