Antifungal Profilaksi Kılavuzları: Kime, Hangi İlaçla, Ne Süreyle. Dr. Hamdi Akan

Transkript

1 Antifungal Profilaksi Kılavuzları: Kime, Hangi İlaçla, Ne Süreyle Dr. Hamdi Akan

2 Pro.phy.lax.is ˌprōfəˈlaksəs Kaynak 19. yy: modern Latin, pro- 2 [önce] + Greek phulaxis nöbet tutma. Bir hastalığı önlemek için özel önlemler almak.

3 Korunma ne zaman gerekli? Hastalığın sıklığı yüksek ise Hastalığın sonuçları kötü ise Tanı konması güç ise Tedavi harcamaları profilaksi ya da empirik tedaviden çok fazla ise Ucuz, iyi tolere edilen, etkili, ve güvenilir bir profilaktik ajan var ise Direnç geliştirme riski düşük ise

4 Fungal İnfeksiyondan korunma Hastane infeksiyon önlemleri: El yıkama Çevresel temizlik Antibiyotik kontrolu Intravenöz hat bakımı Hava yolu infeksiyonları ile mücadele HEPA filtre ve pozitif basınç Laminar hava akımı Portatif hava filtreleri Antifungal ajanlar

5 GI Kontaminasyon: Candida Ellerle bulaş: Candida Yapay Tırnak: Candida Hastane suyu: Aspergillus, Fusarium Hastanede inşaat ve yenileme: Aspergillus Halı ve Nemli duvarlar: Aspergillus Taze ya da yapma çiçek: Aspergillus

6 IFH Risk Kategorileri AML (indüksiyon) AlloKHN (GVHH) ALL (uzun süreli steroid) AC nakli AlloHKHN (GVHD yok) AML (konsolidasyon) KC nakli KGH YÜKSEK RİSK Multipl Myelom Kalp nakli KLL KOAH AIDS NHL ORTA RİSK OtoKHN Böbrek nakli Solid tümör İmmün Hastalıklar Hodgkin s Lenfoma DÜŞÜK RİSK Pagano et al, J Antimicrob Chemother, 2011 Herbrecht et al, Ann N Y Acad Sci. 2012

7 İDEAL profilaktik ajan: Uzun süre kullanımda güvenli Etkili Geniş spektrumlu ve Fungisidal Ucuz Oral ve intravenöz şekilleri var Direnç geliştirme riski düşük

8

9 Kanser Hastalarında Fungal İnfeksiyonlar Candida spp (%48) Aspergillus spp (%31) Diğer (%21) Blastomyces Histoplasma Cryptococcus Fusarium Alternaria Acremonium Mucor Trichosporon Penicillium Saccharomyces Chrysosporium Hansenula Malassezia Phialophora Rhodotorula Scopulariopsis Geotrichum Cunninghamella Bipolaris Walsh et al. Rev Infect Dis. 1991; Bodey et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1992; Meunier et al. Clin Infect Dis. 1992; Vazquez et al. J Infect Dis. 1993; Pannuti et al. Cancer. 1992; Anaissie. Clin Infect Dis Anaissie et al. Rev Infect Dis. 1989; Morrison et al. Am J Med

10

11 En sık 4. patojen (kan akımı infeksiyonu) (ABD verisi) % BSI % Crude Mortality Rank Pathogen BSI per 10,000 admissions Total (n=20,978) ICU (n=10,515) Non-ICU (n=10,515) Total ICU Non-ICU 1. CoNS S aureus Enterococcus spp Candida spp E coli Klebsiella spp P aeruginosa Enterobacter spp Serratia spp A baumannii BSI=blood stream infection. SCOPE study. Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:

12 Avrupa da Kandidemi Tortorano et al., Int J Antimicrob Agents 2006; 27:

13 non-albicans diğer non-albicans krusei glabrata parapsilosis tropicalis 25 albicans albicans 0 SOLİD TÜMÖR HEMATOLOJİK MALİGNİTE

14 AÜTF GENEL Hematoloji CANDIDA ISOLATES IN A UNIVERSITY HOSPITAL BETWEEN YEARS Özay Arıkan Akan, Hamdi Akan, Sevil Uysal

15 İnvazif küflerde değişme Kontoyiannis DP, et al. J Infect Dis. 2005;191:1350

16 İnvazif Aspergillozlu hastalarda primer tanı 595 hasta Patterson TF, et al. Medicine, 2000;79:250-60

17 *(%) Aspergillus Fusarium Zygomycetes Candida Trichosporon Cryptococcus Genel sıklık Genel mortalite * (MDS, aplastik anemi ve KHN hariç SIKLIK (%) Allogeneic KHN (%) Otolog KHN (%) Aspergillus Candida Pagano L, Haematologica 2006; 91(8): Pagano L, CID 2007:45 (1): MORTALITE (%) Allogeneic KHN MR MMR MUR Otolog KHN Aspergillus Candida Other 40 -

18 Mortality ,6 65,4 93,7 72

19

20 GVHH Person KA, Kontoyiannis PD, Alexander DB. Hematol Oncol Clin N Am 25 (2011)

21 + İndüksiyon alan AML 3 önemli risk grubu var Erken fazda (nötropenik) allojeneik kök hücre nakli GVHH olan allojeneik kök hücre nakli

22 Akut Lösemi - MDS Kemoterapi Kemoterapi Kemoterapi Profilaksi Profilaksi Profilaksi Nötropeni Nötropeni Nötropeni Allojeneik KHN Kemoterapi Profilaksi Profilaksi Nötropeni

23 ECIL The First European Conference on Infections in Leukaemia ECIL1. European Journal of Cancer Supplements. 2007:32-59 & ECIL-2 and 3-4 update IDSA Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Thomas J. Walsh, Elias J. Anaissie, David W. Denning, Raoul Herbrecht, Dimitrios P. Kontoyiannis, Kieren A. Marr, Vicki A. Morrison, Brahm H Segal, William J. Steinbach, David A. Stevens, Jo-Anne van Burik, John R. Wingard, and Thomas F. Patterson, Clinical Infectious Diseases 2008;46: Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Peter G. Pappas, Carol A. Kauffman, David Andes, Daniel K. Benjamin, Jr., Thierry F. Calandra, John E. Edwards, Jr., Scott G. Filler, John F. Fisher, Bart-Jan Kullberg, Luis Ostrosky-Zeichner, Annette C. Reboli, John H. Rex, Thomas J. Walsh, and Jack D. Sobel. Clinical Infectious Diseases 2009;48: Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Alison G. Freifeld, Eric J. Bow, Kent A. Sepkowitz, Michael J. Boeckh, James I. Ito, Craig A. Mullen, Issam I. Raad, Kenneth V. Rolston, Jo-Anne H. Young, and John R. Wingard.. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4): BCSH Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy. British Committee for Standards in Haematology. AG Prentice, A Glasmacher, RP Hobson, S Schey, RA Barnes, JP Donnelly, G Jackson ( accessed on 04/02/2009)

24

25 Flukonazol Profilaksisi IFI sıklığını azaltır mı? Grup Doz Etki Kaynak Allojeneik 400 mg qd Kanıtlanmış IFI %18 %7 Slavin 1995, Marr 2000 Otolog 400 mg qd Bilinmiyor Goodman 1992 AML 400 mg qd Yok Schaffner mg qd Kanıtlanmış/Olası %24 %7 Rotstein 1999 Allojeneik KHN de flukonazol IFI sıklığını azaltır Otolog KHN de flukonazol IFI sıklığını azaltır AML de flukonazol IFI sıklığını azaltır AI CIII AI

26 Grup Doz Etki Kaynak Allojeneik 400 mg qd %21 %13 Slavin 1995, Marr 2000 Otolog 400 mg qd %5.6 %0.6 Goodman 1992 AML 400 mg qd yok Schaffner mg qd %4.5 %0.7 Rotstein 1999 Allojeneik KHN de flukonazol IFI mortalitesini azaltır Otolog KHN de flukonazol IFI mortalitesini azaltır AML de flukonazol IFI mortalitesini azaltır AI AI CIII

27 Grup Doz Sonuç Kaynak Allojeneik 400 mg qd %55 - %28 Slavin 1995, Marr 2000 Otolog 400 mg qd Yok Goodman 1992 AML 400 mg qd Yok Schaffner mg qd Yok Rotstein 1999 Allojeneik KHN de flukonazol genel mortaliteyi azaltır Otolog KHN de flukonazol genel mortaliteyi azaltır AML de flukonazol genel mortaliteyi azaltır AI CIII CIII

28 Çift Kör KANITLANMIŞ/OLASI ASPERGILLUS CANDIDA DERİN INFEKSİYON AMPİRİK AMPHOTERICIN B FUNGAL ÖLÜM YAN ETKİ NEDENİ İLE KESME ITRAKONAZOL Solusyon 2.5mg/kg n = 201 2% 0.5% 2.5% 21% 0.5% 18% PLASEBO n = % 4% 4.5% 29% 2.5% 13%

29 Çift Kör KANITLANMIŞ DERİN FUNGAL INFEKSİYON Aspergillosis FUNGAL INFEKSİYON FUO dahil SİSTEMIK AMPHO-B GENEL MORTALİTE ITRAKONAZOL solüsyon 5mg/kg/gün n = 281 3% 2% 30% 41% 6% AMPHOTERICIN B kapsül 2g/gün n = 267 5% 3% 29% 48% 8%

30 +

31 Mikafungin profilaksisi van Burik J H et al. Clin Infect Dis. 2004;39: Kök hücre hastası Mortalite farkı yok!

32 Ekinokandin profilaksisi N epizod Caspofungin n 106 Itrakonazol n 86 Başarı 55 (%52) 44 (%51) Kanıtl. /Olası IFH 7 (%6) 5 (%6) Avantaj yok Ölüm (IFH) 7 (%6) 7 (%8) Kesilme 8 (%9) 4 (%4) Mattiuzzi et al. Antimicrob Agents Chemother Jan;50(1): Breakthorough fazla, IFI fazla

33 Öksürük yapıyor Optimal doz belli değil

34 ALL hastaları Haftada 2 gün Lipozomal Amfo-B Plasebo kontrollü

35

36 + Akut lösemide Posakonazol - Cornely Hangisi önce gelirse Kemoterapi + 3 gün IV tedaviye izin var! Nötropeni sonuna kadar Posakonazol AML&MDS R 304 Yeni bir fungal infeksiyona kadar Flukonazol/İtrakonazol Hafta sonuna kadar Randomizasyondan sonra 112 gün

37 + Ciddi GVHH da Posakonazol - Ullmann İmmunosupresif alan GVHH Hangisi önce gelirse 112. güne kadar Posakonazol GVHH R 301 Yeni fungal infeksiyon Flukonazol/299 Adverse olay, ölüm Randomizasyondan sonra 100 gün

38

39 İnvaziv Mantar Enfeksiyonu veya Ölüm Olasılığı Nötropenik Hastalarda Posakonazol Profilaksisi Bulgular İnvaziv Mantar Enfeksiyonu veya Ölüme Kadar Geçen Süre Posakonazol Flukonazol veya Itrakonazol 0.20 P= Randomizasyondan Sonraki Günler Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:

40 Posakonazol etkin mi? POSA IFH a bağlı mortaliteyi azaltıyormu? %11 %4 100% 80% 60% 40% 20% 0% ITRA POSA Itrakonazol Posakonazol p IFH ye bağlı mortalite (%) 4/36 (11.1%) 2/49 (4.1%) 0.21 Küf 4/33 (12.1%) 0/46 (0%) 0.03 Maya 0/3 (0%) 2/3 (66.7%) 0.2

41

42

43 +

44 +

45

46 Genel sağkalım ve IFI siz sağkalımda fark yok Vorikonazol kolunda daha az Aspergillus infeksiyonu Zigomiçetes de artış yok Benzer toksisite

47

48

49

50

51

52 Allogeneik KHN Nötropeni GVHD Flukonazol A I CI ECIL III 2009 IDSA BSH 2008 İtrakonazol B I 1,2 B I A I Posakonazol Veri yok A I 3 A I A I Vorikonazol Provizyonel AI Provizyonel AI Micafungin C I Veri yok Polien C I 3 C I 3 B II Aerosol liposomal Ampho-B + oral Flukonazol BII Yetersiz data Akut lösemi induksiyon Flukonazol Aerosolized liposomal Ampho- B + oral Flukonazol C I AML & MDS İtrakonazol C I 1,2 B I A I Posakonazol A I 3 A I A I Polien C I B II BI 1. İnteraksiyon/intolerans 2 Serum kons. izleme Azollerde ilaç interaksiyon riski Sekonder Profilaksi +

53 Diğer Kılavuzlar nötropeni Alman allo HSCT NCCN AML-MDS allo HSCT AML-MDS ESCMID allo HSCT (YALNIZ CANDIDA) FLUCO VORICO ITRA POSA CASPO L-AmB MICA C-I C-II C-I A-I C-I C-II - A-I C-II C-I A-I - - C-I - 2B - 1-2B - - 2B - 1 2B 2B 1 C-I ND C-II C-II NC ND ND A-I A-I B-I A-II C-II B-II/C-III A-I/C-III

54 Küflere yönelik profilaksi ile flukonazol karşılaştırıldığında: Küf profilaksisi kemoterapi alan veya HKHN yapılan hastalarda kanıtlanmış/olası IFH, IA, ve IFI-bağımlı mortaliteyi belirgin azaltıyor. Advers olaylar artıyor Genel mortalite etkilenmiyor Eithier et al BJC 2012

55 İtrakonazol KC. Enzimlerinde artış İlaç etkileşimi riski İlaç düzeyleri? Oral tolerans sorunu Oral biyoyararlılık sorunu (kapsül) Zigomiçetes e etkisiz Vorikonazol KC. Enzimlerinde artış İlaç etkileşimi riski İlaç düzeyleri? IV formda ABY riski Uzun kullanımda cilt kanseri? Zigomiçetes e etkisiz Posakonazol KC. Enzimlerinde artış İlaç etkileşimi riski İlaç düzeyleri? IV formu yok Tok karna alınmalı, yağlı yiyeceklerle emilim artıyor

56 Azol toksisitesi Serum düzey izlenmesi İlaç etkileşimleri Azollere direnç Yeni mantarlar

57 İyi dokümente edilmiş ve tamamen iyileşmiş bir IFI ardından yeni bir kemoterapi alacaklarda Öneri: AII Spesifik bir ilaç önerisi yok ancak bir önceki IFI episodunu dikkate al Kök hücre nakli yapılacak hastalarda: Daha önce invazif Aspergilloz gösterilen hastalarda küflere yönelik profilaksi A-III En az 2 hafta nötropeni beklenen hastalar C-III KHN öncesi uzun süren bir nötropeni dönemi C-III

58 G G G G G G G G G G G G G G G G G

59 It has been suggested that the higher number of GM-based diagnoses in the fluconazole, or itraconazole arm which were not always accompanied by radiological or microbiological evidence of infection, might not have all reflected true cases of IA and that what was detected was the ability of posaconazole to suppress GM expression.

60 Antifungal profilaksi kime? Akut lösemi/mds indüksiyon fazı Allojeneik kök hücre nakli GVHH dönemi Allojeneik nakil erken dönemi? Otolog nakilde gerekli değil Candida için Flukonazol yeterli Asperillus için Posakonazol uygun, Vorikonazol olabilir? İtrakonazol sorunlu Posa, İtra ve Vori serum düzeyi önemli Posa tok karnına, yağlı yiyeceklerle iyi Azol profilaksisi yapılanlarda tedavide azol? Azolerde İlaç etkileşimlerini unutma

61 Gram-negatif mikroorganizmaya bağlı bakteremi riski 2 dönem arasında %39 azaldı. İnvazif küf riski %51 azaldı vs İnvazif Candida infeksiyonu %88 azaldı.

62 TEŞEKKÜR EDERİM..