KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ OLGULARINDA TEDAVİ: GENÇ VE YAŞLI OLGULARDA FARKLI MI?

Transkript

1 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ OLGULARINDA TEDAVİ: GENÇ VE YAŞLI OLGULARDA FARKLI MI? Teoman Soysal İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İstanbul K ronik Lenfositik Lösemi (KLL) tedavisinde uzun yıllar kullanılan alkilleyicilerle palyasyon hedefine ulaşılmasına karşılık, pürin analogları, pürin analogları ve alkilleyici kombinasyonlarının kullanımı ile tam yanıt oranları giderek artmış ve ardından kemo-immünoterapi uygulamaları ile günümüzde olguların yarısından fazlasında tam yanıt ve %90 ın üzerinde toplam yanıt şansı doğmuştur. Ancak bir grup olguda yaş veya eşlik eden hastalıklar nedeniyle standart tedaviler uygulanamamakta ya da del(17p) (veya p53 mutasyonu/disfonksiyonu) gibi durumlarda bu tedavilere yeterli yanıt veya yanıt süresi oluşmadığından alternatif tedavilere gereksinim duyulmaktadır. Bu yazıda yüksek riskli olmayan KLL olgularının tedavisi ile yaşlı veya eşlik eden hastalık veya kötü performansı olan hastalarda tedavi yaklaşımına değinilmektedir. Tedavi Endikasyonları Erken evredeki olguların önemli bir kısmı tedavi gereksinimi olmadan uzun bir yaşam sürebilir. Meta analizleri erken evrede uygulanan tedavilerin yaşam süresi üzerinde olumlu bir etki yaptığını kanıtlayabilmiş değildir (1,2). Ancak veriler eski ve alkilleyici ağırlıklı tedavilere dayalıdır, güncel tedavi seçenekleri ile erken evre olgularda yapılacak tedavinin yaşam süresi üzerindeki etkilerini yansıtmazlar. Binet A evresindeki 824 olgunun dahil edildiği çok merkezli randomize bir çalışmada erken evre olgular arasından lenfosit sayısı katlanma süresi <12 ay, kötü riskli sitogenetik özellikler, IgVH mutasyonsuz veya yüksek serum timidin kinaz düzeyi gibi en az 2 risk faktörü olan olgulardan erken dönemde FC+ rituksimab uygulanan 100 olgunun olaysız sağkalım süreleri medyan 46 aylık izleme süresi ardından aynı risk özellikleri olan ve izleme koluna alınan 101 olgudan daha uzun bulundu(3). Erken evre olguların zaten 10 yılı bulan toplam sağkalım olasılığı dikkate alındığında bu yaklaşımdan elde edilen verilerin henüz pratik uygulamayı değiştirmeyeceğini, en azından başka çalışma sonuçlarına ihtiyaç olduğu da düşünülebilir. Halen erken (Rai 0, Binet A) evre, yavaş seyirli olgularda, risk faktörleri ne olursa olsun, henüz tedavi verilmemektedir. Buna karşılık ileri evredeki (ör: Rai III-IV) veya ilerleyici, semptomatik olgular genellikle tedavi edilirler (Tablo 1) (4). Tablo 1. KLL tedavi endikasyonları (NCI-IWCLL, 2008)(4) 1. Aşağıdaki hastalık semptomlarından en az birisinin varlığı > %10 kilo kaybı ( 6 ayda) Günlük,olağan aktiviteyi engelleyecek düzeyde halsizlik (ECOG II veya daha kötü) İki hafta veya daha fazla süren, infeksiyonla ilişkisi gösterilemeyen ateş İnfeksiyonla ilişkisiz,1 aydan fazla süreli gece terlemesi 2. Anemi / trombositopeni oluşması veya derinleşmesi şeklinde ilerleyici kemik iliği yetersizliği bulgusu 3. Kortikosteroid tedaviye yanıtsız otoimmün hemolitik anemi ve/veya trombositopeni 4. Kosta kenarını >6cm geçen, masif veya semptomatik veya ilerleyici splenomegali 5. En uzun çapı >10 cm olan masif veya semptomatik, veya ilerleyici lenfadenomegali 6. İki ay içinde %50 artan ilerleyici lenfositoz veya tahmini LDT < 6 ay 7. Yukarıdaki kriterler mevcut değilse belirgin hipogamaglobulinemi veya monoklonal protein oluşumu tedavi için yeterli gerekçe değildir. Not: Lenfosit sayısı tek başına tedavi gerekçesi olarak alınmamalı genel klinik tablo içinde değerlendirilmelidir. İlk basamak tedavi seçenekleri 1-Kortikosteroidler: İmmün sitopenilerin ilk basamak tedavisinde kullanılırlar. Standart olgularda alkilleyiler ile birlikte uzun süreli kullanımlarının yararı gösterilememiştir. İnfeksiyon 9

2 olasılığını arttırabilirler. Ancak yüksek doz kortikosteroidlerin (+/- MoAb) özellikle dirençli veya nükseden ve/veya del(17p) olgularda etkili olduğuna işaret eden, çoğunluğu az sayıda olgu içeren, çalışmalar mevcuttur (5,6). 2- Kemoterapi: KLL de alkilleyiciler ve özellikle klorambusil bu güne dek en fazla kullanılan ajanlardır. ile hastalık kısmen kontrol altına alınabilirse de tam yanıt veya yaşam süresi üzerinde olumlu etki oluşturmaz. Purin analoglarının (ör:fludarabin, cladribin) tedaviye girmesinin ardından klorambusil fludarabin ile, daha sonra fludarabin fludarabin+siklofosfamid (FC) kombinasyonu ile, ardından FC rituksimab + FC kombinasyonu (FCR) ile randomize çalışmalarda karşılaştırılmıştır (Tablo 2). in ve fludarabin ile karşılaştırıldığı ilk randomize çalışmada fludarabin ile daha yüksek oranda tam ve toplam yanıt ve uzun progresyonsuz sağkalım elde edilirken, çalışmanın ilk yayınlandığı 2000 yılında iki kol arasında toplam sağkalım açısından bir fark gösterilememiş, ancak uzun süreli takip sonucunda fludarabin ile toplam sağkalımın daha iyi olduğu ortaya konabilmiştir (7,8). Alman çalışma grubunun 65 yaş üstü olguları kapsayan randomize bir çalışmasında fludarabin ile yanıt oranları klorambusilden daha iyi (toplam yanıt %72 ye karşılık %51) olmasına karşılık bu oranlar progresyonsuz ve toplam sağkalım verilerine anlamlı düzelme olarak yansımamıştı (9). Tek başına kullanılan fludarabin ile fludarabin+siklofosfamid (FC) kombinasyonunun randomize olarak karşılaştırıldığı çalışmaların tümünde FC kolu ile daha yüksek yanıt ve daha uzun progresyonsuz sağkalım elde edilmiştir (Tablo 2) (10-12). Alkilleyici ve pürin analoğu benzeri etkileri olduğu bildirilen bendamustin de randomize bir çalışmada klorambusil ile karşılaştırılmış ve tam yanıt (%29 a karşılık <%1), toplam yanıt (%68 e karşılık %39) ve progresyonsuz sağkalım (21,6 aya karşılık 8,3 ay) açısından klorambusilden daha etkili bulunmuştur (Tablo 2) (13). 3-Kemo-immünoterapi: Başlangıçta tek başına kullanıldığında anti-cd20 monoklonal antikor (rituksimab) KLL olgularında lenfoma da gözlenen yanıtı oluşturmamıştır. Buna karşılık fludarabin Tablo 2. KLL olgularında ilk tedavi amacıyla yapılan randomize çalışmalar Kaynak çalışma Tedavi kolları Olgu sayısı Tam Yanıt(%) Toplam yanıt(%) Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) Toplam sağkalım Rai ve ark. (7,8) ay 56 ay Eichorst et al.(9) ay 64 ay Eichorst ve ark.(10) +Siklofosfamid Flinn ve ark.(11) +Siklofosfamid Catovsky ve ark(12) +Siklofosfamid Knauff ve ark.(13) Bendamustin < ,6 8,3 Hallek ve ark.(15) +Siklofosfamid +Siklofosfamid+R ,8 44,1 88,4 95,1 32,8 51,8 iki yıllık takip FCR>FC* *Binet A,B evrelerinde Eichorst ve ark(18) +Siklofosfamid+R Bendamustin+R ,4 38,1 97,8 97,8 % 85 %78 (iki yılda) % 94,2 %95,8 Hillmen ve ark.(19) Alemtuzumab ,7 14,6 Goede ve ark(22) Obinutuzumab+(OK) Rituximab+(RK) (K) OK>RK, K 16.3 RK>K 11.1 OK>K Hillmen ve ark (17) Ofatumumab+Klorabusil p< P< aylık takipte her iki kolda da medyan oluşmadı ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

3 veya FC ile birlikte kullanıldığı tek kollu çalışmalarda oldukça yüksek yanıtlar gözlenmiştir. Bu çalışmalardan en çarpıcı olanı FC+ rituksimab (FCR) kombinasyonudur. MD Anderson Kliniği nde (ABD) yapılan bir çalışmada FCR uygulanan olgularda %72 oranında tam ve %95 oranında toplam yanıt ve 6 yıllık takip ardından progresyonsuz sağkalım %51, toplam sağkalım %77 bulunmuştur (14). Bunu izleyen randomize bir çalışmada (Alman çalışma grubu, CLL8 çalışması), FC ile FCR karşılaştırılmıştır (15). Bu çalışmada MD Anderson dan bildirilen oranlarda olmasa da FCR kolunda FC ye göre daha yüksek yanıtlar (tam yanıt: %44,1 e karşılık %21,8, toplam yanıt: %95 e karşılık %88) ve progresyonsuz sağkalım (yaklaşık 52 aya karşılık 33 ay) bildirildi (Tablo 2). Aynı çalışmada özellikle Binet A ve B evresindeki olgularda FCR kolunda FC koluna göre daha iyi toplam sağkalım gözlendi. Buna karşılık del(17p) bulunan olgularda sağkalım verilerinin FC den iyi olmadığı görüldü. Bu verilerle FCR, ilk seçenek KLL tedavisindeki bugünkü yerini aldı. FCR ve benzeri kombinasyonların ileri yaş veya daha önemlisi eşlik eden hastalıklar veya kötü performansı olan olgularda uygulanması zor olabileceğinden bu olgu grubu için farklı tedavi seçenekleri arayışı sürmektedir (aşağıya bkz). Ayrıca yukarıda da belirtildiği gibi yanıt süresi kısa olan del(17p) li olgular için de farklı bir tedavi yaklaşımı gereklidir. CD20 antijeninin farklı bir epitopuna yönlenmiş bir diğer anti-cd20 monoklonal antikor olan ofatumumab(o) ile yapılan etkinlik çalışmalarında fludarabine dirençli ve kütlesel (>5cm) hastalığı olan veya fludarabin ve alemtuzumaba (anti-cd52 MoAb) yanıtsız olgularda etkili bulunması nedeniyle O-FC kombinasyonunun ilk basamak tedavide değerlendirildiği bir Faz II çalışmada (500 ve 1000 mg doz uygulanan olguların tümü) %41 tam, %75 toplam yanıt elde edilmiştir (16). Yaşlı veya fludarabini tolere edemeyecek olgularda Ofatumumab+klorambusil kombinasyonu klorambusil ile karşılaştırılmış ve daha yüksek yanıt ve progresyonsuz sağkalım elde edilmiştir (Tablo 2) (17) (aşağıya bkz). Bir diğer kemo-immünoterapi seçeneği bendamustin ve rituksimab (BR) kombinasyonudur. Randomize olmayan çalışmalarda BR kombinasyonundan elde edilen olumlu yanıtlar BR ın FCR ile karşılaştırıldığı çalışmalara yön vermiştir. Alman çalışma grubunun randomize çalışmasında (CLL10) BR ile FCR karşılaştırılmıştır (medyan yaş:62). Tam yanıt (47,4 e karşılık %38,1, p:0.031) ve progresyonsuz sağkalım (2 yıllık takipte %85 e karşılık %78,p: 0.041) FCR kolunda daha iyi, ancak toplam sağkalımın iki kol arasında farksız olduğunun bildirildiği bu çalışmada progresyonsuz sağkalım 65 yaş altı olgularda FCR kolunda çok daha anlamlı düzelme gösterirken bu durumun 65 yaş üstü olgularda ortadan kalktığı ve FCR kolunun nötropeni ve infeksiyonlar açısından daha toksik olduğu ifade edilmektedir (Tablo 2)(18). CD52 antijenine karşı monoklonal antikor olan alemtuzumab başlangıçta nüks veya dirençli KLL olgularında uygulanmakta iken Hillmen ve ark. tarafından yapılan bir randomize çalışmada klorambusilden daha etkili bulunarak ilk seçenek tedavide FDA tarafından ruhsatlandırıldı (Tablo 2) (19). Bu çalışmada ayrıca del(17p) saptanmış olgularda alemtuzumab ile %64 oranında toplam yanıt bildirildi. Ancak alemtuzumab ın CMV enfeksiyon riskini arttırdığı ve lenfadenomegali boyutları 5 cm i geçen hastalarda etkisinin düşük olduğu, kombinasyon protokollerinde toksisitesinin artabildiği bilinmektedir. Fransa ve Belçika da yapılan ve Alemtuzumab+FC (FCA) ile FCR ın karşılaştırıldığı bir Faz III çalışma FCA kolundaki yüksek mortalite nedeniyle erken sonlandırılmıştır (20). Sonuç olarak remisyon hedefli tedaviyi kaldırabilecek durumda olan hastalarda ilk seçenek tedavinin kemo-immünoterapi olduğu randomize çalışmalarla gösterilmiştir. Bu anlamda FCR kendisini kanıtlamış durumdadır. BR ile FCR ın karşılaştırıldığı çalışmada ise toksik etkiler ile yanıt oranları arasındaki farklar birbirini dengeler durumdadır. Diğer monoklonal antikorlar veya bendamustin içeren diğer kemo-immünoterapi alternatifleri de umut vericidir ve FCR ile karşılaştırmalı uzun dönem sonuçları farklı alternatifler sunabilir. Yaşlı veya eşlik eden hastalığı olan olgularda tedavi seçenekleri KLL ileri yaş hastalığıdır. Randomize vd çalışmaların çoğunda olguların medyan yaşı KLL olgularının geneli için bilinenin altındadır. Bir diğer anlatımla günlük yaşamda karşılaştığımız olguları yeterince temsil etmezler. Örneklemek gerekirse Alman çalışma grubunun çalışmasında (CLL8) olguların ancak %10 u 70 yaşın üzerindedir, ancak muhtemelen olgu seçimindeki kriterler (GFR>70, Cumulative Illness Rating Scale 6) nedeniyle 70 yaş üstünde veya altındaki olgularda istenmeyen etkiler açısından fark saptanmamıştır (15). Oysa 11

4 Batı toplumlarında KLL nin görüldüğü medyan yaş 72 dir. Yaş tek başına tedaviyi sınırlayıcı olmasa da, ileri yaşla birlikte KLL dışı morbidite de artmaktadır (21). Bu nedenle pratik yaşamda olguların bir kısmı standart FCR veya daha aktif tedavi rejimlerini kaldıramayabilirler. Diğer taraftan ileri yaş olguların yaşam beklentisinin gereğinden fazla küçümsenmesi yetersiz tedavi edilmelerine de yol açabilir. Bu nedenle bu tür olgular için en uygun tedavi seçenekleri konusunda arayışlar sürmektedir. Bu hasta grubundaki tedavi seçenekleri arasında klorambusil eski yerini korumaktadır. ve rituksimabın birlikte kullanıldığı tek kollu bir faz II çalışmada %82 oranında toplam yanıt bildirilmiştir (23). Ofatumumab+klorambusil (OK) kombinasyonuun tek başına klorambusil ile karşılaştırıldığı randomize bir çalışmada Hillmen ve ark. ileri yaş veya eşlik eden hastalıkları nedeniyle bazlı tedavileri tolere edemeyecek durumda olan, daha önce tedavi görmemiş olgularda OK kolunda daha yüksek yanıt (tam yanıt: %12 ye karşılık %1, toplam yanıt %82 ye karşılık % 69,p<0.001) ve progresyonsuz sağkalım (29 aylık takipte 24,4 aya karşılık 13 ay, p< 0.001) saptadıklarını bildirdi. Henüz tam metin olarak yayınlanmamış olan bu çalışmada 29 aylık takip sonunda toplam sağkalım açısından iki kol arasında fark saptanmadı (Tablo 2) (17). Obinutuzumab (humanize, tip 2 anti-cd20 monoklonal antikor) + korambusil kombinasyonu, rituksimab + klorambusil kombinasyonu ve tek başına klorambusil içeren üç farklı tedavi kolu komorbiditeleri (CIRS skoru 6 veya üzeri) veya kreatinin klirensi ml/dk olan daha önce tedavi almamış, medyan yaşı 72 üzerinde,781 olguyu kapsayan bir Faz III randomize çalışmada karşılaştırıldı. Kemoimmünoterapi kollarının her ikisi ile, tek başına klorambusile göre, daha yüksek yanıt ve progresyonsuz sağkalım elde edildiği bildirildi (Tablo 2) (22). Bu çalışmada obinutuzumab+klorambusil kolunda klorambusil koluna göre daha uzun sağkalım, rituksimab+klorambusil koluna göre ise daha iyi progresyonsuz sağkalım ve tam yanıt oranı bildirildi. Buna karşılık obinutuzumab+klorambusil kolunda daha fazla sıklıkta nötropeni ve infüzyon reaksiyonları gözlendiği bildirildi (22). Randomize çalışma verisi olmamakla birlikte, düşük doz fludarabin içeren rejimler, alemtuzumab, ve yüksek doz kortikosteroidler veya koloni uyarıcı faktör destekli FCR diğer seçenekler arasında sayılabilir. Tablo 3. KLL de tedavi potansiyeli olan hedeflenmiş yeni moleküller İlaç İbrutinib ABT-263( Navitoclax ),obatoclax,oblimersen PBOX CAL101(idelalisib) forodesine Enzastaurin fostamatinib dasatinib AZD 2174 AEG TRU-016 (SMIP) AMD 3100 (Plerixifor) PARP inhibitor XmAb5574 Alvespimycin (17-DMAG, KOS-1022) Hedef molekül Azaltılmış FC dozları içeren değiştirilmiş FCR uygulamaları standart tedaviyi kaldıramayacak hastalar için alternatif olabilirler. Bu yaklaşımla planlanmış (düşük doz FC, arttırılmış rituksimab) dozlar içeren bir tedavi rejimi olan FCR-lite yaşlılarda önerilmekle birlikte bu çalışmadaki olguların medyan yaşı 58 olup yaşlı olguları yeterince kapsamayan verilere sahiptir (24). Bir başka benzer çalışmada düşük doz e (12 mg/m 2, 1-3. günler), siklofosfamid (150 mg/m 2, 1-3.günler) ve standart doz rituksimab (1. Siklus: 375 mg/m 2, 1.gün, 2-6. Sikluslar: 500 mg/m 2, 1.gün) kombinasyonu ile yarısı nüks/dirençli olguları içeren, medyan yaşları 70 olan, 70 olguluk bir seride tam yanıt %35, toplam yanıt %70, ciddi enfeksiyon sıklığı %13, mortalite ise %4 bulunmuştur (25). Bendamustin ve rituksimab kombinasyonu da bu olgu grubu için sıklıkla alternatif olarak sunulmaktadır. Bu kombinasyonun yer aldığı 117 olguluk bir faz II çalışmada toplam yanıt %88, tam yanıt %23,1 bulunmuştur (26). Ancak olguların sadece %25 inin 70 yaşın üzerinde olduğu bilinmektedir. BR ın FCR ile karşılaştırıldığı randomize çalışma ise fiziksel olarak iyi durumdaki olguları kapsamaktadır(tablo 2)(18). Alemtuzumab ın klorambusil ile karşılaştırıldığı çalışmanın 65 yaş üzerindeki olgularında toplam yanıtlar alemtuzumab kolunda daha iyi olmasına karşılık (%76 ya karşılık %56), progresyonsuz BTK Bcl-2 ailesi Tubulin P13K PNP PKCB Syk SRC VEGFR XIAP CD37 CXCR4 ATM (del11q) CD19 HSP ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

5 Tablo 4. KLL olgularında yapılan ibrutinib ve lenalidomid çalışmaları Çalışma Tedavi Hasta özellikleri Olgu Sayısı Toplam Yanıt % Byrd ve ark Faz Ib/II (28) İbrutinib, Nüks/dirençli (KLL/SLL), yüksek riskli O Brien ve ark(29) İbrutinib KLL/SLL, Tedavi görmemiş, >65 yaş Burger ve ark Faz II (30) İbrutinib +Rituksimab Nüks/dirençli, yüksek riskli, medyan yaş Chen ve ark(31) Lenalidomid + Deksametazon Tedavi görmemiş Clemens ve ark (32) Lenalidomid Nüks/ dirençli Flinn ve ark(33) Lenalidomid + +Rituksimab Tedavi görmemiş veya az sayıda tedavi almış Strati P ve ark(34) Lenalidomid Tedavi görmemiş, >65 yaş (medyan 71) (uzun süreli yanıt) sağkalım farksız bulunmuştur (19). Yüksek doz kortikosteroidler (+/- rituksimab vd MoAb) içeren tedavilerin gözden geçirildiği bir derlemede bu rejimlerin etkili bulunmalarının yanı sıra infeksiyon riskine işaret edilmektedir (27). Sonuç olarak standart doz kemo-immünoterapi uygulamalarını kaldıramayacak durumdaki hastalarda remisyon hedefli tedaviler yerine klorambusil bazlı tedaviler (ör:+ Anti-CD20 MoAb), fludarabin kombinasyonlarının düşük dozları veya dikkatli takip etmek ve gerekirse doz değişimleri yapmak koşulu ile bendamustin içeren tedavi uygulamaları (ör: Bendamustin+ Anti-CD20 MoAb) seçilebilir. Yoğun kütlesel hastalığı olmayan olgularda alemtuzumab bir diğer alternatif olabilir, ancak 65 yaş üstü olgularda progresyonsuz sağkalım sonuçları klorambusilden daha iyi değildir. Yüksek doz kortiksteroidler için veriler küçük olgu serilerine dayalıdır, etkili olabilirler fakat infeksiyon riski gözardı edilmemelidir. Son yıllarda KLL hücre biyolojisi konusunda yeni bilgiler ışığında ortaya çıkan, çoğu hedefe yönelik, tedavi ajanları yüksek riskli olgular kadar diğer KLL olguları için de yeni umutlar ortaya koymuştur (Tablo 3). Bir Bruton-kinaz inhibitörü olan ibrutinib del(17p)+ ve yanıtsız/nüksetmiş hasta grubunda etkili olduğu gösterilen bir ajan olarak dikkat çekicidir (Tablo 4). Lenalidomid in yaşlı olgu grubunda değerlendirildiği çalışmalarda da uzun süreli yüksek yanıt oranları bildirilmektedir (Tablo 4). Özetle, tedaviyi kaldırabilecek performansı olan KLL olgularında ilk seçenek tedavi kemo-immünoterapidir ve en iyi kanıtlanmış örnek FCR gibi gözükmektedir. Diğer kemo-immünoterapi seçenekleri (ör: Bendamustin ve rituksimab vd kemoterapi +MoAb kombinasyonları) randomize çalışmaların sonuçları ölçüsünde aynı amaçla kullanılabileceklerdir. Yaşlı, kötü performanslı veya eşlik eden hastalıkları olan olgularda daha düşük yoğunlukta tedaviler seçilmelidir. Bu olgularda klorambusil eski önemini korumaktadır ve anti- CD20 monoklonal antikorlarla kombine edildikleri çalışmalar gelecekteki tedavi yaklaşımlarımızı etileyecek boyutta olumlu veriler sunmuştur. Yeni tedavi alternatifleri umut verici sonuçlar ortaya koymakla birlikte uzun süreli takip verileri uygulamaya dönük kararlarda daha etkili olacaktır. 13

6 Kaynaklar 1. CLL Trialists Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta analysis of the randomized trails. J Natl Cancer Inst. 1999;91: Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al, For the French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 1998;338: Schweighofer CD et al Early Versus Deferred Treatment With Combined e, Cyclophosphamide and Rituximab (FCR) Improves Event-Free Survival In Patients With High-Risk Binet Stage A Chronic Lymphocytic Leukemia First Results of a Randomized German-French Cooperative Phase III Trial. Blood 2013; 122: Abstract No Hallek M, Cheson B D, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Do hner H,Hillmen P, Keating M J, Montserrat E, Rai KR and Kipps T J.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the InternationalWorkshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111: Pıleckyte R,1, Jurgutıs M, Valceckıene V,et al. Dose-dense high-dose methylprednisolone and rituximab in the treatment of relapsed or refractory high-risk chronic lymphocytic Leukemia. Leukemia & Lymphoma. 2011;52: Smolej L,Doubek M,Panovska A,et al. Rituximab in combination with high-dose dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Leukemia Research. 2012;36: Rai KR, Peterson BL, Applebaum,FR, et al. e compared with chlorambucil as primary therapy for CLL. N Engl J Med 2000; 343: Rai KR, Hollweg A. e versus chlorambucil: is the debate over? Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11(Suppl 1): Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood.2009;114: Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. e plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006;107: Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997.J Clin Oncol. 2007;25: Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370: Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009;27: Tam CS, O Brien S, Wierda W,et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;112: Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376: Wierda GW, Kipps TJ, Durig J,et al. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia Blood. 2011;117: Hillmen P et al.ofatumumab + Chlorambucil Versus Chlorambucil Alone In Patients With Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results Of The Phase III Study Complement 1 (OMB110911). Blood 2013; 122: Abstract No Eichorst B et al. Chemoimmunotherapy With e (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Bendamustine and Rituximab (BR) In Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results Of a Planned Interim Analysis Of The CLL10 Trial, An International, Randomized Study Of The German CLL Study Group (GCLLSG). Blood 2013; 122: Abstract No Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as fi rst-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2007;25: Lepretre S, Aurran T, Mahé B, Cazin B, et al. Excess mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial. Blood May 31;119: Thurmes P, Call T, Slager S,et al.comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49: Goede V etal. Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions. January 8, 2014DOI: /NEJMoa Hillmen P, Gribben JG, Follows GA, et al. An open-label phase II study to investigate the safety and efficacy of rituximab plus chlorambucil in patients with CD20-positive B-Cell chronic lymphocytic leukaemia (CLL): final response analysis of an open label phae II Study. [abstract] Blood. 2010;116(21). Abstract No Foon KA, Boyiadzis M, Land SR,et al. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009;1;27: Smolej L, Spacek M., Brychtova Y, et al. Low-Dose e and Cyclophosphamide Combined with Rituximab In the Treatment of Elderly/Comorbid Patients with chronic Lymphocytic Leukemia/ Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): Preliminary Results of Project Q-Lite by Czech CLL Study Group. Blood. 2010;116:.Abstract No ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

7 26. Kirsten Fischer, Paula Cramer, Raymonde Busch,et al. Bendamustine in Combination With Rituximab for Previously Untreated Patients With Chronic LymphocyticLeukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012;30: Smolej L. The role of high-dose corticosteroids in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.expert Opin Investig Drugs. 2012;21: Byrd RRF, Coutre S, Flinn IW, et al: The Bruton s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Promotes High Response Rate, Durable Remissions, and Is Tolerable in Treatment Naïve (TN) and Relapsed or Refractory (RR) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) Patients Including Patients with High-Risk (HR) Disease: New and Updated Results of 116 Patients in a Phase Ib/II Study. Blood 2012; 120: Abstract No O Brien S at al. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma:an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: Burger JA, Wierda WG, Hoellenriegel J, Ferrajoli A, et al: The Btk Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) in Combination with Rituximab Is Well Tolerated and Displays Profound Activity in High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients. Blood 2012; 120: Abstract:No Chen HP C, Del Rizzo L, Le LW, Nong Wei E, et al: An Open-Label Phase 2 Study of Lenalidomide in Combination with Oral Dexamethasone in the Previously Untreated, Symptomatic Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood 2012; 120: Abstract No Wendtner MH GF, Michallet AS, Hillmen P, Duerig J, et al: Updated Interim Results of the Safety and Efficacy of Different Lenalidomide Starting Dose Regimens in Patients with Relapsed or Refractory (rel/ref)chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) (CC-5013-CLL-009 Study).Blood 2012; 120: Abstract No Flinn IW, Thompson DS, Waselenko JK, Reeves J Jr, et al: e, Rituximab, and Lenalidomide in Previously Untreated Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Phase I/II Trial of the Sarah Cannon Research Institute. Blood 2012;,120: Abstract:No Strati P et al. Lenalidomide induces long-lasting responses in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia.blood. 2013; 122: