Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Sistemik Tedavi Dr. Başak Oyan-Uluç Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Medikal Onkoloji Bölümü

Transkript

1 Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Sistemik Tedavi Dr. Başak Oyan-Uluç Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Medikal Onkoloji Bölümü 21 Nisan 2013-Antalya

2 Son 5 senede KHDAK de anlayış değişimi Moleküler özelliklere göre tedavi KHDAK tek bir hastalık değildir Histoloji önemlidir Non-sküamöz Sküamöz İdame tedavi Histoloji ve moleküler özelliklere göre Kişiye özgü tedavi

3

4 İleri evre KHDAK Tedavi stratejileri Destek tedavi Eski kemoterapi rejimleri Güncel ikili kombinasyonlar İkili kemo. + hedefe yönelik ajan Histolojiye göre kemoterapi 1. basamak sonrası idame EGFR TKI, ALK TKI Medyan sağkalım 3-4 ay 6-8 ay 8-10 ay 12 ay 12 ay ay +28 ay

5 METASTATİK KHDAK TEDAVİSİ 1. Hedeflenebilir Mutasyonu olanlar EGFR ALK Diğer mutasyonlar 2. Hedeflenebilir Mutasyonu olmayanlar

6 EGFR mutasyonu olan hastalar

7 EGFR gen mutasyonları En yaygın ilaca duyarlı mutasyonlar (%85-90) Ekson 19 da delesyon (del 746-A750) Ekson 21 de nokta mutasyonu (L858R) Sık görüldüğü durumlar: Kadın Sigara içmemiş/eski hafif içici Doğu Asya ırkı Adenokarsinom Oncogene 2009; 28: S14-S23

8 Batılı ırkta EGFR mutasyonu görülme sıklığı Tüm KHDAK %10 Adenokarsinom %24 Adenokarsinom+sigara içmemiş %30-50

9 IPASS Faz III Çalışma: İleri evre KHDAK da birinci basamakta Gefitinib vs CP Tedavi almamış Asyalı Evre IIIb/IV KHDAK, PS 0-2, Adenokarsinom *Sigara içmemiş/eski hafif içici (N = 1217) Gefitinib 250 mg/gün (n = 609) Carboplatin AUC Paclitaxel 200 mg/m 2 3 haftada bir (n = 608) Primer sonlanım: PFS Sekonder sonlanım: OS, ORR, QoL, hastalık-ilişkili semptomlar, güvenlik, tolerabilite Biyobelirteç analizi: EGFR mutasyonu, ekspresyon ve gen kopya sayısı Non-inferiorite çalışması *Sigara içmemiş (hayatboyu<100 sigara) veya eski hafif içici (15 yıl önce bırakmış, 10 paket-yıldan az içmiş) 6 kür Mok TS et al. NEJM 2009; 361: 947

10 Progresyonsuz sağkalım-itt popülasyonu Gefitinib CP Med sağkalım: 18.8 ay gefitinib kolu, 17.4 ay CP kolu Gefitinib kolu: Progresyonda %60 ı kemoterapi almış Kemoterapi kolu: Progresyonda %51 i gefitinib/erlotinib almış Mok TS et al. NEJM 2009; 361: 947, Yang CH, et al. ESMO Abstract LBA2.

11 IPASS: EGFR mutasyon durumuna göre PFS Dokusu olan 1/3 hastayı temsil etmekte EGFR mutasyon durumuna göre etkileşim testi, P <.0001 EGFR mutasyonu (+): Analiz edilen tümörlerin %59.7 si Mok TS et al. NEJM 2009; 361: 947

12 IPASS: EGFR mutasyonu-cevap Oranı Gefitinib yanıtı Kemoterapi Gefitinib (+) (-) EGFR Mutasyonu 22.2 (+) (-) EGFR Mutasyonu High Low (+) (-) EGFR Gen Kopya sayısı EGFR Ekspresyonu Fukuoka M, et al. ASCO Abstract 8006.

13 IPASS: EGFR mutasyon durumuna göre OS Dokusu olan 1/3 hastayı temsil etmekte

14 1. Basamakta EGFR TKI etkinliğini gösteren randomize çalışmalar Yazar Çalışma EGFR TKI Seçim kriteri N (EGFR mut +) RR (TKI vs Kemo) PFS (ay) HR, (95%CI) Mok et al IPASS Gefitinib Klinik % vs 47.3% (0.36, 0.64) Lee et al First- SIGNAL Gefitinib Klinik % vs 37.5% (0.22, 0.70) Maemondo JP0056 (NEJ 002) Gefitinib Moleküler % vs 30.7% (0.22, 0.41) Mitsudomi WJTOG 3405 Gefitinib Moleküler % vs 32.2% (0.34, 0.71) Kobayashi NEJGSG002 Gefitinib Moleküler % vs 29% (0.25, 0.51) Zhoa et al OPTIMAL Erlotinib Moleküler % vs 36% ( ) Rosell* EURTAC Erlotinib Moleküler 178 %54.5 vs ( ) Yang LUX-LUNG 3 Afatinib Moleküler % vs. 23% ( ) * Erken sonlandırıldı (Erlotinib kolunda belirgin fayda sağlanması sebebiyle) Batılı hastalarda

15 1. Basamakta EGFR TKI etkinliğini gösteren randomize çalışmalar Yazar Çalışma EGFR TKI Seçim kriteri N (EGFR mut +) RR (TKI vs Kemo) PFS (ay) HR, (95%CI) Mok et al IPASS Gefitinib Klinik % vs 47.3% Lee et al Maemondo Mitsudomi First- SIGNAL JP0056 (NEJ 002) WJTOG 3405 Gefitinib Klinik % vs 37.5% EGFR TKI ile yanıt daha yüksek (en Gefitinib Moleküler % vs 30.7% Gefitinib Moleküler 198 az 62.1% 2 kat) vs 32.2% %25-50 vs % (0.36, 0.64) (0.22, 0.70) (0.22, 0.41) (0.34, 0.71) Kobayashi NEJGSG002 Gefitinib Moleküler % vs 29% (0.25, 0.51) Zhoa et al OPTIMAL Erlotinib Moleküler % vs 36% ( ) Rosell* EURTAC Erlotinib Moleküler 178 %54.5 vs ( ) Yang LUX-LUNG 3 Afatinib Moleküler % vs. 23% ( ) * Erken sonlandırıldı (Erlotinib kolunda belirgin fayda sağlanması sebebiyle) Batılı hastalarda

16 1. Basamakta EGFR TKI etkinliğini gösteren randomize çalışmalar Yazar Çalışma EGFR TKI Seçim kriteri N (EGFR mut +) RR (TKI vs Kemo) PFS (ay) HR, (95%CI) Mok et al IPASS Gefitinib Klinik % vs 47.3% Lee et al Maemondo Mitsudomi First- SIGNAL JP0056 (NEJ 002) WJTOG 3405 Gefitinib Klinik % vs 37.5% Gefitinib Moleküler % vs 30.7% Gefitinib Moleküler % vs 32.2% (0.36, 0.64) (0.22, 0.70) PFS (0.22, 0.41) (5 ay vs ay) (0.34, 0.71) Kobayashi NEJGSG002 Gefitinib Moleküler % vs 29% (0.25, 0.51) Zhoa et al OPTIMAL Erlotinib Moleküler % vs 36% ( ) Rosell* EURTAC Erlotinib Moleküler 178 %54.5 vs ( ) Yang LUX-LUNG 3 Afatinib Moleküler % vs. 23% ( ) * Erken sonlandırıldı (Erlotinib kolunda belirgin fayda sağlanması sebebiyle) Batılı hastalarda

17 1. Basamakta EGFR TKI etkinliğini gösteren randomize çalışmalar Yazar Çalışma EGFR TKI Seçim kriteri N (EGFR mut +) RR (TKI vs Kemo) PFS (ay) HR, (95%CI) Mok et al IPASS Gefitinib Klinik % vs 47.3% (0.36, 0.64) Lee et al First- SIGNAL Gefitinib Klinik % vs 37.5% (0.22, 0.70) Maemondo JP0056 (NEJ 002) Gefitinib Moleküler % vs 30.7% (0.22, 0.41) Mitsudomi WJTOG 3405 Gefitinib Moleküler % vs 32.2% (0.34, 0.71) Kobayashi NEJGSG002 Gefitinib Moleküler % vs 29% (0.25, 0.51) Zhoa et al OPTIMAL Erlotinib Moleküler % vs 36% ( ) Rosell* EURTAC Erlotinib Moleküler 178 %54.5 vs ( ) Yang LUX-LUNG 3 Afatinib Moleküler % vs. 23% ( ) * Erken sonlandırıldı (Erlotinib kolunda belirgin fayda sağlanması sebebiyle) Batılı hastalarda

18 Hiçbir çalışmada kemoterapi ve EGFR TKI kolları arasında sağkalım farkı görülmedi Sebep: Çapraz geçişler yüksek EGFR (+) olan hastaya tedavinin herhangi bir döneminde EGFR TKI verilmesi önemli

19 EGFR (+) hastalık: Sıralama önemli mi? Direkt karşılaştırma yok. Herhangi bir dönemde EGFR TKI alabilirse, sağkalım aynı

20 EGFR (+) hastalık: Sıralama önemli mi? Peki ya 2. seri tedavi alamazlarsa? Kemoterapi ile başlayanlar daha kısa yaşar IPASS, WJTOG, OPTIMAL: Kemoterapi ile başlayan hastaların %30-40 ı EGFR TKI alamamış.

21 EGFR (-) hastalık: Tedavi sırası önemli mi? EGFR (-) Cevap oranı: %1 Med PFS: 1.6 ay Mok TS et al. NEJM 2009; 361: 947

22 TORCH: Faz III, 1. basamak erlotinib (E) 2. basamak CG vs. 1. basamak CG 2. basamak erlotinib, ileri evre KHDAK N: 319 N: 186 N: 380 Erlotinib PD Cisplatin/gemcitabine x6 Kemoterapi almamış Evre IIIB/IV PS 0-1 N: 380 Cisplatin/gemcitabine x6 N: 211 PD Off at progression Erlotinib N: sonlanım: Sağkalım (NON-INFERIORITE) Planlanan hasta sayısı: 900 Erken sonlandırılmış Inferiorite sınırı geçilmiş n: 760 Gridelli, CH et al. ASCO 2010

23 Erlotinib-kemoterapi sıralaması: Genel sağkalım CG E 55% adenoca 21% hiç içmemiş 3% Asyalı E CG E CG daha kötü (8.5 vs. 12 ay) Gridelli, CH et al. ASCO 2010

24 Tedavi sırası fark yaratır 1. basamak tedavi EGFR TKI: Yalnız EGFR mutasyonu olan hastaya verilmeli EGFR durumu bilinmiyorsa asla EGFR TKI 1.seride verilmemeli Yaşlı hastalar dahil Performans durumu kötü hastalar dahil

25 EGFR TKI sırasında progresyon

26 EGFR TKI altında progrese olanda ne Standart: Kemoterapi yapılmalı? Uzun kullanım sonrası EGFR TKI kesimi -> Hızlı progresyon Postprogresyon kullanım: Kemoterapi+EGFR TKI: OS artabilir (32 mo vs. 23 mo) Rechallenge: EGFR TKI direnci -> Ara verilmesi -> EGFR TKI (progresyonda yavaşlama) Ne yapılmalı? Kesilebilir ve kemoterapi sonrası yeniden denenebilir Kemoterapi ile verilebilir Nishie at al: JTO 2012;7: 1722 Heon et al. ASCO 2012, A 7525 Watanabe et al. BMC Cancer; 2011; 11:1 Riely et al: Clin Cancer Res 2007:; 13: 5150

27 EGFR mutasyon (+) hastada 2. basamak tedavi Kemoterapi Pemetrexed tercih Afatinib İrreversibl EGFR TKI Erlotinib/gefitinib sonrası (n=585): Faz III LUX-LUNG I PFS (3.3 ay vs. 1.1 ay) OS benzer Afatinib+cetuximab:Ümit verici Miller et al: Lancet Oncol 2012;13:528

28 ALK translokasyonu olan hastalar

29 İnsidans ALK (+) KHDAK Tüm KHDAK içinde %4 Adenokarsinom, sigara içmemiş: %22 Adenokarsinom, sigara içmemiş + EGFR mutas (-): %33 kras & EGFR mutasyonu ile birlikte görülmez Klinik özellikler Az/hiç sigara içmemiş Adenokarsinom (asiner veya taşlı yüzük hücre morfolojisi) Daha genç Moleküler tanı: FISH (break apart probe)

30 Crizotinib: ALK inhibitorü ALK, Ros1 ve c-met inhibisyonu 250 mg BID, PO PROFILE 1001: Faz I, ALK (+) KHDAK n: 82, tedavi almış ve almamış hastalar PROFILE 1005: Faz II, ALK (+) N:261, en az 1 basamak tedavi almış Bang Y et al. ASCO 2010,

31 Tümör boyutunda maksimum değişiklik (%) PROFILE 1001: Crizotinib ile %60 yanıt Progresif hastalık Stabil hastalık Teyit edilmiş parsiyel cevap Teyit edilmiş tam cevap % Cevap oranı: % 60 Med PFS: 8.1 ay Med. Yanıt süresi: 10.5 ay * *Partial response patients with 100% change have non-target disease present Bang Y et al. ASCO 2010,

32 PROFILE 1007: Faz III Uygunluk kriterleri ALK-pozitif ilerlemiş (IIIB/IV) KHDAK ECOG 0-2 Daha önce 1 basamak kemoterapi almış R A N D O M I Z A S Y O N Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli tedavi N=159 Pemetreksed 500 mg/m 2 veya Dosetaksel 75 mg/m 2 1. gün, 21 günlük sikluslarla N=159 Krizotinib (PROFILE 1005) Primer sonlanım noktası: PFS* Sekonder sonlanım noktaları: OS; ORR, DCR, DR, güvenlilik, QoL, PK *RECIST v 1.1 ve teyit edici bağımsız radyoloji görüşü bazlı Shaw et al. ESMO 2012, A2862

33 Crizotinib: Cevap oranında artış

34 PFS de artış OS ara analizi: Benzer 7.7 vs. 3 ay %64 cross-over Shaw et al. ESMO 2012, A2862

35 Crizotinib direnci sonrası tedavi Kemoterapi Tercih: Pemetrexed LDK378: 2. jenerasyon ALK inhibitörü Crizotinibden daha potent Faz 1: %81 objektif yanıt (crizotinib sonrası) AP26113: 2. jenerasyon ALK inhibitörü

36 Kimlerde EGFR ve ALK mutasyonu bakılmalı?

37 Lindeman et al J Thorac Oncol 2013

38 Kimlerde EGFR ve ALK mutasyonu bakılmalı? Tüm ileri evre akciğer adenokarsinomu olan hastalar Cinsiyet, sigara öyküsü, ırk ve diğer klinik faktörlere bakılmaksızın Adenokarsinom komponenti olan mikst tümörler dahil Rezeksiyon materyali ise, Diğer histolojilerde bakılmalarına gerek yok Kısıtlı materyal (biopsi, sitoloji) ise, Adenokarsinom komponenti tam ekarte edilemez Skuamöz, küçük hücreli histoloji olmasına rağmen klinik özelliklere (genç, sigara içmemiş) göre test yapılabilir. Lindeman et al J Thorac Oncol 2013

39 Yeni tanı metastatik KHDAK tedavisi

40 Diğer mutasyonlar

41 Akciğer Adenokarsinomu: 2012 Unknown MET Amplification MEK1 ERBB2 ERBB2 Amplification PIK3C A BRAF EGFR ALK KRAS İnsidans K-ras %20-25 Smoker EGFR %15 Nonsmoker ALK %4 Nonsmoker Ros1 %1 Nonsmoker RET %1 Nonsmoker BRAF %1-3 Smoker PI3KCA %4 MEK1 51

42 ROS1+ KHDAK: Crizotinibe yanıt (n:14) Daha genç Hiç içmemiş/hafif sigara içmiş Adenokarsinom

43 Mutasyon İnsidans Tedavi ADENOCA EGFR 15% Erlotinib, gefitinib afatinib ALK 4% Crizotinib Ros1 translokasyonu 1-2% Crizotinib Kras mutasyonu MEK inhibisyonu MET inhibisyonu 20-25% Her2 mutasyonu - Selumetinib Tivantinib, crizotinib BRAF mutasyonu 1-3% Vemurafenib, Dabrafenib, dasatinib MET ekspresyonu 25-75% Tivantinib Onartuzumab RET translokasyonu 1% Vandetanib, sorafenib, sunitinib MEK1 1% Selumetinib SKUAMÖZ FGFR % BGJ398 DDR2 4% Dasatinib PIK3CA, AKT1, PTEN 11-20%

44 METASTATİK KHDAK TEDAVİSİ 1. Hedeflenebilir Mutasyonu olanlar EGFR ALK Diğer mutasyonlar 2. Hedeflenebilir Mutasyonu olmayanlar

45 Standart: Kemoterapi İdeal: Platin+3. jenerasyon sitotoksik Azzoli et al. ASCO clinical practice guideline update for stage IV NSCLC. JCO 2009; 27: 6251

46 Sağkalım (%) Schiller, J. et al. N Engl J Med 2002;346:92-98 Platin-3. jenerasyon kombinasyonu: Üstün olan yok Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/gemcitabine Cisplatin/docetaxel Carboplatin/paclitaxel Yakın zamandaki tüm randomize çalışmalarda benzer sonuçlar Medyan sağkalım: 8 ay Med PFS: 5 ay 1-yıl sağkalım: %34 RR: % Aylar

47 Faz III: Pemetrexed/Cisplatin vs Gemcitabine/Cisplatin Noninferiorite çalışması Önceden karar verilmiş altgrup analizi: Histoloji Scagliotti GV et al J Clin Oncol 26: , 2008.

48 Sonuç: Yarar histolojiye bağlı Tüm Hastalar OS farkı yok Nonskuamöz Cis+Pem > Cis+Gem Skuamöz Cis+Gem > Cis+Pem Olası açıklama Pemetrexed, timidilat sentazı (TS) inhibe eder. Yüksek TS: Pemeterexed rezistansı TS düzeyi skuamöz de adenokarsinoma göre daha yüksek Scagliotti GV et al J Clin Oncol 26: , 2008.

49 Pemetrexed vs. diğer 1. basamak ikili kombinasyonlar : 3 faz III çalışmanın karşılaştırmalı değerlendirmesi Treat et al. 14th World Congress of Lung Cancer A227

50 Non-sküamöz histolojide genel sağkalım Pemetrexed-cisplatin Treat et al. 14th World Congress of Lung Cancer A227

51 Kemoterapiye biyolojik ajan eklenmeli mi? Bevacizumab Cetuximab

52 Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542. Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227, Reck M et al. Ann Oncol 2010; 29: 1804 Kemoterapi E4599 AVAiL Bevacizumab: Faz III randomize çalışmalar Paclitaxel 200 mg/m 2 + carboplatin AUC 6 mg/ml/min (PC) 1. basamak q3wk x 6 (progresyon yoksa Evre IIIB (malign veya kabul edilemez toksisite effüzyonlu), yoksa) Evre IV veya rekürren KHADK (N = 878) Bevacizumab 15 mg/kg + PC q3wk (BV/PC) 6 (progresyon yoksa veya kabul edilemez toksisite yoksa) Çaprazlama izni yok BV 15 mg/kg q3wk progresyona veya ciddi toksisiteye kadar Kemoterapi almamış İleri evre KHDAK Non-skuamöz Beyin met yok Santral tümör değil N: 1043 R A N D O M İ Z E Cis/Gemcitabine Maks: 6 kür Cis/Gemcitabine, maks. 6 kür + Bevacizumab 7.5 mg/kg Kür aralığı: 3 hafta Cis/Gemcitabine, maks. 6 kür + Bevacizumab 15 mg/kg Kür aralığı: 3 hafta PD yok PD yok İdame Beva 7.5 mg/kg 3 haftada bir İdame Beva 15 mg/kg 3 haftada bir

53 Kemoterapi Bevacizumab: Sonuçlar Çalışma Tedavi N ORR (%) Med PFS (ay) HR (%95 CI) Med OS (ay) HR (%95 CI) E4599 Pacli+carbo bev (15 mg/kg) 878 % 35 vs. %15 PFS de uzama 6.2 vs 4.5 OS de uzama 12.3 ay vs 10.3 ay HR: 0.66 HR: 0.79 ( ) Adenokarsinom: 14.2 ay vs 10.3 ay HR: 0.69 AVAiL Gem+cis bev (7.5 vs 15 mg/kg) 1043 %20 vs %34 vs %30 PFS de uzama 6.2 vs. 6.8 vs 6.6 OS farkı yok 13.1 vs 13.6 vs 13.4 HR: 0.83 (0.73-1) HR: 1.03 ( ) (KT vs bev 15) (KT vs bev 15) Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542. Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227, Reck M et al. Ann Oncol 2010; 29: 1804

54 Kemoterapi Bevacizumab: Sonuçlar Çalışma Tedavi N ORR (%) Med PFS (ay) E4599 HR (%95 CI) Med OS (ay) HR (%95 CI) Pacli+carbo bev 878 % 35 vs. %15 PFS de uzama OS de uzama (15 mg/kg) Metaanaliz (2 faz II ve 26.2 faz vs 4.5 III çalışma) 12.3 ay vs 10.3 ay HR: 0.66 HR: 0.79 ( ) AVAiL Gem+cis bev (7.5 vs 15 mg/kg) n: 2194 OS daha iyi (HR: 0.90) PFS daha iyi ( HR: 0.72) 1043 %20 vs %34 vs %30 PFS de uzama 6.2 vs. 6.8 vs 6.6 HR: 0.83 (0.73-1) (KT vs bev 15) Adenokarsinom: 14.2 ay vs 10.3 ay HR: 0.69 OS farkı yok 13.1 vs 13.6 vs 13.4 HR: 1.03 ( ) (KT vs bev 15) Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542. Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227, Reck M et al. Ann Oncol 2010; 29: 1804

55 ECOG PS 0,1,2 Hemoptizisi olmayan Non-skuamöz Kime Bevacizumab? Kontrendikasyon olmayanlar: Tedavi edilmiş beyin metastazı Antikoagüle hastalar Birlikte verilecek kemoterapi rejimi Paklitaksel/Karboplatin Pemetrexed/platin

56 Kemoterapi Setuksimab 2 adet Faz III randomize, kontrollü çalışma FLEX Sisplatin+vinorelbine setuksimab n: 1125 Artmış OS, RR PFS yararı yok Seçim kriteri:ihc ile EGFR ekspresyonu >%1 OS de uzama: 1 ay BMS099 Taksan + karboplatin setuksimab n: 676 Artmış RR OS ve PFS yararı yok OS de uzama: 1.3 ay, anlamlı değil Sebep: Hasta sayısı? Pirker et al. Lancet 2009; 373: 1525, Lynch et al. JCO 2010; 28: 911

57 Setuximab cevabı: EGFR ekspresyon düzeyi ile ilişkili EGFR IHC Score Response Rate, % Chemotherapy CT + Cetuximab Chemotherapy CT + Cetuximab < 200 (n = 776) ay 10.3 ay > 200 (n = 345) mo 12.0.mo OS O Byrne K, et al. Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology Abstract LBOA1, Pirker etal. Lanset Oncol 2012; 13(1): 33

58 Kime Setuksimab? Hastanın klinik özellikleri Kemoterapi + bevacizumab a uygun olmayan hastalar (skuamöz?) Biyobelirteç EGFR aşırı ekspresyonu eden tümörler (IHK)? KHDAK de geliştirilmesi firması tarafından durdurulmuştur.

59 İDAME TEDAVİ

60 Continuation (uzatma) İdame Stratejileri Birinci basamak tedavide verilen ajanlardan birinin veya daha fazlasının devamı Hedefe yönelik ajan (bevacizumab, cetuzimab) Kemoterapi Switch (Değişim)-Erken 2. basamak Birinci basamak tedavi sonrası progresyon gelişmeden farklı bir ajana geçilmesi

61 STRATEJİ 1 CONTINUATION (UZATMA) ÇALIŞMALARI Kemoterapi

62 Gemcitabine + Platin sonrası Gemcitabine idamesi Çalışma PFS OS Brodowicz et al (CECOG) + - Perol et al (IFCT-GFPC-0502) + - Belani et al - - Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52: Perol M, et al. ASCO Abstract Belani CP, et al. ASCO Abstract 7506.

63 STRATEJİ 2 SWITCH (DEĞİŞİM) ÇALIŞMALARI Dosetaksel Pemetrexed Erlotinib Erlotinib + bevacizumab

64 Switch (Değişim) Çalışmaları PFS yararı OS yararı Docetaxel + - OS farkı: +2.6 ay (P =0.0853) Pemetrexed (JMEN) + + Yalnız non-sküamöz OS farkı: +5.2 ay Erlotinib (SATURN) + + Tüm altgruplarda yarar var OS farkı: +1 ay Non-skuamöz: +3 ay Erlotinib+Bevacizumab (ATLAS) + - Power yetersiz OS farkı: +2 ay

65 SATURN Faz III: EGFR mutasyonlu hastalarda PFS de belirgin iyileşme EGFR wild EGFR mutasyonu (+) Med PFS: 44.6 vs 13 hafta Fark: 7.5 ay EGFR mutasyon durumu: Erlotinibin farklı etkinliğini gösteren tek anlamlı prediktif faktör (etkileşim P <.001) Capuzzo. Lancet Oncol 2010; 11: 521, Brugger W, et al. ASCO Abstract 8020.

66 İdame çalışmaları: Meta-analiz HR PFS P HR OS P Tüm çalışmalar 0.84 < Switch 0.77 < Continuation Kemoterapi 0.87 < EGFR TKİ Behera M. Proc ASCO, Abst 7553, 2011

67 Pemetrexed-cisplatin sonrası idame PARAMOUNT Pem-cis sonrası pem vs. placebo PFS yararı OS yararı + (+1.3 ay) + (+2.9 ay) AVAPERL Pem-cis-bev sonrası pem +bev vs. pem + (+3.7 ay)? Continuation (uzatma) idame stratejisinde sağkalım avantajı gösteren tek çalışma: PARAMOUNT Pem+cis sonrası Pemetrexed idamesi Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012; 13:247, Paz Arez et al. ASCO 2012: A7507 Ahn M. ESMO 2011: A

68 İDAME MUTLAKA VERİLMELİ? Progresyon gelişince 2. seri vermek versek ne kaybederiz?

69 Neden idame verilmeli? Yaşam süresini uzatıyor Pemetrexed Erlotinib Yaşam kalitesini bozmuyor, hatta iyileştiriyor.

70 Neden idame tedavi? Progresyon gelişince tedavi versek ne kaybedilir? Socinski et al Belani et al Brodowicz et al von Plessen et al Barata et al Park et al Ciuleanu et al Pirker et al Scagliotti et al Fidias et al Basamak tedavi alan hastalar (%) Son yıllardaki çalışmalarsa hastaların yaklaşık %50 si 2. basamak tedavi almamış. Hastaların %30-50 si 2. seri şansını kaybeder

71 Seçim kriteri EGFR mutasyon durumu 1. basamak tedavi İdamede ne verilmeli? 1. basamakta cetux/beva almışsa: Tek ajan beva veya cetux EGFR mutasyonu (+): 1. tercih EGFR TKI EGFR mutasyonu (-): Nonskuamöz: Pemetrexed Skuamöz: Gemcitabine/docetaxel Erlotinib

72 SONUÇ

73 SONUÇ Tüm KHDAK lar aynı değil: Farklı histolojik ve moleküler alttipler Yeterli doku alınması önemli İlk adım: Histolojik alttip İkinci adım: Adenokarsinom ise EGFR ve ALK mutasyon analizi Histoloji ve moleküler özelliklere göre tedavi İdame tedavi artık standart olmalıdır

74 Teşekkür ederim