DEÜ MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ FEN VE MÜHENDİSLİK DERGİSİ Cilt: 8 Sayı: 3 s Ekim 2006 ÇAPRAZ TASARIMIN KLİNİK ARAŞTIRMALARDA UYGULANMASI

Transkript

1 DEÜ MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ FEN VE MÜHENDİSLİK DERGİSİ Cilt: 8 Sayı: 3 s 5 64 Ekim 006 ÇAPRAZ TASARIMIN KLİNİK ARAŞTIRMALARDA UYGULANMASI (APPLICATION OF CROSSOVER DESIGN IN CLINICAL RESEARCHES) Özgür ARMANERİ*, Sergül ARMANERİ** ÖZET/ABSTRACT Çapraz tasarım, her bir eney birimine belirli bir sıra ile uygulanan enemeleri içeren eneyleri açıklamaktaır Bu tasarıma bir eneme, belirli bir zaman periyouna bir eney birimine uygulanıktan sonra aynı birime bir sonraki periyotta başka bir eneme uygulanmaktaır Denemeler eneyin uygulanığı birim, tüm enemeleri alıncaya kaar arışık olarak uygulanır En yaygın çapraz tasarım türü sıra, periyot, eneme çapraz tasarımır Çapraz tasarımlar, çok sayıa klinik ve farmakolojik enemelere seçilen en yaygın tasarımlar olmuştur Bu makalenin amacı çapraz tasarımlar hakkınaki temel bilgileri gözen geçirmek, çapraz tasarımların klinik araştırmalara nasıl uygulanığını açıklamak, ve bir klinik enemee gerçekleştirilen çapraz tasarım uygulaması ve sonuçları hakkına bilgi vermektir The crossover esign escribes experiments with treatments aministere in sequence to each experimental unit A treatment is aministere to an experimental unit for a specific perio of time after which another treatment is aministere to the same unit The treatments are successively aministere to the unit until it has receive all treatments The most popular crossover esign is the sequence, perio, treatment crossover esign Crossover esigns have been the most popular esigns of choice in many clinical an pharmaceutical trials The aim of this paper is to scrutinize the basic information about crossover esigns, to explain how to use crossover esigns in clinical researches, an to inform about crossover esign application an its results realize on one of the clinical trial ANAHTAR KELİMELER/KEYWORDS Çapraz tasarım, Klinik enemeler, Deney tasarımı Crossover esign, Clinical trials, Design experiment * Dokuz Eylül Üniversitesi, Mühenislik Fakültesi, Enüstri Müh Bölümü, Bornova, İZMİR ** Aksigorta Ege Bölge Müürlüğü, Fevzi Paşa Bulvarı, No:7/A, Basmane, İZMİR

2 Sayfa No: 5 Ö ARMANERİ, S ARMANERİ GİRİŞ Deney tasarımı yöntemleri süreç geliştirmee ve süreçte aksayan noktaların belirlenmesine ve süreç performansının arttırılmasına önemli rol oynarlar Gerçekte eney üzenleme ile birtakım bilimsel süreçlerin ve sistemlerin nasıl işleiği belirlenmiş olur Deney tasarımının üç temel prensibi olan yineleme, rasgelelik ve bloklama her eneyin en önemli bölümünü oluşturmaktaır (Montgomery, 99) Çapraz tasarımlar iki bloklu Latin kare tipi tasarımlaran biriir Bu tasarımların a bir eney tasarımı olmasınan olayı çapraz tasarımların kullanılığı eneylere e yukarıa belirtilen temel eney tasarım ilkelerinin aynı şekile uygulanması, ele eilen sonuçların oğruluğunu ve tutarlılığını arttıracaktır (Hinkelmann ve Kempthorne, 994) Günümüze çapraz tasarımlar, klinik araştırmalar başta olmak üzere tarım ile zooloji alanlarına, otomotiv ve lastik enüstrisine ve çeşitli alternatiflerin karşılaştırılmasını içeren iğer enüstri alanlarına kullanılmaktaır Uygulama alanlarının gierek artması sebebiyle, bu çalışmanın çapraz tasarım literatürüne yararlı katkılar yapması amaçlanmaktaır Çalışma şu şekile üzenlenmiştir İkinci bölüme çapraz tasarımlar hakkına temel bilgiler gözen geçirilikten sonra üçüncü bölüme bu tasarımların analizi üzerine urulmuştur Dörüncü bölüme klinik araştırmalara çapraz tasarımların önemi konusu ele alınmış ve beşinci bölüme bir klinik araştırma problemine çapraz tasarımın nasıl uygulanığı ve sağlaığı avantajlar incelenmiştir Son bölüme çalışmaan ele eilen sonuçlar aktarılmıştır ÇAPRAZ TASARIMLAR Çapraz tasarım, belirli sayıaki eney biriminin her birine iki veya aha fazla enemenin belirli bir sıra ile uygulanığı bir eney tasarımı türüür Çapraz tasarımlar ilk olarak tarım, çiftçilik, biyolojik tahliller, klinik enemeler, psikolojik eneyler ve hava eğişimi eneyleri gibi çok farklı alanlara kullanılmıştır (Cochran, 939; Cochran v, 94; Finney, 965; Grizzle, 965; Keppel, 973; Mielke, 974; Jones ve Kenwar, 989) Çapraz tasarım enemelerine bir eneme, belirli bir zaman ilimine eney birimine uygulanır İzleyen periyotta aynı eney birimine bir başka eneme uygulanır Denemelerin eney birimlerine uygulanılışı, her birime tüm enemeler uygulanıncaya kaar evam eer (Kuehl, 000) Denemeler aynı eney birimine uygulanığı zaman, eney birimlerinin farklılığınan olayı oluşabilecek eneysel hatalar ortaan kalırılmış olur Böylelikle çapraz tasarımın başlıca avantajı, enemelerin karşılaştırılmalarının aha oğru, kesin ve tutarlı bir şekile yapılmasını sağlamasıır Brown, çapraz tasarımlar ile iğer tasarımlar hakkına sonuçların kesinliği, tutarlılığı ve maliyetler açısınan sağlanacak tasarruflar ile ilgili araştırmalar yapmıştır (Brown, 980) Bu araştırmalar sonucuna çapraz tasarımların çoğu klinik enemee kullanılmasının önemli avantajlar sağlayabileceğini, ancak bu tasarımların uygulanabilmesi için enemelerin etkilerinin izleyen periyotta evam etmemesi koşulunun sağlanması gerektiğini tespit etmiştir Çapraz tasarımlar, eğer çalışma için sınırlı sayıa eney birimi var ise bu uruma ekonomik kaynak kullanımı sağlamaktaır Çünkü bu tasarımlar iğer tasarımlara göre aynı sayıaki gözlem eğerinin aha az eney birimi kullanarak ele eilmesini sağlamaktaır Son yıllara çapraz tasarımlar, klinik enemelere kronik rahatsızlıkların incelenmesine sıklıkla kullanılmaktaır (Carriere ve Reinsel, 99; Grener ve Johnson, 993; Carriere, 994; Donev, 998; Carriere ve Huang, 000) Çünkü çapraz tasarımlar, paralel grup tasarımlara göre aha az eney birimi (hasta) gerektirir Paralel grup tasarımlara her eney birimine saece bir eneme uygulanır Ayrıca gözlem eğerleri üzerineki, bir eney

3 Fen ve Mühenislik Dergisi Cilt : 8 Sayı : 3 Sayfa No: 53 biriminen iğerine geçişten kaynaklanan eğişkenlik çapraz tasarım ile yok eiliğinen enemelerin oğruan etkilerinin tahminleri çok aha etkin şekile belirlenebilir Tasarım Özellikleri Bir çapraz tasarım enemesine, enemelerin uygulama sıralaması sıra, bir enemenin uygulama zamanı ise periyot olarak alanırılır Denemeler genellikle A, B gibi büyük harflerle gösterilir Tasarıma sıralar, eney gerçekleştirilmeen önce belirlenmiş olmalı ve eney birimleri bu sıralara rasgele atanmalıır En yaygın kullanılan çapraz tasarım türü, x çapraz tasarım olarak a alanırılan sıra, periyot, eneme çapraz tasarımır Bu tür tasarımların ışına, farklı amaçlara yönelik enemelere kullanılan ve aha fazla sayıa eneme içeren çapraz tasarım türleri mevcuttur (Senn, 993; Kuehl, 000) Aktarılmış Etkiler Çapraz tasarımın en önemli ezavantajlarınan biri, bir periyotta uygulanan enemenin eney birimi üzerineki etkisinin, takip een periyotta a evam etmesiir Bir enemenin, uygulanığı periyou takip een periyotta evam een etkisine aktarılmış etki enir Bir periyotta ele eilen gözlem eğeri üzerine aktarılmış etkinin varlığı, o periyotta uygulanan enemenin oğruan etkisinin belirlenmesini imkansız hale getirir Bu neenle olası aktarılmış etkiler ihmal eilmemeli ve mutlaka analiz eilmeliir (Bose, 00) Çapraz tasarım uygulamalarına, enemelerin eney birimleri üzerineki etki sürelerinin belirlenmesi gerekir Bir eney biriminin, kenine uygulanan enemenin etkisinen kurtularak eneme uygulanmaan önceki urumuna geri önmesi için geçen süreye inlenme süresi aı verilir Çapraz tasarıma, ancak bu süre geçtikten sonra eney birimine farklı bir eneme uygulanır Dinlenme süresinin uzunluğu, aktarılmış etkilerin varlığını a yakınan ilgilenirir jperiyotta ele eilen bir gözlem eğeri üzerine,, j periyotlara uygulanan enemelerin aktarılmış etkilerinin var olması mümkünür Ancak genellikle çapraz tasarımlara, herhangi bir periyottaki gözlem eğeri üzerine, saece bir önceki periyottan gelebilecek aktarılmış etkinin varlığı araştırılmaktaır (Chinchilli, 003) Çapraz tasarımlar ile ilgili aha ayrıntılı bilgi için literatüre yer alan çalışmalar incelenebilir (Jones ve Kenwar, 989; Senn, 993; Kuehl, 000; Chinchilli, 003) 3 ÇAPRAZ TASARIMLARIN ANALİZİ 3 Deneme, Periyot Çapraz Tasarımların Analizi Aşağıaki analiz sürecine yanıt eğişkeninin normal ağılım gösteren sürekli rasgele eğişken oluğu varsayılır Süreçte enemeler, R ve T harfleri ile gösterilecektir Süreç aşağıaki şekile özetlenmiştir (Chow ve Liu, 999) Buna göre x çapraz tasarım için öngörülen genel oğrusal moel aşağıaki gibi gösterilebilir Y µ e () ijk Sik Pj F( j, k ) C( j, k ) ijk Moele; i, eney birimini ( en n k ya kaar); j, uygulama periyounu ( ya a ) ve k, sıra numarasını ( ya a ) göstermekteir Ayrıca, µ, genel ortalamayı; S ik, ksıraaki ieney biriminin rasgele etkisini; P j, jperiyoun gözlem eğeri üzerineki etkisini; F (j,k), ksıranın

4 Sayfa No: 54 Ö ARMANERİ, S ARMANERİ jperiyouna uygulanan enemenin oğruan etkisini, ve C (j,k), ksıraa (j)periyotta uygulanan bir enemenin jperiyotta evam een aktarılmış etkisini e ijk ise rasgele hata bileşenini göstermekteir Sonuç olarak Y ijk ise ksıraa jperiyotta ieney birimine ait gözlem eğerini gösterir Deney birimleri sıralara rasgele atanıklarınan, ksıraaki ieney biriminin rasgele etkisinin (S ik ) ortalamasının sıfır oluğu varsayılır Bu bilgiler ışığına, x çapraz tasarımın şu şekile gösterilmesi mümkünür (Çizelge ) Çizelge x çapraz tasarıma beklenen ortalama eğerler Sıra Periyot Periyot (RT) (TR) µ µ P F R µ µ P F T CR µ µ P F T µ µ P F R CT x çapraz tasarımlar aktarılmış etkilerin olmaığı urumlara kullanılığınan ilk olarak bu etkilerin varlığı analiz eilmeliir Analiz sonucuna aktarılmış etkilerin varlığı ortaya çıkarsa, tasarım yenien gözen geçirilmeli, inlenme sürelerinin eğiştirilerek en uygun inlenme süresinin belirlenmesine çalışılmalıır Analiz sonucuna aktarılmış etkilerin olmaığı sonucuna ulaşılması urumuna iğer etkilerin varlığının analizine geçilebilir Aktarılmış etkilerin varlığı, C T C R 0 olup olmaığı hipotezinin, t testi kullanılarak test eilmesi ile belirlenebilir Bu uruma test istatistiği T c σˆ u Cˆ n n olacaktır Bu istatistikte Ĉ, enemelerin aktarılmış etkileri arasınaki farkın (C T C R ) tahminleyicisiir Payaa ise bu tahminleyicinin stanart hata eğeri görülmekteir n k eğerleri, sıralaraki eney birimi sayısını göstermekteir Buna göre T c test istatistiği eğeri aşağıaki formüller kullanılarak hesaplanmaktaır Cˆ U U k n U k n k i U ik () (3) (4) σˆ u ( n n ) nk ( U ik U k) k i (5) U ik Yi k Yi k (6) H 0 : C T C R 0 hipotezi, α önem üzeyine Tc > tα, n n koşulunun sağlanması / urumuna reeilir CC T C R için % 00(α) güven aralığı aşağıaki gibiir Cˆ ( t ) ± α /, n n σ u n ˆ n Denemelerin oğruan etkilerinin varlığı, F T F R 0 olup olmaığı hipotezinin, t testi kullanılarak test eilmesi ile belirlenebilir Bu uruma test istatistiği (7)

5 Fen ve Mühenislik Dergisi Cilt : 8 Sayı : 3 Sayfa No: 55 T σˆ Fˆ n n (8) İstatistikte Fˆ, enemelerin oğruan etkileri arasınaki farkın (F T F R ) tahminleyicisiir Buna göre T test istatistiği eğeri aşağıaki formüller kullanılarak hesaplanmaktaır Fˆ k n k n k i ik (9) (0) σˆ ( n n ) nk ( ik k) k i () ik Y Y ik ik H 0 : F T F R 0 hipotezi, α önem üzeyine T > tα, n n koşulunun sağlanması / urumuna reeilir FF T F R için % 00(α) güven aralığı aşağıaki gibiir Fˆ ( t ) ± α /, n n σ n ˆ n Periyot etkisinin varlığı, P P 0 olup olmaığı hipotezinin, t testi kullanılarak test eilmesi ile belirlenebilir Bu uruma test istatistiği T P σˆ Pˆ n n Bu istatistikte Pˆ, periyot etkileri arasınaki farkın (P P ) tahminleyicisiir Buna göre T p test istatistiği eğeri aşağıaki formüller kullanılarak hesaplanmaktaır Pˆ O O () (3) (4) (5) O O (6) σˆ ik ( n Y n Y ik ik ) nk ( ik k) k i (7) (8)

6 Sayfa No: 56 Ö ARMANERİ, S ARMANERİ H 0 : P P 0 hipotezi, α önem üzeyine Tp > tα, n n koşulunun sağlanması / urumuna reeilir PP P için % 00(α) güven aralığı aşağıaki gibiir Pˆ ( t ) ± α /, n n σ n ˆ n Denemelerin oğruan etkilerinin bulunup bulunmaığını test eerken kullanılan t testi, bu enemelerin biyolojik olarak eşit etkiye sahip olup olmaığının bir ön eğerlenirmesi olarak üşünülebilir Kullanılan t testi, iki enemenin etki yönünen birbirinen farklı olup olmaığını araştırmaktaır Bu test, iki teavinin biyolojik olarak eşeğerliğini eğerlenirmez Denemelerin ortalama oğruan etkisinin eşitliği hipotezini reeememek, enemelerin biyolojik olarak etkilerinin birbirinin aynı oluğu anlamına gelmez % ±0 kuralı biyolojik eşitlik testlerine kullanılmaktaır Bu kural, iki enemeye ilişkin ortalama yanıt eğerleri arasınaki farkın, referans olarak alınan enemenin yol açtığı ortalama yanıt eğerinin % ±0 u olmasına izin vermekteir % ±0 kuralı, iki enemeye ilişkin ortalama yanıt eğerlerinin oranı (µ T /µ R ) için e kullanılabilir Bu uruma biyolojik eşitlik sınırları 09 ve aralığı olacaktır Yani eğer µ T /µ R oranı için bulunan güven aralığı, 09 ile aralığı içine üşüyorsa, bu uruma iki enemenin biyolojik olarak birbirinin eşeğeri oluğunu söylemek mümkünür Biyolojik eşitliğin testi için çok çeşitli yöntemler önerilmiştir Bunların başına Güven Aralığı Yaklaşımı gelmekteir (Weslake, 98) Bu yaklaşım, µ T µ R farkı ya a µ T /µ R oranı için bulunan % (α)x00 güven aralığının biyolojik eşitlik kabul limitleri içine olması urumuna biyolojik eşitliğin sağlanacağını öngörür % ±0 kuralı uygulanığına, µ T µ R farkı için bulunan güven aralığının % ±µ R *0 aralığına olması gerekmekteir Aynı şekile µ T /µ R oranı için bulunan güven aralığı a 09 ile aralığı içine yer almalıır 3 tdeneme, pperiyot Çapraz Tasarımların Analizi Bu tip çapraz tasarımlara n tane sıra ve ksıraa a n k tane eney birimi bulunmaktaır t tane eneme olup, her bir eney birimi grubuna p periyot boyunca bu enemeler farklı sıralara uygulanmaktaır Y ijk ; ksıraa, jperiyotta ieney birimine ait gözlem eğerini ifae eer Bu uruma oğrusal moel aşağıaki gibi gösterilir Y µ T S P F C e (0) ijk k ik j ( j, k ) ( j, k ) i,,,n k j,,,p k,,,n Bu moeleki notasyonlar, x çapraz tasarım için olan oğrusal moele kullanılanlar ile aynıır Tek farklılık, moele T k teriminin eklenmesiir Bu terim, eney birimine k sıranın uygulanmasının gözlem eğeri üzerineki etkisini gösterir teneme, pperiyot çapraz tasarımları analiz etmek için varyans analizi kullanılabilir Bu çapraz tasarım moeli için varyans analizi tablosu Çizelge e görülmekteir (Kuehl, 000) Çok sayıa istatistiksel bilgisayar yazılımı, ihtiyaç uyulan kareler toplamı eğerlerini hesaplar Bu eğerlerin el ile hesaplanmasına kullanılan formüller geliştirilmiştir (Petersen, 985; Kuehl, 000) ijk (9)

7 Fen ve Mühenislik Dergisi Cilt : 8 Sayı : 3 Sayfa No: 57 Çizelge teneme, pperiyot çapraz tasarımlar için varyans analizi Değişim Kaynağı Toplam Denemeler Arası: Sıra Sıraaki eney birimleri Serbestlik Derecesi Np n (Nn) Kareler Toplamı SSToplam SSS SSW Kareler Ortalaması MSToplam SSToplam/(Np) MSSSSS/(n) MSWSSW/(Nn) n N n (Kuehl, 000) k k F Denemeler İçi: Periyot Denemeler (oğruan) Denemeler (aktarılmış) p t t SSP SST SSC MSPSSP/(p) MSTSST/(t) MSCSSC/(t) F P MSP/MSE F F MST/MSE F C MSC/MSE Hata (N)(p)(t) SSE MSE SSE/[(N)(p)(t)] Bu tip tasarımlara, aktarılmış etkilerin, enemelerin oğruan etkilerinin ve periyot etkilerinin varlığı, Çizelge 3 te görülen hipotez testleri kullanılarak belirlenebilir Çizelge 3 teneme, pperiyot çapraz tasarımlar için hipotez testleri Etki Türü H 0 Hipotezi Test İstatistiği Koşul Karar Aktarılmış Etkiler Tüm C (j,k) 0 F C MSC/MSE F C >F α,(t),[(n)(p)(t)] H 0 re Denemelerin Doğruan Etkisi Tüm F (j,k) 0 F F MST/MSE F F >F α,(t),[(n)(p)(t)] H 0 re Periyot Etkisi Tüm P j 0 F P MSP/MSE F P >F α,(p),[(n)(p)(t)] H 0 re 4 KLİNİK ARAŞTIRMALARDA ÇAPRAZ TASARIMLAR Çapraz tasarımlar, çoğu klinik ve farmakolojik enemee, çok çeşitli enemelerin birbirleri ile karşılaştırılmasına seçilen en yaygın tasarımlar olmuştur Bu tasarımların araştırmacılar tarafınan tercih eilmelerinin çeşitli sebepleri bulunmaktaır Bu neenlerin başlıcaları; enemeye yeni hastaların eklenmesineki bütçe kısıtlamaları, eneye katılacak hastaların bulunmasına karşılaşılan güçlükler ve enemeye katılan her yeni hastanın, enemeyle ilgili özel eğitimlerineki zaman kısıtlarıır (Carriere ve Huang, 000) Çapraz tasarımlara enemelerin belirli sıra ile aynı hastaya uygulanması, bu enemelerin farklı farklı hastalara uygulanması sonucu gözlem eğerine ortaya çıkacak olan ve hastaların farklı fiziksel veya psikolojik özelliklerinen kaynaklanan eğişkenliği yok etmekteir Bu a, enemelerin karşılaştırılmasına oğru sonuçlara ulaşma başarısını arttırır Özetle çapraz tasarım enemelerinin, paralel grup enemelerine göre tercih eilmesinin iki ana sebebi bulunmaktaır (Senn, 993): Aynı sayıa gözlem eğeri ele eebilmek için aha az sayıa hasta yeterliir Analiz ve tahminlere, aha az gözlem eğeri ile aynı oğruluk ve tutarlılık sağlanır Çapraz tasarım enemeler, kronik hastalıklar için geliştirilen enemelerin karşılaştırılması için uygunur Böyle urumlara, enemelerin hastalıkları tamamen iyileştirici eğil,

8 Sayfa No: 58 Ö ARMANERİ, S ARMANERİ hastalığın şietini yatıştırıcı etkisi varır Çapraz tasarımların uygulanması için en uygun alanlar astım, migren, hafif ve orta erecee hipertansiyon ve sara gibi kronik hastalıklarır Tasarıma etkisi çok uzun süreli enemeler kullanılıyorsa, bu etkinin geçmesi için gerekecek inlenme süresi e çok uzun olacaktır Bu süre yeterince uzun verilmezse bir sonraki periyotta aktarılmış etkiler görülecektir Bu neenle, bu tip enemelerin karşılaştırılmasına çapraz tasarım kullanılması oğru olmaz Yani çapraz tasarımlar, etki süresi nispeten kısa olan enemelerin karşılaştırılmasına kullanılmaktaır Çapraz enemeler ile paralel grup enemeler karşılaştırılığına, çapraz enemelerin avantajları oluğu kaar ezavantajları a varır Bunlar şöyle sıralanabilir (Senn, 993); () Çapraz tasarımlara enemeen ayrılma problemleri görülebilir Hastaların enemeen ayrılması, paralel grup enemelerin analizine e güçlüklere yol açar Ancak çapraz tasarım enemelerine hastanın enemeen ayrılmasının yol açtığı sorunlar aha büyük olacaktır () Deneme periyotları boyunca enemelerin uygulanığı hastanın ölüm ihtimali söz konusu olursa veya enemeler kenine sırayla uygulanığına hasta acı çekiyorsa bu tip hastalar için çapraz tasarımlar kesinlikle uygun eğilir (3) Çapraz enemelere hastaların her birine bütün enemeler uygulanığı ve aralara a inlenme süreleri bırakılığı için hastalar kenilerine uygulanacak enemelerin sayılarının çok olmasınan ve gözlem altına geçirecekleri sürenin uzun olmasınan rahatsızlık uyabilirler (4) Son olarak çapraz tasarımların analizi aha zorur Çünkü, enemelerin oğruan etkilerinin yanına, aktarılmış etkilerin ve periyot etkilerinin varlığı a araştırılmalıır Herhangi bir klinik enemenin planlama aşamasına, eneyi gerçekleştirecek kişinin karşılaşacağı temel sorun, enemee ne kaar hastaya ihtiyaç uyulacağı sorunuur Denemee yer alacak hastaların sayısı enemenin büyüklüğü olarak alanırılır Bir klinik enemee amaca göre ihtiyaç uyulan hasta sayısı n [(zα/zβ)σ]/δ eşitliği ile belirlenebilir Bu eşitlikte; n, toplam hasta sayısını; σ, tek bir hasta üzerinen ele eilen gözlem eğerleri arasınaki farkların varyansını; δ, enemelerin ortalama etkileri arasınaki heef farkın eğerini; α ile β ise I ve IItip hata olasılıklarını göstermekteir Deneme büyüklüğünün belirlenmesine kullanılan parametreler, eneyin amaçları ve bu alana aha önce yapılan araştırmalar ikkate alınarak eneyi üzenleyen tarafınan belirlenmekteir (Pocock, 983) 5 BİR KLİNİK ARAŞTIRMANIN SONUÇLARININ ÇAPRAZ TASARIMLA DEĞERLENDİRİLMESİ Bu bölüme, ilk olarak gerçek bir klinik araştırma problemi tanıtılmıştır Daha sonra eney sonucuna ele eilen veriler, çapraz tasarım ile analiz eilmiş ve ele eilen sonuçlar hakkına bilgi verilmiştir Çalışmaa, orta ve şietli astım hastalığına yakalanan çocukların akciğer fonksiyonları üzerine farklı enemenin (ilacın) etkilerinin karşılaştırılması amaçlanmaktaır Bu enemeler, aha önceen geliştirilmiş ve halen kullanılmakta olan tek oz 00 µg salbutamol ile yeni geliştirilmiş tek oz µg formoterol ilaçlarıır Bir sonraki aıma, iki farklı enemenin akciğer fonksiyonu üzerineki etkisini belirlemek amacıyla bir yanıt eğişkeni seçilecektir Denemelerin yanıt eğişkeni üzerineki etkileri belirlenmek isteniğinen, tasarıma faktörler açıklanan iki farklı enemeir Yanıt eğişkeni, inceleme altına olan çalışma hakkına gerçekten fayalı ve kullanışlı bilgiler sağlamalıır Yapılan tıbbi inceleme ve araştırmalar sonucuna Maksimum Soluk Verme Akışı (litre/akika) nın akciğer fonksiyonunun bir ölçüsü oluğu ve bu çalışma

9 Fen ve Mühenislik Dergisi Cilt : 8 Sayı : 3 Sayfa No: 59 hakkına gerekli bilgileri sağlayacağı belirlenmiştir Sonuç olarak, Soluk Verme Akışı (SVA) tasarıma yanıt eğişkeni olarak belirlenmiştir Çalışmaa farklı enemenin yanıt eğişkeni üzerineki etkisi belirlenmek isteniğinen tasarım türü olarak en yaygın çapraz tasarım türü olan x çapraz tasarım seçilmiştir Tasarıma SVA eğerleri, yaklaşık normal ağılığı varsayılan sürekli raslantı eğişkeniir 5 Deneyin Gerçekleştirilmesi Bu eney gerçekleştirilirken şöyle bir sistematik sürecin izlenmesi kararlaştırılmıştır; Çocuklar eneme sırasınan birine rasgele atanacaktır Birinci gruba sabah oz formoterol verilecek, hastalar klinikte 8 saat süresince gözlenecek ve 8 saatin sonuna SVA eğeri ölçülecektir Sonra hastalar evlerine gönerilecektir En az günlük inlenme süresinen sonra hastalar tekrar kliniğe gelecek ve herbirine oz salbutamol uygulanacak ve yine 8 saat sonuna hastaların SVA eğeri ölçülecektir Diğer grupta yer alan hastalara a kliniğe ilk geliklerine oz salbutamol, ikinci ziyaretlerine ise oz formoterol verilecektir Deneyi gerçekleştirmek için öncelikle, ne kaar çocuğa ihtiyaç oluğunun belirlenmesi gerekir Çalışmaa, iki enemenin hastalar üzerine yarattığı ortalama etki arasınaki fark eğer 30 litre/akika ve aha üzeri olursa, bu uruma iki enemenin oğruan etkilerinin birbirlerinen farklı oluğu kararına varılması istenmekteir Bu uruma δ eğeri 30 litre/akika olarak belirlenmiştir Testin gücünün % 90, I tip hata olasılığının % 5 ve geçmiş enemeler ikkate alınarak σ eğerinin 45 litre/akika oluğu varsayılmıştır Bu veriler kullanılarak enemee yer alması gereken hasta sayısı 4 çocuk olarak belirlenmiştir Deneyi gerçekleştirmek için tüm veriler ele eilikten sonra eney gerçekleştirilmiştir Ele eilen SVA eğerlerinin grafiksel gösterimi Şekil eki gibiir Formoterol / Salbutamol Salbutamol / Formoterol SVA (lt/akika) SVA (lt/akika) Hasta Hasta Salbutamol Formoterol Salbutamol Formoterol Şekil Deneyin gerçekleştirilmesi sonucu her iki sıra için ele eilen SVA eğerleri 5 Periyot Etkisini ve Aktarılmış Etkileri İhmal Eerek Tasarımın Analizi Bu bölüme, çalışmaa olası periyot etkileri ve aktarılmış etkiler ihmal eilerek analiz yapılmıştır Herhangi bir x çapraz tasarım enemesine periyot etkisinin ve aktarılmış etkilerin ihmal eilmesi urumuna, enemelerin hastalara hangi sıra ile ve ne zaman uygulanığının bir önemi kalmamaktaır Çalışmaa SVA eğerleri, aynı eney birimi üzerine iki gözlem yapılarak ele eiliğinen böyle bir veriyi analiz etmek için gözlemlerin çiftler haline ele eilmesi urumuna kullanılan eşleştirilmiş ttesti kullanılmalıır Eşleştirilmiş ttesti için kullanılacak hipotez; H 0 :µ R µ T :µ D 0 ve H :µ R µ T :µ D 0 hipoteziir

10 Sayfa No: 60 Ö ARMANERİ, S ARMANERİ µ D µ R µ T ifaesi, oz formoterol (R) uygulanığına beklenen yanıt ile oz salbutamol (T) uygulanığına beklenen yanıt arasınaki farkı belirtir Analizin gerçekleştirilmesi için MINITAB istatistik yazılımı kullanılmıştır Ele eilen sonuçlar aşağıa gösterilmiştir Paire T for C C N Mean StDev SE Mean C 4 337,9 4,9 8,76 C 4 89,58 45,75 9,34 Difference 4 47,7 50,6 0,3 95% CI for mean ifference: (6,3; 69,) TTest of mean ifference0 (vs not0): TValue4,6 PValue0,000 Görülüğü gibi, test istatistiği eğeri T46 olarak bulunmuştur Bu eğer, çizelge eğerinen (t 005,3 069) büyük oluğunan yukarıaki H o hipotezi reeilir Ortalama etkiler arasınaki fark (µ D ) için % 95 güven aralığı a aşağıaki gibi ele eilmiştir 6,3 µ 69, D 6,3 µ 69, R µ T Dikkat eilirse, güven aralığı sıfır içermemekteir Her iki sınır eğeri e pozitif oluğunan, bu çalışmaa yer alan iki enemenin hastalar üzerineki ortalama etkileri % 95 güvenle birbirlerinen farklıır ve oz formoterol ilacının hastalar üzerine yarattığı ortalama etki, oz salbutamol ün ortalama etkisinen aha büyüktür 53 Çapraz Tasarımın Analizi Çapraz tasarım enemesinin analizi için NCSS istatistik yazılımı kullanılmıştır Analiz için gerekli olan çapraz tasarım parametrelerinin eğerleri Çizelge 4 te görülmekteir Çizelge 4 Çapraz tasarım analizine kullanılan parametre eğerleri Çapraz tasarım analizine kullanılacak α üzeyi 005 Biyolojik eşitlik analizine kullanılacak α üzeyi 005 Üst biyolojik eşitlik sınırı 0% Alt biyolojik eşitlik sınırı Üst sınır () Yukarıaki eğerler, literatüre en çok kullanılan ve önerilen eğerler olarak alınmıştır Analiz proseürünün çalıştırılması sonucuna ele eilen sonuçlar Çizelge 5 te görülmekteir Analizlere oz formoterol ilacı R harfi ile oz salbutamol ise T harfi ile gösterilmiştir Çizelge 5 Çapraz tasarım analizi sonuç çizelgesi Parametre Tahmini Etki Stanart Hata T Değeri (SD) Olasılık Düzeyi Alt 95,0% Güven Sınırı Üst 95,0% Güven Sınırı F F T F R P P P C C T C R 47,7,9,5 0,4 0,4 30,07 4,66,0 0,7 0,000 0,46 0,487 68,94 8,94 4, 6,48 33,5 83,6

11 Fen ve Mühenislik Dergisi Cilt : 8 Sayı : 3 Sayfa No: 6 Sonuç çizelgesine göre, incelenen x çapraz tasarım çalışmasına yer alan iki enemenin ortalama etkileri, 0,05 önem üzeyine, birbirlerinen önemli farklılıklar göstermekteir (gerçek önem üzeyinin 0,000 oluğu görülmekteir) Tasarıma hasta birinci sıraa (RT), hastaa ikinci sıraa (TR) yer almıştır R enemesinin uygulanması sonucu ele eilen ortalama SVA eğeri 337,9 litre/akika iken T enemesinin uygulanması sonucu ele eilen ortalama SVA eğeri 89,58 litre/akika ır Sonuç çizelgesine, periyot etkisinin ve aktarılmış etkilerin tahmini eğerleri sırasıyla,9 ve,5 litre/akika olarak ele eilmiştir Ancak bu parametreler için bulunmuş olan güven aralıklarının alt ve üst sınırlarına bakılığına, her iki % 95 güven aralığı a sıfır eğerini içermekteir Ayrıca her iki parametreye ait olasılık üzeyi e 0,05 eğerinen büyüktür Bu sonuçlar göstermekteir ki; 0,05 önem üzeyine incelenen çapraz tasarıma, periyot etkileri ve aktarılmış etkiler önemsiz üzeyeir Aşağıaki çizelgee, enemenin gerçekleştirilmesi sonucuna ele eilen verilere ilişkin, analiz sürecine kullanılan ortalama, stanart sapma ve stanart hata eğerleri görülmekteir Analiz sürecine, aktarılmış etkilerin, periyot etkisinin ve enemelerin oğruan etkilerinin varlığı analiz eilikten sonraki aşama, enemelerin biyolojik eşitliğinin olup olmaığının test eilmesi aşamasıır Daha önce aktarılmış etkilerin ve periyot etkisinin gözlem eğerleri üzerineki etkilerinin önemsiz oluğu ve enemelerin oğruan etkilerinin birbirlerinen önemli üzeye farklı oluğu sonucuna varılmıştı Bu sonuçlar, enemelerin biyolojik olarak eşit olmaıklarını açıkça göstermekteir Bununla birlikte, analiz sürecine yer alması ve bulguların oğruluğunun kontrolü açısınan biyolojik eşitlik testi e yapılmış ve aşağıaki sonuçlar ele eilmiştir Çizelge 6 Verilere ilişkin ortalama, stanart sapma ve stanart hata eğerleri Sıra Periyot Teavi Sayı Fark Fark Toplam Toplam R R T T (TR)/ (TR)/ RT RT R T EKK Ortalaması 35,83 348,75 90,4 88,75 7,7 30,00 66,5 637,50 337,9 89,58 308,3 38,75 307,9 39,58 Stanart Sapma 39,07 45,3 53,79 38,50 33,48,68 65,99 80,58 Stanart Hata,8 3,03 5,53, 9,67 3,37 9,05 3,6 8,6 9,55 7,9 0,3 Çizelge 7 µt µr farkı için güven aralığını temel alan biyolojik eşitlik testi sonuçları Test Tipi µ T µ R farkı için güven aralığı Alt Biyolojik Eşitlik Sınırı Alt % 90 Güven Aralığı Sınırı Üst % 90 Güven Aralığı Sınırı Üst Biyolojik Eşitlik Sınırı % 5 önem üzeyine enemeler eşit mi? 33,73 65,9 30,3 33,73 Hayır

12 Sayfa No: 6 Ö ARMANERİ, S ARMANERİ Çizelge 8 µt /µr farkı için güven aralığını temel alan biyolojik eşitlik testi sonuçları Test Tipi µ T /µ R oranı için güven aralığı Alt Biyolojik Eşitlik Sınırı Alt % 90 Güven Aralığı Sınırı Üst % 90 Güven Aralığı Sınırı Üst Biyolojik Eşitlik Sınırı % 5 önem üzeyine enemeler eşit mi? 90,00 80,64 9,07 0,00 Hayır Her iki sonuç çizelgesinin son sütununa a görülüğü gibi, enemelerin ortalama etkileri % 5 önem üzeyine birbirine eşit eğilir Biyolojik eşitlik testi sonucuna ele eilen sonuçlar aha önceen ulaşılan sonuçları esteklemekte ve oğrulamaktaır Şekil Çapraz tasarım analizi sonuç grafikleri

13 Fen ve Mühenislik Dergisi Cilt : 8 Sayı : 3 Sayfa No: 63 Son olarak, incelenen veri grubuyla ilgili tüm eğerleri şekilsel olarak belirlemeye yarayan grafikler ele eilmiştir Analiz sonucuna ele eilen grafikler Şekil e görülmekteir Sıra ile periyot ortalamaları grafiğine, oğruların uzunluğu enemenin oğruan etkisinin büyüklüğünü göstermekteir Bu uruma R ile alanırılan formoterol ilacının ortalama etkisinin, T ile alanırılan salbutamol ilacınan aha büyük oluğu söylenebilir İki oğrunun kesişmemesi ise aktarılmış etkilerin ve periyot etkisinin önemsiz oluğunu göstermekteir Deneysel birim profil grafiğine, gözlem eğerleri arasına, analiz ışı bırakılması gereken herhangi bir uç eğer görülmemekteir Toplamlar ve farklar grafiğine, sembollerin yatay eksen boyunca ayrılma göstermeleri aktarılmış etkinin varlığını gösterir Buraa, semboller birlikte hareket ettiklerinen yine önemli bir aktarılmış etkinin olmaığını söylememiz mümkünür Sembollerin üşey eksene ayrılma göstermesi enemelerin oğruan etkilerinin büyüklüğünü göstermekteir Grafikte, ister birinci sıraa, isterse ikinci sıraa olsun, RT farkı çoğunlukla pozitif çıkmıştır Bu neenle, yine formoterolün ortalama etkisinin salbutamole göre aha fazla oluğu sonucuna varılabilir Periyot eğer grafiğine e hangi sıraa olursa olsun, formoterol uygulanan periyotlaraki SVA eğerlerinin, salbutamol uygulanan periyotlara ele eilen eğerlere göre çoğunlukla aha büyük oluğu görülmekteir Çapraz tasarım analizi, aynı eney birimleri üzerinen alınan gözlem eğerleri arasınaki farklar yaklaşık normal ağılım gösterirse, oğru sonuçlar verecektir Bunan olayı, tasarıma her iki sıra için ele eilen farkların normal ağılım gösterip göstermeiği e test eilmiştir Buna göre, Şekil eki son iki grafik, birinci ve ikinci sıra farklarının normal olasılık grafiklerini göstermekteir Her iki grafikte e görülüğü gibi, normal ağılım kabul sınırları ışına kalan hiçbir nokta yoktur Sonuç olarak, her iki sıra için ele eilen farkların yaklaşık normal ağılım gösteriği söylenebilir 6 SONUÇLAR Bu araştırmaa astım hastalığına yakalanan çocukların akciğer fonksiyonları üzerine etkili olan iki farklı enemenin karşılaştırılması amaçlanmıştır Bunun için, x çapraz tasarım enemesi yapılmıştır Denemenin gerçekleştirilmesinen sonra ele eilen verilerin analizi için iki yol seçilmiştir İlk olarak, aktarılmış etkilerin ve periyot etkisinin olmaığı varsayımı altına verilerin analizi yapılmıştır Bu analiz sonucuna, iki enemenin hastalar üzerineki ortalama etkilerinin birbirlerinen önemli üzeye farklı oluğu ve formoterol ilacının hastalar üzerineki etkisinin salbutamole göre aha yüksek oluğu görülmüştür Daha sonra çapraz tasarım analizi gerçekleştirilmiştir Analiz sonuçları Çizelge 5 te görülüğü gibiir Çizelgee F parametresine ait güven aralığı, T eğeri ve olasılık üzeyi inceleniğine, iki enemenin ortalama etkilerinin 5% önem üzeyine birbirlerinen önemli erecee farklılık gösteriği anlaşılmıştır Ayrıca güven aralığının her iki sınır eğerinin e negatif olmasınan olayı yine oz formoterolün ortalama etkisinin oz salbutamolen aha fazla oluğu sonucuna ulaşılmıştır Ayrıca, analiz sonucuna tasarıma aktarılmış etkilerin ve periyot etkisinin önemli olmaığı görülmüştür Analiz sonuçları iki enemenin ortalama etkilerinin farklı oluğunu gösteriğinen biyolojik eşitlik testi yapma zorunluluğu kalmamıştır Ancak, sonuçlarının tutarlılığının kontrolü amacıyla biyolojik eşitlik testi iki farklı test tipi kullanılarak gerçekleştirilmiş ve bekleniği gibi iki farklı enemenin eşeğer etkilere sahip olmaığı sonucuna ulaşılmıştır Yapılan tüm bu analizler sonucuna, yeni geliştirilmiş formoterol alı ilacın halen kullanılmakta olan salbutamole göre astım hastaları üzerine aha olumlu sonuçlar veriği,

14 Sayfa No: 64 Ö ARMANERİ, S ARMANERİ formoterol kullanan astım hastalarının aha kolay solup alıp verebiliği ve birim zamana soluk verme akışlarının a aha fazla oluğu görülmüştür KAYNAKLAR Bose M (00): Crossover Designs: Analysis an Optimality Using the Calculus for Factorial Arrangements, Kokata, Design Workshop Lec Notes ISI, 59, s 839 Brown B (980): The Crossover Experiment for Clinical Trials, Biometrics, 36, s 6979 Carriere KC (994): Crossover esigns for clinical trials, Statist Me, 3, Carriere KC, Huang R (000): Crossover Designs for TwoTreatment Clinical Trials, Canaa, Journal of Statistical Planning an Inference, 87, s 534 Carriere KC, Reinsel G (99): Investigation of Dualbalance Crossover Designs for Two Treatments, Biometrics, 48, 5764 Chinchilli VM (003): Design an Analysis of Crossover Stuies, Hershey, Department of Health Evaluation Sciences, s 40 Chow SC, Liu JP (999): Design an Analysis of Bioavailability an Bioequivalence Stuies, New York, Marcel Dekker Inc Cochran WG (939): Longterm Agricultural Experiments, J Royal Statist Soc6B, s 0448 Cochran WG, Autrey KM, Canon CY (94): A Double Changeover Designs for Dairy Cattle Feeing Experiments, J Dairy Sci 4, s Donev AN (998): Crossover Designs with Correlate Observations, Journal of Biopharmaceutical Statistics, 8, 496 Finney DJH (965): Crossover Designs in Bioassay, Proc Roy Soc 45B, s 46 Grener JM, Johnson WD (993): Analysis of Crossover Designs with Multivariate Response, Statistics in Meicine,, 6989 Grizzle JE (965): The Twoperio Changeover Design an its Use in Clinical Trials, Biometrics,, s Hinkelmann K, Kempthorne O (994): Design an Analysis of Experiments Volume I: Introuction to Experimental Design, Canaa, John Wiley an Sons Inc, s 5359 Jones B, Kenwar MJ (989): Design an Analysis of Crossover Trials, New York, Chapman an Hall Keppel G (973): Design an Analysis: A Researcher s Hanbook, PrenticeHall, Englewoo Cliffs, NJ Kuehl RO (000): Design of Experiments: Statistical Principles of Research Design an Analysis, USA, Duxbury Press at brooks/cole Publishing Company Sec E, s Mielke PWJr (974): Square Rank Test Appropriate to Weather Moification Crossover Design, Technometrics, 6, s 36 Montgomery DC (99): Design an Analysis of Experiments, Singapore, John Wiley an Sons Inc Thir E, s 3 Petersen RG (985): Design an Analysis of Experiments, New York, Marcel Dekker Inc Pocock SJ (983): Clinical Trials: A Practical Approach, East Kilbrie, John Wiley an Sons Inc, s 330 Senn S (993): Crossover Trials in Clinical Research, Englan, John Wiley an Sons Inc, s 637 Westlake WJ (98): Bioequivalence Testinga Nee to Rethink, Biometrics, Vol 37, s 59593