Relaps/Refrakter Hodgkin- Dışı Lenfomalarda Transplantasyon Dışı Stratejiler

Transkript

1 Relaps/Refrakter Hodgkin- Dışı Lenfomalarda Transplantasyon Dışı Stratejiler Dr. Necdet ÜSKENT Anadolu Sağlık Merkezi Tıbbi Onkoloji/Hematoloji Departmanı

2 NHL daki İki Önemli Paradizma Agresif Histolojiler Tedavi Hedefi: Kür sağlanması Prognostik kriterler yol gösterici Çoğu hasta aynı tedaviyi alıyor (R-CHOP) Üçte ikisinde kür sağlanıyor. İndolan Histolojiler Tedavi Hedefi: Hastalığın uzun süre kontrolü Tedavi kararını etkinlik/toksisite dengesi belirliyor Kür sağlanamıyor, Tedavi spektrumu geniş

3 NHL da 1. Seri Tedavi Sonrası Nüksde Ne yapılıyor? DBBHL 1. Nüks: Kurtarma KT+OKIT KLL Allojenik KIT: Fludarabine refrakter,17p ve 11q OKIT: Küratif değil Yeni İlaçlar: İdelalisib, ofatumumab, ibrutinib FL, MCL, T-Hücreli OKIT yararlılığı değişken/tartışmalı RIT, Hücre İçi Sinyal İnhibitörleri Antikor Bazlı Tedaviler, Proteozom, IMIDS

4 İndolan Lenfomalarda 2. Seçenek Tedavide Kararı Etkileyecek Parametreler Transformasyon Transformasyon var var mı? mı? İlk Tedavinin Etkinliği Yanıt Derinliği ve Süresi İlacın Toleransı ve Toksisitesi Semptom? Hastanın Tercihi Hastalık Hacmi (Bulk) Yaş ve Performans Statüsü

5 FL de Nüksün Erken veya Geç Oluşu Tedavi Seçeneğini Etkiler Geç Relaps (>2 yıl) Birçok opsiyon var Tolerabilite/etkinlik dengesi %5 RCHOP %17 Diğer %29 Rituximab %5 Bendamustin %43 Bendamustin +Rituximab Erken Relaps (<2 yıl) Bendamustin + Rituximab Radyoimmünoterapi OKİT Yeni Ajanlar (İdelalisib/Zydelig)

6 MCL de Nüks Sonrası Tedavi Alternatifleri Standard Yaklaşım Purine Analogları Bendamustine +/- Rituximab + Bortezomib Otolog veya Allojeneik Kök Hücre (2. Tam Remisyonda) Yeni ve Denenmekte olan Yaklaşımlar - İbrutinib (İmbruvica tablet) 560 mg po Lenalidomide Hücre İçi Sinyal İnhibitörleri

7 MCL de 2. Seri Tedavilere Yanıt Oranları Purine Analoğu Temelli Rejimler Bortezomib ± Rituximab Lenalidomide ORR: %50 den %70 e ORR: %30 dan %50 ye ORR: %30 dan %50 ye Bendamustine- Temelli Rejimler (BR, BVR) İbritunib (İmbrovica tablet 560 mg/gün 1x1) ORR: %50 den %70 e ORR: %75

8 Bendamustine, Bortezomib ve Rituximab Faz II, Çok Merkezli Çalışma Relaps/Rezistan, İndolan B-Hücreli veya MCL Dışlama Kriterleri: Son 4 ayda OKİT veya RİT Herhangi bir zamanda Allojeneik Nakil Siklus: 28-günde bir Gün 1 Gün 4 Gün 8 Gün 11 Bendamustine 90 mg/m 2 X X Rituximab 375 mg/m 2 X Bortezomib 1.3 mg/m 2 X X X X Friedberg et al. Blood. 117 (10):

9 Bendamustine, Bortezomib ve Rituximab Yanıt Oranları Katagori Yanıt Oranı % (95% CI) Follicular NHL 93% (69-99%) Mantle Cell 71% (36-92%) Friedberg et al. Blood. 117 (10):

10 Bendamustine + Rituximab in Relapsed/Refractory Indolent ve MCL: Etkinlik Etkinlik: FL (n = 24) SLL (n = 17) Hasta Sayısı (%) MCL (n = 16) Marginal Zone (n = 6) Toplam (n = 63) ORR 23 (96%) 17 (100%) 12 (75%) 5 (83%) 57 (90%) CR 17 (71%) 9 (53%) 8 (50%) 4 (67%) 38 (60%) PR 6 (25%) 8 (47%) 4 (25%) 1 (17%) 19 (30%) PFS Median süre: 30 ay Median OS: 65 ay Güvenirlilik: Evre 3 Evre 4 Evre ¾ % Lökositopeni 32 3 % 16 Thrombositopeni 6 1 % 3 Anemi 2 - % 1 Robinson KS, et al, J Clin Oncol 2008; 26: ; Rummel ASCO 2007, Abstract 8034.

11 Rituximab Rezistansı Tüm Tiplerde Kötü Prognoz Daha önce Rituximab uygulanmış olması, kötü prognostik faktör Rituximablı bir tedaviden <6 ay içinde progresyon REZİSTANSI gösterir Rituximab yeniden kullanımı ile Relaps FL de Yanıt < %40 DBBHL de Yanıt < %29

12 Rituximab Direnci Neden Gelişiyor? Fc Reseptör polimorfizmi CD-20 Reseptör Azalması veya Kaybı Antikor Farmakokinetiğinin Değişmesi

13 Rituximab Direnci Nasıl Aşılabilir? 03 CD-20 Ekspresyonunu arttırmak ( HDAC inhibitörleri) 01 Antikora Bağımlı Mekanizmaların (ADCC ve CDC) Güçlendirilmesi 04 Lenfoma Hücrelerini Rituximab a Duyarlı hale getirmek (Temsorilimus, Bortezomib, Bcl-2) 05 Başka Transmembran Reseptörlerine yönelmek (CD22,80) 02 Reseptöre daha güçlü bağlanan yeni Anti-CD 20 moleküller kullanmak

14 Hedef Hücre Yüzey Reseptörleri

15 Hücre Yüzeyi Reseptörlerine Yönelik Mab lar Yeni Anti-CD 20 Mab ler Ofatumumab Ocrelizumab Veltizumab

16 Antikor/İlaç ve Antikor/Radyoizotop Bileşimleri Antikor/İlaç Bileşimleri Antikor/Radyoizotop Bileşimleri Inotuzumab Ozogamicin: Anti-CD22 + Calicheamicin Brentuximab Vedotin: Anti-CD30 + Monometil Auristatin Polatuzumab: Anti-CD 79b + MMAE Pinatuzumab: Anti-CD 22 + MMAE I131-Tositumab (Anti-CD20): Bexxar Relaps/Refrakter FL de FDA onaylı (2003) 90Yitrium-İbritumomab: Zevalin FL de indüksiyon kemoterapisi sonrası Front-Line Tedavi olarak FDA onaylı (2009)

17 Hücre İçi Sinyal Yolları Blokürleri AKT inhibitörleri Perifosine BDK inhibitörleri Ibritunib mtor İnhibitörleri Temsirolimus Everolimus PI3K İnhibitörleri İdelalisib Syk İnhibitörleri Fostamatinib

18 Antikor Temelli Olmayan DiğerYaklaşımlar Yeni Kemoterapetik Ajanlar Pixantrone dimaleate Bendamustin Proteasom İnhibitörleri Bortezomib Carfizomib İmmünomodülatörler Lenalidomide HDAC İnhibitörleri Varinostat Romidepsin Apopitozis İnhibitörleri Oblimersen Novitoclax

19 Yeni Anti-CD20 lerin Karşılaştırılması Antikor Spesifite Aktivite (vsrituximab) Ek Özellikler Ofatumumab Arzerra. iv Tip Izotip CDR CDC ADC C Apoptoz I IgGI Human +++ = = Tam İnsan Antikoru; Yavaş Atılım, FDA Onaylı PRO I IgGI Humanized = ++ = FcγRII Reseptörüne Afinitesi Fazla Veltuzumab I IgGI Humanized =/+ = = Daha Yavaş Atılım Daha Az Fare Proteini (%5) Ocaratuzumab I IgGI Humanized = + = CD20 Afiitesi 20 Kat Daha Güçlü Tositumomab Bexxar Obinotuzumab Gazyva iv II IgG2a Murine - = ++ Radyo-izotoplara Bağlanabilir FDA Onaylı II IgGr Humanized FcγRInI Afinitesi ve Apoptozis Etkisi Daha Güçlü, FDA Onaylı Ig = immunoglobulin; CDC = complement-dependent cytotoxicity; ADCC = antibody-depedent cellular cytotoxicity Van Meerten T, Hagenbeek A. Neth J Med. 2009;67:

20 Ofatumumab: Arzerra Ofatumumab bağlanma bölgesi Rituximab bağlanma bölgesi CD 20 nin küçük ve büyük halkasının ikisini de içeren proximal yüzey epitopuna bağlanan monoklonal anti- CD 20 human antikor Refrakter KLL de FDA onaylı ORR: % Refrakter/Relaps FL de Faz I/II ORR: %42-64 Median Yanıt Süresi: 30 ay Teeling et al. J Immunol.2006;177:362., Teeling JL et al. Blood. 2004;104: , Hagenbeek A et al. Blood. 2008;111(12):

21 Ofatumomab: Arzerra KLL 1. Basamak : 300 mg IV 1. Gün 1000 mg IV 8. Gün.28 Günde bir 3-12 kür KLL Relaps/Refrakter: 1. gün 300 mg IV 8. Gün 2000 mg IV, haftada bir x7 hafta, 4 hafta ara 2000 mg 4 haftada bir x4

22 NHL de Ofatumumab Kombinasyonları Ofatumumab Kombinasyonları Tedavi Alanı ORR % Ofatumumab+CTX+ Fludara Folliküler Lenfoma 1.seri CR % Ofatumumab+CHOP Folliküler Lenfoma 1. seri Ofatumumab+DHAP/ICE Relaps /Refrakter BBHL 61 Matasar MJ.Blood 2013;122(4):

23 Hepatotoksisite Fulminan Hepatit HBV Reaktivasyonu Enfeksiyon Myelosupresyon Pnömonitis Periferik Ödem Ofatumomab Toksik Etkiler

24 Yeni Nesil Anti-CD20 Mab lerin Rituximab ile Karşılaştırılması Ocrelizumab 2.Nesil Anti-CD20 FcRIIIa reseptörüne daha sıkı bağlanır ADCC daha güçlü RA, SLE ve MS de Faz çalışmaları enfeksiyon sıklığı nedeni ile durduruldu R/R FL de ORR: %38 Veltuzumab 2.Nesil Anti-CD20 Daha az fare proteini (%5) Klirensi Rituximab a göre yavaş Complemana bağlı (CDC) daha fazla R/R DBBHL de ORR: %43 R/R MCL de ORR: %83

25 Diğer Reseptörlere Yönelik Mab ler (1) Epratuzumab:Anti CD-22 Rituximab ile kombine etkili Folliküler ORR: %64, CR: %22 BBHL ORR: %47 Rituximab+Epratuzumab +CHOP 1. Sıra tedavide ORR: %96 SLE de FDA onaylı CR: %72 Galiximab:Anti CD-80 T-Hücre aktivasyonu için bir ko-stimülan sinyal reseptörü Önce Sedef hastalığında araştırılmış FL de Rituximab+Galiximab ORR: %71, CR: %48

26 Diğer Reseptörlere Yönelik Mab ler (2) Mogamulizimab Dacetuzumab: Anti-CD40 T-Helper kemokin reseptörü CCR4 e yöneltilmiş Mab R/R PTCL ve Adult T Hücreli Lenfomada (ATL) ORR: %50 Cild lezyonlarında gerileme: %66 Periferik kan remisyonu: %100 Japonyada 2012 de onaylandı TNF ilişkili reseptör Antagonisti Faz II çalışmalarda R/R BBHL de monoterapi ile %10-37 Yanıt var

27 Çift Reseptöre Etkili Bilinatumomab:Blincyto 35 mcg Vial İlk Bispesifik T-Hücre Angajörü(BITE) CD3+CD19 ALL de FDA Onaylı NHL da %82 ORR Reversibıl SSS toksisitesi

28 Diğer Çift Reseptöre Yönelik Mab lar

29 Antikor+İlaç Bileşimleri (1) Inotuzumab Ozogamisin (CMC-544): Anti-CD22+ Calicheamicin Konjugatı CD22 endositoza uğradığından intrasellüler toksin verilmesi için iyi bir hedef Monoterapide R/R NHL de ORR: %39 Faz II Riuximab+Inotuzumab R/R FL de ORR: %88 BBHL de ORR: %71

30 Antikor+İlaç Bileşimleri (2) Brentixumab Vedotin: ADCETRİS Anti-CD30+ Monometil Auristin (MMAE) CD 30 nüklear faktör kb sinyalini ileten ve Hodgkin/ALCL hücre membranında yaygın bir reseptör MMAE bir mikrotübül toksini MMAE nin reseptör aracılığı ile hücre içine taşınması ile sitolis oluşur

31 Brentuximab Vedotin: Adcetris 1.8 mg/kg IV 21 günde bir Refrakter ALCL da ORR : %86 CR : %57 Median Yanıt Süresi: 13.2 ay R/R Hodgkin OKİT sonrası veya 3. sıra ORR : %75 CR : %39 TOKSİSİTE Grade III-IV periferik Nöropati %31 Karın Ağrısı, Multifokal Lökoensefalopati, Pulmoner Fibrozis,Stevens-Johnson, Toksik Epidermal Nekroz, Hepatotoksisite

32 Polatuzumab Vedotin(CD79b) ve Pinatuzumab Vedotin (CD22) VC-MMAE (*) için potansiyel bağlanma bölgeli Antibody ADC in reseptöre bağlanması * * * * * * * VC-MMAE (linker-drug) MC VC PABC Kan Dolaşımında ADC MMAE ADC-reseptör kompleks oluşumu * O -Cys S N O Proteaz bölünmesi O H N O N H O NH HN O H 2 N O N O N O O O O N N O O N H H OH Sitotoksik ajanın lizozomda salıverilmesi Mikrotübul parçalanması Antibody ilaç conjugates made up of a potent microtubule inhibitor called monomethyl auristatin E which is connected to monoclonal antibodies anti-cd22 and CD79b (expressed by many B-cell malignancies) by a protease-cleavable peptide linker Polatuzumab ve pinatuzumab Faz I çalışmalarda aktivite göstermiştir Apoptosis (Hücre Ölümü) Morschhauser F, et al. ASCO Abstract 8519.

33 Polatuzumab (CD79b) + R vs Pinatuzumab (CD22) + R Yanıt Oranları YANITLAR DLBCL FL R + CD22 ADC (n = 42) R + CD79b ADC (n = 39) R + CD22 ADC (n = 21) R + CD79b ADC (n = 20) Objektif Yanıt, % CR (%95 CI) PR (%95 CI) 24 (12-39) 33 (20-50) 15 (6-31) 41 (26-58) 10 (11-30) 52 (30-74) 40 (19-64) 30 (12-54) SD, % PD, % Değerlendirilemeyen, % Median yanıt süresi, mos (%95 CI) 6.0 ( ) NR (2.6-NR) 5.8 ( ) NR (5.7-NR) Morschhauser F, et al. ASCO Abstract 8519.

34 Rel/Ref DLBCL de Coltuximab Ravtansine (Anti-CD19+DM4) POTENT TOKSİN DM4: Maytansinoid derivatif Yüksek potent tübulin bağlayıcısı -vinca-alkaloid bağlanma bölgesi- B-Hücre Lenfomada MoA aktif 3-4 molekül/ antibody DM4-S DM4-S S-DM4 S-DM4 SELEKTİF HEDEF B Hücrelerde selektif olarak ortaya çıkar Coltuximab IgG1 mab STABL LINKER SPDB: optimize cleavable linker [N-Succinimidyl-4-(2-Pyridyldithio)butanoic acid] Kan dolaşımında disulfid bond stabl HuB4 Blanc V, et al. CCR. 2011;17: Trneny M, et al. ASCO Abstract 8506.

35 Coltuximab Ravtansine: CD-19+ DM4 Anti-CD-19 Mab +DM4 (Tübilin Toksin) ORR % CR % PFS ay OS ay Keratit %

36 Radioizotop İşaretli Anti-CD20 Antikorlar Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin ) FDA Tarafından 2009 da FL de indüksiyon KT sonrası 1.seri konsolidasyon tedavisinde onaylandı. R/R NHL da (FL+DBBHL) RR: %60-%80 CR: %30 İodine-131 tositumomab (Bexxar ) FDA tarafından 2003 de R/R FL de onaylandı 5 Çalışmada RR: %47-68 CR: %20-38 Median Yanıt Süresi>5 Yıl

37 Nüks inhl de Radyoimmünoterapi ORR % Rituximab (n = 33) Radioimmünoterapi (n = 142) Bendamustine + rituximab (n = 37) CR % PFS Mos Tobiani K, et al. Cancer Sci. 2011;102: ,Leahy MF, et al. Blood. 2011;117:45-52.,Robinson KS, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

38 Hematolojik Malignitelerde Önemli Hücreiçi Yolakları Aurora Kinazlar PI3K AKT BTK FLT3 JAK Ras/Raf/MEK1 BCL2

39 PI3K Hücre İçi Sinyal Yollarının Kavşak Noktasıdır CD19 BCR IL-4R S1P Reseptör IgE LYN P P Igα P SYK P BTK P BCAP BAFFR CD40 P IRS2 P BLNK P PLCg2 P P Igβ AKT T308 VAV Ca2+ p85 p110d PKCβ FoxO p50 p65 NF-κB Nükleus Hücre Sürvisi mtor Bad Protein Hücre Sürvisi sentezi S473

40 CAL-101(İdelalisib) PI3K Deltayı Selektif Olarak İnhibe Eden Oral bir Küçük Moleküldür CAL Sınıf PI3K İsoform Hücre Bazlı Aktivite Alpha Beta Gamma Delta PDGFinduced pakt LPAinduced pakt fmlpinduced CD63+ Fc R1- induced CD63+ EC 50 (nm) >20, Lannutti. Blood

41 PI3K-Delta İnhibitörü : İdelalisib/Zydelig Tablet 150 mg bid İdelalisib(Zydelig) tablet: CAL101(GS-1101) R/R FL ORR: %62 MDR: 12,5 ay, PFS:11 ay R/R MCL ORR: %62 R/R SLL ORR: %57, CR:%6 İdelalisib+Rituximab KLL+SLL ORR: %81 Bendamustin+Ritixumab+İdelalisib Refrakter KLL de ORR: %87 Temmuz 2014 de R/R KLL ve inhl de FDA onayı aldı N.Engl J Med 2014; 370:

42 Lenf Nodu Alanındaki Değişim Yüzdesi % İdelalisib : B-Hücreli Lenfoma LAP Yanıtı +100 Tümör Çapındaki Değişim (ITT analysis) MCL (n = 21) inhl (n = 30) -50* Kahl B et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116:1777.

43 PFS Yüzdesi % Devam eden yanıt Yüzdesi % Faz II : Refrakter inhl de İdelalisib Monoterapi: PFS ve Yanıt Süresi PFS Yanıt Süresi Median: 11 mos (N = 125) Median: 12.5 mos (N = 71) Riskli Hasta, n İdelalisib başlangıcı ile Mos Riskli Hasta, n Yanıt itibariyle Mos Gopal A, et al. N Engl J Med. 2014;370:

44 İdelalisib (Zydelig) tablet 150 mg FDA Endikasyonları Relaps KLL: Rituximab ile kombine, R/R FL : 2 Sistemik Tedavi sonrası R/R SLL: 2 Sistemik Tedavi sonrası İdelalisib [ürün bilgisi]

45 İdelalisib : Uyarılar Klinik Çalışmalarda %14 fatal ve ciddi hepatotoksisite oluşmuştur Ciddi diyare veya kolit %14 olguda görülmüştür Fatal veya ciddi seyirli pnömonitis ve barsak perforasyonu görülebilir.

46 BTK İnhibitörleri: İbrutinib (Imbruvica) İbrutinib(İmbruvica): mg po /gün KLL ORR%79, MCL: ORR%:68-75, CR:%21,MDR:17,5ay FL: %23, BBHL: %17, WM %62 FDA tarafından R/R KLL, WM, ve MCL de onaylı

47 İbritunib (Imbruvica) Kombinasyon Tedavileri KLL:Ofatumab(Arzerra)+Ibritunib(Imbruvica): ORR: % mg IV haftalık mg po/gün KLL:Bendamustin+Rituximab+Ibritunib: ORR: %93, CR: %13 NHL de Kombinasyon Tedavileri Sürüyor: MCL: İbritunib+Bortezomib+/- Bendamustin : İbritunib+Palbociclib(CDK4 İnh/C481S mut.)

48 Ciddi : Myelosupresyon Pnömonik İnfiltrasyon Hematuri, Subdural Hematom Peteşi, Ekimoz, Epistaxis ÜSYE Kas Krampları Diyare İbritunib Yan Etkiler

49 AKT-Serine Treonin Kinaz ve Syk İnhibitörleri: Perifosine: Faz II de PR: %22, SD: %42 FazIII devam ediyor GS-9973-Syk İnhibitörü: ORR: %49 Nodal Yanıt: %62

50 Anti-Bcl-2: Apopitozis İnhibitörü Oblimersen (Genasense) : BCL-2 Antisense oligonucleotide. Faz III Rituximab+ Oblimersen R/R NHL: ORR %42, CR:%24 Obatoclax, Navitoclax: Faz I ve II Çalışmalarda Navitoclax NHL de %22 ORR, R+N:%67 ORR,CR:%33

51 Deasetile Kromatin Asetile Kromatin HDAC Gen Ekspresyonu Yok Gen Ekspresyonu Var - Hücresel Hiperasetilasyon - Apopitozis İndüksiyonu -Gen Ekspirasyonunu Regüle Eder

52 Varinostat (Zolinza) Kapsül 100mg R/R CTCL: ORR:% 30, 2006 da FDA onayı aldı TTP : 202 Gün Relaps/Refrakter FL : ORR: %29, CR: %14 Doz: 400 mg /po/gün R/R BBHL: RICE+Zolinza: %67 vs %51 RICE Hiperglisemi, Diyare, DVD, Pulmoner Emboli, Mİ, Stroke, Sq Cell Ca, Dermatid, Üriner Obstrüksiyon, Kas Krampları

53 Romidepsin (Istodax) R/R PTCL: ORR: %38 CR : %17 Medyan yanıt Süresi: 8.9 ay Refrakter PTCL ve CTCL de FDA onaylı Doz: 14 mg/m2 iv Günler

54 Proteozom İnhibisyonu: Bortezomib MCL: R/R MCL de tek ajan ORR: %31 CR : %8 Bendamustin+Bortezomib+Rituximab: FL: ORR%71 Rituximab+Bortezomib ORR: %59 Rituximab+Bortezomib+Bendamustin: ORR:%93

55 Hematolojik Malignitelerde IMID ler MM Hücresi MM-BNSC Etkileşiminin İnhibisyonu Doğrudan Sitotoksik Etki IL-6, TNFα, IL-1β Sitokinlerin İnhibisyonu BMSCs VEGF bfgf K.İ Damarları CD8+T Hücreler NK& NKT Hücreleri Anti-Anjiojenik Aktivite Dendritik Hücre İmmün Modulasyon Etkisi Med Oncol June; 27(Suppl 1): S7 13.

56 Folliküler NHL de Lenalidomide + Rituximab Yanıt, % Relaps/Refrakter Folliküler Lenfoma Lenalidomide Monoterapi Lenalidomide + Rituximab ORR CR Seri Folliküler Lenfoma OR NA CR NA Leonard J, et al. ASCO Abstract 8000., Martin P, et a l. Proc ICML Abstract 063.,Fowler NH, et al. Lancet Oncol. 2014;

57 MCL de Lenalidomide+Rituximab FazII Relaps/Refrakter MCL Lenalidomide 20mg + Rituximab 375mg/m 2 Objectif Yanıt % (n/n) Tüm Yanıt %70 (7/10) CR %30 (3/10) PR %40 (4/10) SD %10 (1/10) Yanıt Süresi 8 ay Wang M et al. ASH 2009: Abstract 2719.

58 DNA Sentezini Hedefleyen Yeni Ajanlar (2) Pixantron Dimaleate (Pixuvri): Aza-Antrasiklin derivesi, daha az kardiotoksik (Daha az O2 radikalleri ve alkol metabolitleri oluşuyor) Lenfoma hücrelerinde daha etkin Faz III çalışmada R/R NHL de CR: %20 vs % de EMEA tarafından onaylandı FDA, 5 hastada Grade I-II EF azalması olduğu için henüz onaylanmadı, 2013 de yeni başvuru yapıldı

59 Relaps/Refrakter Non-Hodgkin Lenfomada Tedavi Algoritması

60 Beni dinlediğiniz için teşekkürler

61 Top 5 Regimens for FL From 6/2012 to 6/2014 6% 5% 17% 29% 43% Bendamustine + rituximab (n = 190, 43.2%) Rituximab (n = 129, 29.3%) Other (n = 75, 17.1%) RCHOP (n = 25, 5.7%) Bendamustine (n = 21, 4.8%) *440 pts with FL met the inclusion/exclusion criteria and started LOT2 regimens between 6/2012-6/2014. Market Connect: McKesson Specialty Health

62 Kanser Tedavisinde Yeni Hedef:HDAC Histon asetilasyonu: Histon de-asetilasyonu: Asetil grouplarının (-COCH 3 ) bazı histon proteinlerinin amino asitlerine bağlanmasıdır Asetil gruplarının ayrılmasıdır HDAC lar transkripsiyon faktörlerini de-asetile ederek, gen ekspirasyonunu regüle ederler H2N O = CH3-C-SCoA HAT HSCoA H-N O N H O Histon N-terminalindeki Lizin residue O = CH3-C-OH HDA C HAT: Histon AsetilTransferaz HDAC: Histon DeAsetilaz H2O N H Asetile Lizin Residue O

63 Bendamustine + Rituximab in Relapsed/Refractory Indolent ve MCL: Etkinlik Etkinlik: FL (n = 24) SLL (n = 17) Hasta Sayısı (%) MCL (n = 16) Marginal Zone (n = 6) Toplam (n = 63) ORR 23 (96%) 17 (100%) 12 (75%) 5 (83%) 57 (90%) CR 17 (71%) 9 (53%) 8 (50%) 4 (67%) 38 (60%) PR 6 (25%) 8 (47%) 4 (25%) 1 (17%) 19 (30%) PFS Median süre: 30 ay Median OS: 65 ay Güvenirlilik: Evre 3 Evre 4 Evre ¾ % Lökositopeni 32 3 % 16 Thrombositopeni 6 1 % 3 Anemi 2 - % 1 Robinson KS, et al, J Clin Oncol 2008; 26: ; Rummel ASCO 2007, Abstract 8034.

64 Survival (%) Relaps/Refrakter Indolan Lenfomalarda Lenalidomide Study No. of Pts Regimen Efficacy Witzig et al 43 Lenalidomide monotherapy Dutia et al 16 Lenalidomide + R (R 2 ) Ahmadi et al 15 Lenalidomide, dexamethasone, and R PFS for Patients Receiving Lenalidomide + R ORR: 23%, CR: 7% PFS: 4.4 mo; DOR >16.5 mo ORR: 75%, CR: 31% PFS: 12 mo ORR: 53%, CR: 33% PFS: 86% at 10.9 mo Time (mo) Witzig. J Clin Oncol. 2009;27:5404; Dutia. ASH (abstr 1679); Ahmadi. ASH (abstr 1700).

65 Change in Lymph Node Area, % Combination Therapy Had Effects on Lymphadenopathy in All Evaluable Patients With Indolent NHL Receiving CAL B or R +100 Best On-Treatment Change in Tumor Size CAL B (N=15) CAL R (N=12) a Inevaluable (patients without a follow-up tumor assessment) a Criterion for response [Cheson 2007] Leonard et al. ICML Lugano 2011.

66 Probability of OS The MIPI 4 factors independently associated with OS Age PS LDH WBC Risk distribution Low: 44% (score: <5.7) Intermediate: 35% (score: ) High: 21% (score: >6.2) WBC = white blood count; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; ULN = upper limit of normal. Hoster E et al. Blood. 2008;111: Survival After Diagnosis by MIPI Low, median not reached Int, median: 51 High, median: mo Formula for calculating MIPI: [ x age (years)] (if ECOG > 1) + [1.367 log 10 (LDH/ULN)] + [ log 10 (WBC count)]

67 Bendamustine, Bortezomib, and Rituximab Phase II, multicenter study Patient population: relapsed, indolent B- cell, or mantle cell NHL Exclusion: prior ASCT or RIT within 4 months; prior allogeneic SCT at any time Schema: 28-day cycle Day 1 Day 4 Day 8 Day 11 Bendamustine 90 mg/m 2 X X Rituximab 375 mg/m 2 X Bortezomib 1.3 mg/m 2 X X X X Friedberg et al. Blood. 117 (10):

68 Monitoring After BVR Major acute toxicities Anemia, thrombocytopenia, neutropenia Peripheral neuropathy Nausea/vomiting, diarrhea Long-term toxicities (>1 month off chemotherapy) Prolonged thrombocytopenia Peripheral neuropathy

69 B-Hücre Gelişiminde BTK ve PI3K

70 Proteazom İnhibitörleri Proteazom, IkB yi degrade eder, böylece NFkB yi aktif hale getirir Sikline-bağımlı kinazların İnhibitörlerini (CDKs) degrade eder

71 MCL de 1. Seçenek Tedaviler R-CHOP Modified HyperCVAD R-CHOP/RIT R-Bendamustine Daha Az İntensif vs R-CHOP/ASCT R-HyperCVAD/MTX/Ara-C R-HyperCVAD/MTX/Ara- C/ASCT Nordic Çok İntensif