Prof Dr Gülnur Güler. YıldırımBeyazıtÜniversitesi

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Prof Dr Gülnur Güler. YıldırımBeyazıtÜniversitesi"

Duygu Şensoy
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Prof Dr Gülnur Güler YıldırımBeyazıtÜniversitesi

2 HPV İlişkili Kanserler HPVtoday.com

3 Nature 488, S2 S3 (30 August 2012) doi: /488s2a

4 HPV 200 den fazla tip kutanöz veya mukozal doku tip genital trakt Sıklıkla subklinik olmakla beraber wart ve anogenital displazilerde bulunur Yüksek ve düşük risk HPV Tip16*-18

5 Genom Organizasyonu Çift zincirli DNA virüsü 8kb sirküler genom Erken genler E1-7 Geç genler L1-2, majör ve minör kapsid proteinlerini kodlar

6 Erken bölge (E), virüs konak hücreyi enfekte ettikten hemen sonra ifade edilecek genler Geç bölge (L), kapsid proteinlerini sentezleyen genler LCR, transformasyon ve replikasyonun kontrol edildiği, kodlama yapmayan bölge

kapsid proteinlerini sentezleyen genler LCR,

8 E1 : replikasyon E2 : transkripsiyon E4 : replikasyonun geç dönemi E5 : proliferasyon ve apopitozu baskılama E6 : p53 baskılar, apopitozu engeller DNA sentezini indükler E7 : Rb baskılar ve proliferasyona yöneltir L1 : major kapsid proteini L2 : minör kapsid proteini

apopitozu engeller DNA sentezini indükler E7 : Rb baskılar ve

9 Nature 488, S2 S3 (30 August 2012) doi: /488s2a

10 Serviks kanseri insidansi

11 Nature 488, S2 S3 (30 August 2012) doi: /488s2a

12 HPV Yaşam Döngüsü

13 Virüs, deri ve mukozada mikrolezyonlar oluşunca girebilir ve skuamöz epitelin bazal hücrelerini enfekte eder. Enfekte keratinosit farklılaşıp üst tabakalara ilerledikçe HPV replikasyonunu tamamlar. Papillom, en yüzeyel tabakasında olgun viral partikülleri içerir ve bulaşıcıdır.

Enfekte keratinosit farklılaşıp üst tabakalara ilerledikçe HPV

14 Virüs non-prodüktif olarak enfekte ettiği hücrelerde DNA plazmid olarak bulunur. Virüs prodüktif olarak enfekte ettiği hücrelerde konakçı DNA sına entegre olur.

15 P16 artışı Clin Lab Med 23 (2003)

16 HPV-İmmun sistem Onkoproteinlerin immunmodülatör etkisi E6/E7; İnterlökin (IL18, IL8) sentezini inhibe eder İnterferon yanıtını azaltır Adezyon moleküllerini azaltır Apoptozisi baskılar E5; Antijen sunumunda bozukluğa yol açar

İnterferon yanıtını azaltır Adezyon moleküllerini

17 Low grade intraepitelial neoplazilerde ve benign lezyonlarda HPV DNA sı hücre nükleusunda epizomal olarak kalır. High grade intraepitelial neoplazilerde ve malignitede ise HPV DNA konak hücre DNA sına entegre olur. Entegrasyonda normalde E6 ve E7 proteinlerinin overekspresyonunu baskılayan E2 geni defekte uğrar. E6 ve E7 overekspresyonu ise malign transformasyona neden olur. Oncogene (2003) 22, doi: /sj.onc

Entegrasyonda normalde E6 ve E7 proteinlerinin overekspresyonunu baskılayan E2 geni defekte uğrar.

18 HPV de Malignite Dönüşümü

20 Woodman et al. Nature Reviews Cancer 7, (January 2007) doi: /nrc2050

23 Fig Prevalence of high risk HPV DNA in women with normal cytology in the USA. Ann Intern Med Apr 1;148(7):

26 Nature 488, S2 S3 (30 August 2012) doi: /488s2a

27 Morfoloji HPV enfeksiyonunun morfolojik göstergesi koilosit tir Bu değişiklik viral E4 proteini nedeniyle stoplazmik keratin matriks üretiminin bozulmasına bağlanmaktadır Yüzeyel ya da intermedier skuamöz hücrede; İri, sınırları düzensiz nükleus ve halata benzer şeklinde tanımlanan kromatin yapısı nükleus ve çevresinde düzgün sınırlı bir halo halo periferinde daha koyu düzensiz boyanan stoplazma Multinükleasyon ya da binükleasyon olabilir HPV enfeksiyonunda koilositik değişiklik olmadan sadece hafif nükleer irileşme de görülebilir!!

34 HPV16 HPV18 HPV GenoArray Diagnostic Kit HPV45 HPV66

36 Bu çalışmada 248 invaziv serviks karsinomunda PCR ile HPV DNA bakılmış 232 vakada (%93,5) HPV DNA pozitif bulunmuş En sık saptanan HPV tipleri ise sırasıyla 16,18,45,31 ve 33 olarak bulunmuş Dünya genelindeki sıklık sırası ve tiplerin uyumu nedeniyle Türkiye de de aşı uygulaması ile korunma sağlanabileceği yorumu yapılmış

37 İki tip HPV aşısı vardır: 1 Profilaktik aşılar nötralizan antikor oluşturmak için L1 viral kapsid proteininden oluşan virüs benzeri parçacıkları (VLP) kullanırlar. 2 Terapötik aşılar viral E6 ve/veya E7 onkogenlerini hedef alan spesifik T hücrelerini üretmeyi amaçlar. Profilaktik aşılar tipe özeldir; diğer HPV tiplerine karşı korumaz 2 farklı aşı mevcut: Kuadrivalan aşı: HPV 6, 11, 16, 18 e karşı Bivalan aşı: HPV 16 ve 18 e karşı

41 CINtec plus dual immunostain: A triage tool for cervical pap smears with atypical squamous cells of undetermined significance and low grade squamous intraepithelial lesion Diagnostic Cytopathology pages n/a n/a, 26 JUL 2012 DOI: /dc

42 Diagnostic Cytopathology pages n/a n/a, 26 JUL 2012 DOI: /dc

43 Diagnostic Cytopathology pages n/a n/a, 26 JUL 2012 DOI: /dc

45 E6/E7 HPV mrna assay i CIN2+ lezyonları saptamada HPV DNA dan daha spesifik ancak daha az sensitiv. Triyaj için kullanıldığında hem ASCUS hem LSIL olgularında gereksiz kolposkopiyi azaltır, HPV DNA testi ise sadece ASCUS triyajında kullanılabilir. HPV DNA + vakalarda sitolojiden daha iyi kolposkopi insidansını azaltır. Ancak CIN2+ lezyonları tahmin etmede düşük sensitivitesi HPV DNA+/mRNA vakalarınyakın takibini gerektirir

46 vimentin

47 CEA ER

48 Serviks adenokrsinom HPV

49 Orofarinks kanserleri HPV

50 Orofarinks kanserleri HPV

52 Larenks Larenkste HPV ile ilişkili lezyon denince ilk akla gelen laringeal papillomatozistir HPV 6 ve 11 in doğum sırasında anneden bulaşması sonucu tekrarlayan papillomlar ile karakterizedir Nadir olarak bu papillomlardan scc gelişimi bildirilmiş; bu tümörlerde HPV 11 saptanmıştır Ancak larenks tümörlerinde esas risk faktörü sigara ve alkoldür %25 kadarının HPV ile ilişkili olduğu söylenmektedir Karsinoma in situ ile daha çok birlikte izlenen papiller tip scc ise HPV ile klasik scc den daha yüksek oranda ilişkili bulunmuştur

53 Özefagus Özefagusun en sık malign tümörü olan skuamöz hücreli karsinomun etyolojisinde en çok suçlananlar sigara, alkol kullanımı, aşırı sıcak içecek tüketimi, vitamin ve mineral eksiklikleridir Ancak yapılan çalışmalarda orofarinks ve larenks ile benzer epitel ile döşeli özefagus için de HPV nin scc etyolojisinde yer aldığı belirtilmektedir HPV ilişkili özefagus tümörleri daha sıklıkla doğu ülkeleri ve afrikada bildirilmiştir

54 Mesane Mesane karsinomlarının çoğu transizyonel hücrelidir, schistosoma endemik bölgelerde ise skuamöz hücreli karsinom daha sık görülür Sigara ve diğer endüstriyel karsinojenler TCC gelişimde sıklıkla suçlanmaktadır TCC karsinogenezinde HPV nin rolü hala tartışmalıdır

55 HPV Assay leri HPV in vitro olarak kültürde üretilemez Sensitif serolojik ve protein testleri de yok HPV deteksiyon analiz metodları viral nükleik asitlerin deteksiyonuna dayanır Ana prensip: komplementer sekansların hibridizasyonu

56 Ticari HPV Deteksiyon Kitlerinden Bazıları FDA onaylılar: Hybrid Capture 2 HPV DNA test (2003) 1997 de geliştirildi Cervista HPV HR test ( 2009) The Cervista HPV 16/18 test (2009) Cobas 4800 HPV test HPV 16 and HPV 18 by real time PCR ( 2011) Aptima HPV assay for the detection of E6 and E7 mrna received FDA approval for detection of high risk HPV ( 2011)

62 Hybrid Capture II

65 Cervista Invade Technology

67 Servikal Taramada hrhpv testi Klinik sensitivite ve spesifite arasında optimal denge HC2 ve GP5+/6+ PCR için klinik sensivite %90 95 %100 klinik sensitiviteye ulaşmak için analitik sensitiviteyi %100 e çıkarmakla sağlanan ufak kazanç klinik spesifitede dramatik azalmaya (yanlış pozitiflerde artma) yol açar

Benzer belgeler

2008 N b e T ı ödülü Harald Zur Hausen

2008 N b e T ı ödülü Harald Zur Hausen HPV Human Papilloma Virüs Dr. Tutku TANYEL Düzen Laboratuvarlar Grubu Ekim / 2008 2008 Nobel Tıp ödülü Harald Zur Hausen Prof. Dr. Harald zur Hausen 1981 den itibaren 1. HPV nin birçok genotipi olduğunu