Defisit fiizofreni Olgular nda Sol Frontal Lob N-Asetilaspartat Düzeyleri

Transkript

1 Araflt rmalar/researches Defisit flizofreni olgular nda sol frontal lob N-asetilaspartat düzeyleri Defisit fiizofreni Olgular nda Sol Frontal Lob N-Asetilaspartat Düzeyleri Barbaros Özdemir 1, Özcan Uzun 2, Aytekin Özflahin 3, Salih Battal 3 ÖZET: Defisit flizofreni olgular nda N-asetilaspartat düzeyleri sol frontal lob Amaç: Bu çal flmada, defisit flizofreni olgular nda sol frontal lob N- asetilaspartat (NAA) düzeylerinin saptanmas amaçlanm flt r. Yöntem: Araflt rmaya DSM-IV ölçütlerine göre flizofreni tan s n karfl - layan 27 flizofreni (13 defisit, 14 defisit-olmayan) ve 10 sa l kl kontrol olgusu al nm flt r. Defisit ve defisit-olmayan flizofreni ay r m Defisit Sendromu Çizelgesine göre yap lm flt r. fiizofreninin belirtileri K sa Psikiyatrik Derecelendirme Ölçe i, Pozitif Belirtileri De erlendirme Ölçe i ve Negatif Belirtileri De erlendirme Ölçe i ile de erlendirilmifltir. Proton magnetik rezonans spektroskopi ile gruplar n N-asetilaspartat (NAA) ve di er metabolit (kreatin, kolin, NAA/kreatin, NAA/kolin, kolin/kreatin) de erleri saptanm flt r. Bulgular: Sol frontal lob NAA düzeyleri ile Negatif Belirtileri De erlendirme Ölçe i puanlar aras nda negatif bir iliflki oldu u bulunmufltur. Defisit olgular n defisit-olmayan ve kontrol grubuna göre daha düflük NAA düzeyine sahip oldu u görülmüfltür. Ayr ca, defisit grubun kolin de erlerinin kontrol grubundan düflük oldu u saptanm flt r. Sonuç: NAA nöronal yo unlu u yans tabildi inden, bu bulgular defisit flizofreni olgular n n sol frontal loblar nda nöron kayb oldu unu (hipofrontalite varsay m ) desteklemektedir. Anahtar sözcükler: defisit flizofreni, sol frontal lob, N-asetilaspartat, proton magnetik rezonans spektroskopi Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2005;15: ABSTRACT: Left frontal lobe N-acetylaspartate levels in patients with deficit schizophrenia Objective: This study aimed to detect the N-acetylaspartate levels of the left frontal lobe in patients with deficit schizophrenia. Method: Schizophrenia was diagnosed using the DSM-IV criteria. Deficit syndrome was screened by means of the Schedule for the Deficit Syndrome. The subjects were 27 patients with schizophrenic categorized as deficit (N=13) or nondeficit (N=14) and 10 healthy subjects. Severity of illness was measured using the 18-item Brief Psychiatric Rating Scale. Levels of positive and negative symptoms were measured using the Scale for the Assessment of Positive Symptoms and the Scale for the Assessment of Negative Symptoms. Proton magnetic resonance spectroscopy was performed to measure the levels of metabolite (N-acetylaspartate, creatine, and choline) in left frontal lobe. Results: Level of N-acetylaspartate (NAA) of patients with the deficit syndrome was negatively correlated to the Scale for the Assessment of Negative Symptoms total scores. The patients with the deficit syndrome had significantly lower level of NAA than did the healthy subjects or nondeficit patients. In addition, the patients with the deficit syndrome had significantly lower ratios of choline than did the healthy subjects. Conclusion: As N-Acetylaspartate levels could reflect neuronal density, this finding suggests a neuronal loss in the left frontal lobe (hypofrontality hypothesis) of patients with deficit schizophrenia. Key words: deficit schizophrenia, left frontal lobe, N-Acetylaspartate, proton magnetic resonance spectroscopy Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2005;15: Uzm. Dr., Asker Hastanesi, Psikiyatri Klini i, Erzincan-Turkey 2 Doç. Dr., 3 Prof. Dr.,GATA Psikiyatri AD, Ankara-Turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Doç. Dr. Özcan Uzun, GATA Psikiyatri AD, Etlik Ankara-Turkey Telefon / Phone: Faks / Fax: Elektronik posta adresi / address: ouzun@gata.edu.tr Kabul tarihi / Date of acceptance: 10 A ustos 2005 / August 10, 2005 G R fi Frontal lob lezyonlar nda ortaya ç - kan baz biliflsel ve davran flsal belirtiler flizofreninin negatif belirtileriyle benzerlik göstermektedir. Bu ba lamda yap lan görüntüleme çal flmalar nda flizofrenide frontal lob fonksiyon bozuklu una iflaret eden bulgular saptanm flt r (1,2). Yap sal magnetik rezonans incelemelerinde nöronal yo unlu un azalm fl oldu u (3), fonksiyonel görüntüleme incelemelerinde frontal lob aktivitesinin de iflmifl oldu u (4) ve pozitron emisyon tomografi ile frontal lob uyar lmas na düflük yan t olufltu u bulunmufltur (5). Bunlara karfl n, baz çal flmalarda frontal bölge ile iliflkili hiçbir anormal görüntüleme bulgusu saptanmam flt r (6,7). Frontal bölge patolojisini yans tan klinik belirtilere karfl n, baz olgularda görüntüleme bulgular n n saptanmamas nörokimyasal çal flmalar gündeme getirmifltir. Magnetik rezonans spektroskopisi beynin nörokimyasal yap s hakk nda bilgiler sa lanmaktad r (8). Proton magnetik rezonans spektros- 112 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 3, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 3,

2 B. Özdemir, Ö. Uzun, A. Özflahin, S. Battal kopisi (1H-MRS) ile beyindeki N-asetilaspartat (NAA), kolin ve kreatin düzeyleri saptanabilmektedir. NAA, santral sinir sistemi d fl nda bulunmaz ve nöronal belirteç olarak beyindeki nöron miktar ve bütünlü ü hakk nda bilgi verir. Kreatin, beyin enerji metabolizmas n n oldukça güvenilir göstergesidir. Kolin, hücre zar ndaki fosfolipit metabolizmas n n bir parças d r. Kolin zar dönüflümünü yans tt gibi asetilkolinin de ön maddesidir. Asetilkolin, bellek, kavrama ve duygu ile ilgili önemli bir nörotransmitterdir. Öte yandan, flizofreni olgular ile kontrol gruplar n n karfl laflt r ld frontal bölge 1H-MRS çal flmalar nda çeliflkili sonuçlar elde edilmifltir. Sanches ve ark y llar aras nda yay nlanm fl frontal lob 1H-MRS çal flmalar n gözden geçirmifltir (9). fiizofreni olgular nda sa ve sol frontal loblar n incelendi i 16 çal flman n 10 unda her iki yanda, ikisinde sadece solda NAA anormalli inin oldu unu ve dördünde ise NAA düzeylerinin normal bulundu unu bildirmifltir. Bu çeliflkilerin ötesinde, frontal lob patolojileri negatif belirtilerle iliflkili olmas na karfl n, sadece 2 çal flmada birincil süregen negatif belirtilerle (defisit belirtiler) 1H-MRS bulgular aras ndaki iliflkiye bak lm flt r (10,11). Delamillieure ve arkadafllar defisit flizofrenide NAA düzeylerinin defisitolmayan olgulardan ve sa l kl kontrol grubundan anlaml olarak düflük oldu unu bulmufltur (10). Ancak, sadece defisit flizofreni ve sa l kl kontrol grubundan oluflan Sigmundsson ve arkadafllar n n çal flmas nda gruplar aras nda metabolit (NAA, kreatin ve kolin) düzeyleri yönünden fark olmad görülmüfltür (11). Defisit ve defisit olmayan flizofreni ay r m n n yap lmad bir çal flmada ise flizofreni olgular n n frontal lob NAA düzeylerinin düflük oldu u ve bunun sol lob için anlaml derecede belirgin bulundu u saptanm flt r (12). Yukar daki araflt rma sonuçlar göz önüne al nd nda, sol frontal lob (SFL) NAA düzeyleri ile defisit flizofreni aras nda bir iliflki oldu u varsay labilir. Ancak, bu alanda s n rl say da araflt rma yap lm flt r ve sonuçlar da uyumlu de ildir. Bu çal flmada, defisit flizofreni olgular nda sol frontal korteks NAA düzeylerinin saptanmas ve sa l kl kontrol grubuyla karfl laflt r lmas amaçlanm flt r. YÖNTEM Olgular: Çal flma, GATA Psikiyatri AD Psikotik Bozukluklar Ayaktan zleme Ünitesi ve Radyoloji AD Baflkanl nca gerçeklefltirilmifltir. Araflt rma protokolu anlat larak hasta ve/veya yak nlar n n yaz l onaylar al nm flt r. fiizofreni d fl nda özgül bir psikiyatrik bozuklu u olan, kafa travmas öyküsü, organik hastal, organik ruhsal bozuklu u, alkol veya madde kötüye kullan m /ba ml l bulunan olgular çal flmadan d fllanm flt r. Araflt rmaya DSM-IV ölçütlerine göre flizofreni tan s n karfl layan 32 hasta ve kontrol grubu olarak 13 sa l kl olgu al nm flt r (13). fiizofreni grubundan 5 ve kontrol grubundan 3 olgu görüntüleme tekni ine uyum sa layamam fl, sonuçta çal flma 27 flizofreni ve 10 sa l kl kontrol olgusu ile tamamlanm flt r. fiizofreni grubunun tamam antipsikotik (17 olgu risperidon, 10 olgu olanzapin) olan olgulardan oluflmufltur. Ölçekler: Hastalar, Defisit Sendromu Çizelgesi ne göre defisit ve defisit-olmayan fleklinde iki alt gruba ayr lm flt r (13 defisit, 14 defisit-olmayan). Bu ölçek Kirkpatrick ve arkadafllar taraf ndan flizofreni hastalar nda defisit sendromunu saptamak üzere yap land r lm flt r (14). Türkçe ye çevirimi ve geçerlik, güvenilirlik çal flmas Ç - tak taraf ndan yap lm flt r (15). Bu çizelge ile ilgili bilgiler hastayla ya da gerekti inde klinisyenler ve aile bireyleri gibi di er bilgi kaynaklar yla yap lan görüflmelerden elde edilir. Üç ana bafll k (Negatif belirtiler, Defisit sendromu ölçütleri ve De erlendirme) içermektedir. Çizelgeye göre defisit sendromu tan s n n konabilmesi için afla daki 4 ölçütün herbiri karfl lanm fl olmal d r. Birinci ölçüt: Negatif belirtilerle ilgilidir. Negatif belirtilerin her biri için 0 dan 4 e kadar de iflen puanlar verilir. Defisit sendromu ölçütlerini karfl lamak için, bir hasta 6 negatif belirtinin en az ikisinden 2 veya üzerinde puan almal d r. kinci Ölçüt: S ralanan negatif belirtilerden iki veya daha fazlas n n baz bileflimleri son 12 ay içinde mevcuttur ve klinik istikrar dönemlerinde her zaman var olmufltur. Üçüncü ölçüt: Negatif belirtiler birincildir; anksiyete, ilaç etkisi, psikotik belirtiler ve depresyon gibi hastal k süreci d fl ndaki etkenlere ba l (ikincil) de ildir. Dördüncü ölçüt: Hasta DSM-IV flizofreni tan ölçütlerini karfl lamaktad r. fiizofreni belirtileri K sa Psikiyatrik Derecelendirme Ölçe i (KPDÖ) (16,17), Pozitif Belirtileri De erlendirme Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 3, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 3,

3 Defisit flizofreni olgular nda sol frontal lob N-asetilaspartat düzeyleri Ölçe i (PBDÖ) (18,19) ve Negatif Belirtileri De erlendirme Ölçe i (NBDÖ) (20,21) ile de erlendirilmifltir. 1H-MRS incelemeleri: Tek voksel proton spektrumlar n hepsi ayn görüntüleme sistemi (GATA Radyoloji AD. nda Siemens 1.5- Tesla Magnetom VISION MRG/MRS cihaz ) ile elde edilmifltir. Proton spektrumlar standart GE head coil ile al nm flt r. Seçilecek bölgeyi belirlemek için ço unlukla FSE (fast spin-echo) T2A görüntüleri kullan lm flt r. Uygun sol frontal bölge kesitlerinden ortalama 2x2x2 cm 3 voksel boyutu seçilmifltir. Ya kontaminasyonunu engellemek için voksel kafatas ndan en az 15 mm uza a yerlefltirilmifltir. Spektrumlar n al nmas nda yüksek sinyal/gürültü oran na (SNR) sahip PRESS sekans kullan lm flt r (TR/TE= 1500/135 ms, 256 acquisition). Gradiyent shimming, su sinyalinin bask lanmas ve veri ifllemleri özel olarak gelifltirilmifl olan tek voksel proton MRS paket program ile otomatik olarak yap lm flt r. Böylece kullan c dan kaynaklanabilecek ve hastadan hastaya de iflebilecek de erlerin sabit kalmas sa lanm flt r. Spektruma ait verilerin taban çizgi düzeltmesi, çizgi geniflletilmesi, Fourier dönüflümü ifllemi, birinci ve ikinci derecede faz düzeltme ifllemleri manuel olarak yap lm flt r. Bu ifllemler sonras 2 ppm deki pik n-asetil aspartat, 3 ppm deki pik kreatin, ve 3.2 ppm deki pik kolin piki olarak tan mlanm flt r. Bu pik de erlerin alt ndaki alanlar kullan larak sistemin kendi ifl istasyonunda metabolit de erleri elde edilmifltir. test (Bonferroni test) uygulanm flt r. Ayr ca, anlaml de- erlerin iliflkili olabilece i de iflkenlerin saptanmas için regresyon analizi yap lm flt r. Klinik özellikler ve klinik ölçek puanlar ile metabolit düzeyleri aras ndaki iliflki Pearson korelasyon testiyle de erlendirilmifltir. De erlendirmelerde anlaml l k düzeyi p<0.05 olarak al nm flt r. BULGULAR Sosyodemografik özellikler: Gruplar n tamam sa el dominans olan olgulardan oluflmufltur. Defisit grubunda olgular n %69.2 (n=9) si erkek, %30.6 (n=4) s kad n, defisit-olmayan grubun %64.3 (n=9) ü erkek, %35.7 (n=5) si kad n ve kontrol grubun %70 (n=7) i erkek, %30 (n=3) u kad nd r (x 2 = 0.112, p=0.760). Yafl ortalamalar defisit grup için 30.6±4.8, defisit-olmayan grup için 29.1±5.1 ve kontrol grubu için 28.9±5.3 y ld r (F=0.433, p=0.652). Klinik özellikler: Tablo 1 de gösterildi i gibi, hasta grubunun ortalama hastal k süreleri defisit grupta 5.9±4.3, defisit-olmayan grupta 4.6±3.6 y l olarak saptanm flt r (F=0.840, p=0.413). Toplam KPDÖ puan ortalamas defisit grupta 11.5±4.1, defisit-olmayan grupta 20.2±8.3 (F=45.606, p<0.001), PBDÖ puan ortalamas defisit grupta 11.2±1.9, defisit-olmayan grupta 29.7±14.9 (F=47.034, p<0.001), NBDÖ puan ortalamas defisit grupta 62.4±9.4, defisit-olmayan grupta 31.7±10.6 (F=62.906, p<0.001) olarak bulunmufltur. Tablo 1: Hasta grubunun klinik özellikleri Olgular Klinik Özellikler Defisit Grup Defisit-olmayan Grup P* (n= 13) ort.+ s.s. (n= 14) ort.+s.s. Hastal n bafllama yafl ± ,50 ± 4, Hastal k süresi (y l) 5.85 ± ,57 ± 3, KPDÖ toplam puan ± ,21 ± 8, PBDÖ toplam puan 1.15 ± ,71 ± 14, NBDÖ toplam puan ± ,71 ± 10, ort.+ s.s.: ortalama+standart sapma, * ANOVA testi statistiksel de erlendirme: Yüzde de erler aras ndaki fark Ki-kare testi ile de erlendirilmifltir. Gruplar (defisit, defisit-olmayan, kontrol) aras ndaki metabolit (NAA, kreatin, kolin, NAA/kreatin, NAA/kolin, kolin/kreatin) de erlerindeki farklar ANOVA testi ile analiz edilmifltir. Anlaml F de erlerinin hangi grubun farkl l ndan kaynakland n ölçmek için post hoc MRS bulgular : Gruplar aras nda ortalama NAA (F=7.092, p=0.003) ve kolin (F=5.229, p=0.010) de erleri fark n n anlaml oldu u saptanm flt r (Tablo 2). Post hoc analizlerde defisit olgular n defisit-olmayan (p=0.048) ve kontrol grubuna (p=0.003) göre daha düflük NAA de erlerine sahip oldu u görülmüfltür. Ayr ca, defisit grubun kolin de er- 114 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 3, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 3,

4 B. Özdemir, Ö. Uzun, A. Özflahin, S. Battal leri kontrol grubundan daha düflük iken (p=0.012), defisit-olmayan grup ile benzer (p=1) bulunmufltur. ANO- VA analizlerine göre, gruplar n kreatin de erleri ortalamalar n n fark ise istatistiksel olarak önemli bulunmam flt r (F=2.400, p=0.106). Öte yandan, gruplar aras nda NAA/kreatin (F=0.789, p=0.463), NAA/kolin (F=0.775, p=0.469) ve kolin/kreatin (F=1.390, p=0.263) oranlar yönünden de anlaml fark saptanmam flt r. Regresyon analizlerinde NAA ve kolin de erlerindeki anlaml düflüklü ün di er de iflenlerden [yafl (x 2 =3.260, p=0.238), hastal k süresi (x 2 =-3.027, p=0.234), KPDÖ (x 2 =-0.116, p=0.336), PBDÖ (x 2 =0.057, p=0.647), kreatin düzeyleri (x 2 =0.410, p=0.159), NAA/kreatin (x 2 =-0.239, p=0.338), NAA/kolin (x 2 =0.059, p=0.709), kolin/kreatin (x 2 =0.617, p=0.078)] ba ms z oldu u görülmüfltür. Klinik özellikler (yafl, hastal n bafllama yafl, hastal n süresi) ve klinik ölçek (KPDÖ, SAPS, SANS) puanlar ile metabolit (NAA, kolin, kreatin, NAA/kreatin, NAA/kolin, kolin/kreatin) düzeyleri aras ndaki iliflkiye bak ld nda, KPDÖ puanlar ile NAA/kreatin de erleri aras nda pozitif bir korelasyon (r=0.393, N=27, p=0.043), NPDÖ puanlar ile NAA (r=-0.473, N=27, p=0.013) ve kreatin (r=-0.436, N=27, p=0.023) de erleri aras nda ise negatif bir korelasyon oldu u bulunmufltur. Bu çal flman n temel bulgusu defisit flizofreni olgular n n sol frontal lobda NAA düzeylerinin düflük oldu- unun saptanmas d r. NAA nöronal yo unlu u yans tt - ndan, bu sonuç defisit flizofreni olgular n n sol frontal lobunda nöron kayb oldu una iflaret etmektedir. Ayr - ca, defisit flizofrenide hipofrontaliteyi öne süren çal flma sonuçlar n desteklemektedir (22,23). Feinberg, hipofrontaliteye yol açan ve düflük NAA düzeyi ile gösterilen nöron kayb n n anormal sinaptik budanman n bir sonucu olarak geliflti ini, bunun da flizofreninin nörogeliflimsel bir bozukluk oldu u varsay m n destekledi ini bildirmifltir (24). Ayr ca, çal flmam zda NAA düzeyleri ile hastal k süresi aras nda anlaml bir iliflki olmad bulunmufltur. Bu bulgu da nöron kayb n n devam eden bir sürecin sonucu olmad n göstermekte ve nörogeliflimsel modele destek oluflturmaktad r. Saptanan NAA düflüklü ü, ayr ca Delamillieure ve arkadafllar n n sonuçlar ile uyumlu bulunmufltur (10). Yazarlar, defisit flizofreni olgular n n frontal loblar nda NAA düzeylerinin sa l kl kontrollere göre düflük oldu- unu bildirmifltir. Ancak, çal flmalar nda sa ve sol frontal lob NAA de erleri aras nda bir fark bulunmad saptanm flt r. Öte yandan, Sigmundsson ve arkadafllar defisit flizofrenide NAA düzeylerinin sa l kl kontrol grubundan farkl olmad n bulmufltur (11). Ayr ca, olgular n sol frontal lob NAA de erleri ile negatif belirti (NBDÖ) puanlar aras nda negatif bir iliflki saptad k. NAA düzeyleri ile KPDÖ ve PBDÖ puanlar aras nda ise iliflki saptanmam flt r. Bu sonuç negatif belirtilerin fliddeti ile sol frontal lobdaki bozuk nöronal yap aras nda bir iliflkili oldu unu göstermektedir (25). Bu Tablo 2: Olgular n sol frontal lob NAA, kreatin, kolin de erleri ve NAA/Kreatin, NAA/kolin, kolin/kreatin oranlar Olgular De iflkenler Defisit Defisit-olmayan Kontrol P* (n=13) (n=14) (n=10) ort.± s.s. ort.± s.s. ort.± s.s. NAA ± ± ± Kreatin 16.1 ± ± ± Kolin ± ± ± NAA/Kreatin 1.58 ± ± ± NAA/Kolin 1.74 ± ± ± Kolin/Kreatin 1.04 ± ± 0, ± * ANOVA testi TARTIfiMA sonuçlar n Callicott ve arkadafllar n n çal flmas yla da uyumlu oldu u görülmüfltür (26). Yazarlar, NAA düzeyleri ile negatif belirti fliddeti aras nda negatif bir iliflki oldu unu bulurken, pozitif belirtilerle anlaml bir iliflki saptamam flt r. Öte yandan, Sigmundsson ve arkadafllar defisit flizofrenide NAA düzeyleri ile flizofreninin genel belirti fliddeti aras nda negatif bir iliflki oldu unu, ancak bu iliflkinin pozitif belirtiler için daha belirgin bulundu unu bildirmifltir (11). Bu sonuç, belirti Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 3, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 3,

5 Defisit flizofreni olgular nda sol frontal lob N-asetilaspartat düzeyleri fliddeti için NAA düzeylerinin bir belirteç olabilece i fleklinde yorumlanm flt r. Yazarlar, ayr ca Callicott ve arkadafllar n n ulaflt farkl sonuçlar n kullan lan yöntemden kaynaklanm fl olabilece ini öne sürmüfltür. fiizofrenide hücre zar fosfolipit metabolizmas n n bozuldu unu gösteren araflt rmalar bulunmaktad r (27,28). Kolin düzeyleri hücre zar fosfolipit metabolizmas n n, bütünlü ünün ve miyelinasyonun dolayl bir göstergeci olarak bilinmektedir (29). Yüksek kolin düzeyleri ise flizofrenideki hücre zar anormallikleri için kan t olarak kabul edilmektedir (30). Bir çok çal flmada flizofreni olgular nda kolin düzeylerinin yüksek oldu u bildirilmifltir (31,32). NAA düflük iken kolin düzeylerinin yüksek olmas hücre fosfolipit metabolizmas ndaki de- iflikliklerin yol açt nöronal dejenerasyona iflaret etmektedir (12). Maier ve arkadafllar ise sa l kl kiflilerde yafl ile birlikte beyinde kolin düzeyinin artt n, flizofrenide ise bu durumun izlenmedi ini; göreceli bir düflüklü ün geliflti ini bildirmifltir (33). Bu çal flmadaki baflka önemli bir bulgu, flizofreni olgular nda sol frontal lob kolin de erlerinin düflük bulunmas d r. NAA düflüklü ü ile birlikte olan kolin düflüklü ü nöronal disfonksiyonun varl n yans tmaktad r (34). Kreatin, beyin hücrelerindeki enerji ba ml sistemlerin korunmas nda görev almaktad r. Hipometabolik durumlarda artmakta, hipermetabolik durumlarda ise azalmaktad r. Ayn zamanda beyin metabolizmas n n güvenilir bir göstergesi olarak kabul edilmektedir (8). Bu güne kadar flizofreni olgular yla sa l kl deneklerin karfl laflt r ld 1H-MRS çal flmalar nda, olgular n sol frontal lob kreatin düzeyleri aras nda anlaml fark olmad saptanm flt r. Bu çal flmada da daha önceki çal flmalarla uyumlu olarak defisit, defisit-olmayan ve kontrol gruplar n n sol frontal lob kreatin de erlerinin benzer oldu- u bulunmufltur (32,35). Ayr ca, çal flmam zda defisit, defisit-olmayan ve kontrol gruplar n n NAA/kreatin oranlar aras nda anlaml fark saptanmam flt r. Fukuzako ve arkadafllar benzer sonuçlar elde etmifltir (36). Ancak, flizofreni olgular yla sa l kl deneklerin frontal lob NAA/kreatin oranlar n n karfl laflt r ld 1H-MRS çal flmalar nda çeliflkili sonuçlar sa lanm flt r (37,38). Örne in, Delamillieure ve arkadafllar defisit olgular n prefrontal korteks NAA/kreatin oranlar n defisit-olmayan grup ve sa l kl gruba göre düflük bulmufltur (10). Kolin/kreatin oranlar lipit metabolizmas ndaki de- ifliklikleri yans tmaktad r (8). Çal flmam zda, gruplar n sol frontal lob kolin/kreatin oranlar aras nda fark saptanmam flt r. Bu bulgu, Delamillieure ve arkadafllar n n defisit, defisit-olmayan ve sa l kl bireylerle yapt klar çal flman n sonuçlar n desteklemektedir (10). Ayr ca, Callicott ve arkadafllar ile Fukuzako ve arkadafllar da flizofreni olgular nda frontal lob kolin/kreatin oranlar - n n sa l kl olgulardan farkl olmad n bulmufltur (26,36). Bu çal flman n sonuçlar de erlendirilirken önemli üç k s tl l k göz önününde bulundurulmal d r. Birincisi, çal fl lan örneklem grubunun say s n n az olmas d r. Küçük örneklem gruplar n n istatistiksel güçlerinin zay fl - nedeniyle her zaman negatif bulgular verme olas l - vard r. kinci k s tl l k, önceki bir çok çal flmada oldu- u gibi beyaz ve gri madde ay r m n n yap lmam fl olmas d r. Oysa ki flizofrenideki NAA düflüklü ünün daha çok beyaz madde ile iliflkili oldu u bulunmufl, (39) üstelik bunun defisit flizofreni için daha belirgin oldu u gösterilmifltir (40). Defisit flizofrenide buldu umuz düflük NAA oranlar bu farkl l ktan etkilenmifl olabilir. Üçüncü ve son sorun ise flizofreni olgular n n tamam antipsikotik kullanan hastalardan seçilmesidir. Baz yazarlar metabolit de erlerinin antipsikotik kullan m ndan etkilenmedi ini göstermifltir. Örne in, Tsai ve arkadafllar postmortem bir çal flmada, antipsikotik kullanm fl olan flizofreni olgular ile normal kontrol grubunun frontal lob NAA düzeyleri aras nda fark olmad n bulmufltur (41). Bertolino ve arkadafllar ise flizofreni olgular n n frontal lob NAA düzeylerinin düflük oldu unu ve bunun antipsikotik etkisinden ba ms z oldu unu göstermifltir (42). Ancak, antipsikotiklerin metabolit düzeylerini etkileyebilece ini öne süren çal flmalar da bulunmaktad r (43). K saca, bu alanda tedavi almayan büyük örneklem gruplar nda, beyaz-gri madde ay r m n n yap ld yeni araflt rmalara gereksinim duyulmaktad r. Sonuç olarak, defisit flizofreni olgular n n sol frontal loblar nda NAA ve kolin düzeylerinde düflüklük oldu u saptanm flt r. Bu bulgu, defisit flizofreninin fizyopatolojisinde sol frontal lobdaki nöron kayb n n rol oynad (hipofrontalite) varsay m n desteklemektedir. 116 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 3, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 3,

6 B. Özdemir, Ö. Uzun, A. Özflahin, S. Battal Kaynaklar: 1. Andreasen N, Nasrallah HA, Dunn V, Olson SC, Grove WM, Ehrhardt JC, Coffman JA, Crossett JH. Structural abnormalities in the frontal system in schizophrenia. A magnetic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: Shenton ME, Wible CG, McCarley RW. A review of magnetic resonance imaging studies of brain abnormalities in schizophrenia. In: Krishnan K, Doraiswamy P (eds.), Brain Imaging in Clinical Psychiatry. Marcel Dekker Inc, New York, Turetsky B, Cowell PE, Gur RC, Grossman RI, Shtasel DL, Gur RE. Frontal and temporal lobe brain volumes in schizophrenia. Relationship to symptoms and clinical subtype. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: Franzen G, Ingvar DH. Absence of activation in frontal structures during psychological testing of chronic schizophrenics. J Neurol Neurosurg Psychiat 1975; 38: Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, Flaum M, Kirchner P, Cohen G, O'Leary D. Hypofrontality in neuroleptic-naive patients and in patients with chronic schizophrenia: assessment with Xenon 133 single-photon emission computed tomography and the tower of London. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: Gur RC, Gur RE. Hypofrontality in schizophrenia: RIP. Lancet 1995; 345: Andreasen NC, Ehrhardt JC, Swayze 2ndVW, Alliger RJ, Yuh WT, Cohen G, Ziebell S. Magnetic resonance imaging of the brain in schizophrenia. The pathophysiologic significance of structural abnormalities. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: Soares JC, Innis RB. Neurochemical brain imaging investigations of schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 46: Sanches, RF, Crippa JAS, Hallak JEC, Araujo D, Zuardi AW. Proton magnetic resonance spectroscopy of the frontal lobe in schizophrenics: a critical review of the methodology. Rev Hosp Clin 2004; 59: Delamillieure P, Fernandez J, Constans JM, Brazo P, Benali K, Abadie P, Vasse T, Thibaut F, Courtheoux P, Petit M, Dollfus S. Proton magnetic resonance spectroscopy of the medial prefrontal cortex in patients with deficit schizophrenia: preliminary report. Am J Psychiatry 2000; 157: Sigmundsson T, Maier M, Toone BK, Williams SC, Simmons A, Greenwood K, Ron MA. Frontal lobe N-acetylaspartate correlates with psychopathology in schizophrenia: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Schizoph Res 2003; 64: Deicken RF, Zhou L, Corwin F, Vinogradov S, Weiner MW. Decreased left frontal lobe N-Acetylaspartate in schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154: American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders, 4th ed. Washington DC: American Psychiatric Association, Kirkpatrick B, Buchanan RW, McKenney PD, Alphs LD, Carpenter WT Jr. The schedule for the deficit syndrome: an instrument for research in schizophrenia. Psychiatry Res 1989; 30: Ç tak S. fiizofrenide Eksiklik Sendromu Çizelgesi (ESÇ). Güvenilirlik ve Geçerlilik Çal flmas. stanbul Üniversitesi Sa l k Bilimleri Enstitüsü Biyoistatistik ve Demografi Bilim Dal, Doktora tezi, stanbul, Overall JE, Gorham DR. The Brief psychiatric rating scale. Psychol Rep 1962; 10: Soykan C. Institutional differences and case typicality as related to diagnosis system severity, prognosis and treatment. Master Tezi. Ortado u Teknik Üniversitesi, Ankara, Andreasen NC. The scale for the assessment of positive symptoms (SAPS). University of Iowa, Iowa City, Erkoç fi, Arkonaç O, Atakl C. Pozitif semptomlar de erlendirme ölçe inin güvenilirli i ve geçerlili i. Düflünen Adam 1991; 4: Andreasen NC. The scale for the assessment of negative symptoms (SANS). University of Iowa, Iowa City, Erkoç fi, Arkonaç O, Atakl C. Negatif semptomlar de erlendirme ölçe inin güvenilirli i ve geçerlili i. Düflünen Adam 1991; 4: Block W, Bayer TA, Tepest R, Traber F, Rietschel M, Muller DJ, Schulze TG, Honer WG, Maier W, Schild HH, Falkai P. Decreased frontal lobe ratio of N-acetyl aspartate to choline in familial schizophrenia: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Neurosci Lett 2000; 289: Pae CU, Choe BY, Joo RH, Lim HK, Kim TS, Yoo SS, Choi BG, Kim JJ, Lee SJ, Lee C, Paik IH, Lee CU. Neuronal dysfunction of the frontal lobe in schizophrenia. Neuropsychobiology 2004; 50: Feinberg I. Schizophrenia: caused by a fault in programmed synaptic elimination during adolescence? J Psychiatr Res 1982; 17: Spence SA, Hirsch SR, Brooks DJ, Grasby PM. Prefrontal cortex activity in people with schizophrenia and control subjects. Evidence from positron emission tomography for remission of 'hypofrontality' with recovery from acute schizophrenia. Br J Psychiatry 1998; 172: Callicott JH, Bertolino A, Egan MF, Mattay VS, Langheim FJ, Weinberger DR. Selective relationship between prefrontal N-Acetylaspartate measures and negative symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157: du Bois TM, Deng C, Huang XF. Membrane phospholipid composition, alterations in neurotransmitter systems and schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: Reddy R, Keshavan MS Phosphorus magnetic resonance spectroscopy: its utility in examining the membrane hypothesis of schizophrenia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2003; 69: Passe TJ, Charles HC, Rajagopalan P, Krishnan KR. Nuclear magnetic resonance spectroscopy: a review of neuropsychiatric applications. Biol Psychiatry 1995; 19: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 3, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 3,

7 Defisit flizofreni olgular nda sol frontal lob N-asetilaspartat düzeyleri 30. Fenton, WS, Hibbeln J, Knable M. Essential fatty acids, lipid membrane abnormalities, and the diagnosis and treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry 2000; 47: Yurgelun-Todd, DA, Renshaw PF, Gruber SA, Waternaux CM, Cohen BM. Proton magnetic resonance spectroscopy of the temporal lobes in schizophrenics and normal controls. Schizophr Res 1996; 19: Buckley PF, Moore C, Long H, Larkin C, Thompson P, Mulvany F, Redmond O, Stack JP, Ennis JT, Waddington JL. 1H-Magnetic resonance spectroscopy of the left temporal and frontal lobes in schizophrenia: clinical, neurodevelopmental and cognitive correlates. Biol Psychiatry 1994; 36: Maier M, Ron MA. Hippocampal age-related changes in schizophrenia: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Schizophr Res 1996; 22: Choe, BY, Kim KT, Suh TS, Lee C, Paik IH, Bahk YW, Shinn KS, Lenkinski RE. 1H Magnetic resonance spectroscopy characterization of neuronal dysfonction in drug-naive chronic schizophrenia. Acad Radiologia 1994; 1: Stanley JA, Williamson PC, Drost DJ, Rylett RJ, Carr TJ, Malla A, Thompson RT. An in-vivo proton magnetic resonance spectroscopy study of schizophrenia patients. Schizophr Bull 1996; 22: Fukuzako H, Takeuchi K, Hokazono Y, Fukuzako T, Yamada K, Hashiguchi T, Obo Y, Ueyama K, Takigawa M, Fujimoto T. Proton magnetic resonance spectroscopy of the left medial temporal and frontal lobes in chronic schizophrenia: Preliminary report. Psychiatry Res 1995; 61: Thomas AM, Ke Y, Caplan R, Levitt J, Azarnow R, Curran J, Mc Cracken J. Preliminary study of frontal lobe 1HMR spectroscopy in childhood-onset schizophrenia. Magnetic Resonance Imaging 1998; 84: Brooks WM, Hodde-Vargas J, Vargas, LA, Yeo LA, Ford CC, Hendren RL. Frontal lobe of children with schizophrenia spectrum disorders: A proton magnetic resonance spectroscopic study. Biol Psychiatry 1998; 43: Lim KO, Adalsteinsson E, Spielman D, Sullivan EV, Rosenbloom MJ, Pfefferbaum A. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging of cortical gray and white matter in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: Buchanan RW, Breier A, Kirkpatrick B, Elkashef A, Munson RC, Gellad F, Carpenter WT Jr. Structural abnormalities in deficit and nondeficit schizophrenia. Am J Psychiatry 1993; 150: Tsai G, Passani LA, Slusher BS, Carter R, Baer L, Kleinman JE, Coyle JT. Abnormal excitatory neurotransmitter metabolism in schizophrenic brains. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: Bertolino A, Callicott JH, Elman I, Mattay VS, Tedeschi G, Frank JA, Breier A, Weinberger DR. Regionally specific neuronal pathology in untreated patients with schizophrenia: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Biol Psychiatry 1998; 43: Heimberg C, Komoroski RA, Lawson WB, Cardwell D, Karson CN. Regional proton magnetic resonance spectroscopy in schizophrenia and exploration of drug effect. Psychiatry Res 1998; 83: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 3, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 3,