Enflamatuar a r ve yeni tedavi hedefleri

Transkript

1 REVIEW DERLEME Enflamatuar a r ve yeni tedavi hedefleri Burak Erer*, Ahmet Gül** SUMMARY Inflammatory pain and new therapeutic targets Pain is one of the cardinal manifestations of rheumatic disorders, which are quite prevalent and an important cause of morbidity and mortality in the population. In inflammatory rheumatic disorders, synovial inflammation causes peripheral and central sensitization by the nociceptive stimuli. This process is affected by the interaction of cognitive, sociocultural and enviromental factors of the individual, which affect the perception and interpretation of pain. Treatment of the underlying cause is the most important goal of the pain management. Treatment strategies only focusing on pain management can not prevent joint damage and disability. Therefore, we have been experiencing very promising results with the new disease-modifying antirheumatic drugs and biological agents, which control the inflammatory process efficiently. Since there is an interaction of the somatic components (nociception and its central transmission) with the cognitive components (belief, mood and behavior), a combination of pharmacologic and cognitive-behavioral (including physical) therapies, appropriate to the individual patient, is recommended. Key words: Rheumatologic diseases, inflammatory arthritis, non-steroidal anti-inflammatory drugs, coxib, biological agents. ÖZET Romatizmal hastal klar toplumda s k karfl lafl lan ve yaflam kalitesinde azalma ile sosyoekonomik kay plara neden olabilen, genellikle kronik seyirli hastal klard r. Enflamatuar romatizmal hastal klarda a r en belirgin semptom olup, morbiditeye olan ciddi katk s nedeni ile tedavi edilmesi önem tafl maktad r. Artritli bir eklemde a r, bafll ca nosiseptif uyar larla periferik ve merkezi duyarl laflman n geliflmesi sonucu ortaya ç kmakta, bu sürece kiflinin a r y alg lamas nda etkili biliflsel, sosyokültürel ve çevresel de iflkenleri katk da bulunmaktad r. Altta yatan nedenin etkili ve kal c flekilde tedavi edilmesi ve böylece periferik-santral duyarl laflman n engellenmesi ile a r kontrolünün sa lanmas tedavideki en önemli hedefi oluflturmaktad r. Bu amaçla gerek enflamatuar artritler gerekse dejeneratif hastal klarda nedene yönelik bir çok yeni ilaç tedavisi gelifltirilmekte ve yüz güldürücü sonuçlar elde edilmektedir. Tüm bu ilaç uygulamalar yan nda a r kontrolündeki baflar y art racak psikososyal faktörlerin de dikkate al narak düzeltilmesi ve uygun rehabilitasyon çal flmalar n n sürdürülmesi yerinde ve bilimsel bir yaklafl m olacakt r. Anahtar kelimeler: Romatizmal hastal klar, inflamatuar a r, nonsteroid antienflamatuar ilaçlar, koksib, biyolojik ajanlar (*) stanbul Üniversitesi, stanbul T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Romatoloji Bilim Dal, Uzm. Dr. (**) stanbul Üniversitesi, stanbul T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Romatoloji Bilim Dal, Prof. Dr. Baflvuru adresi: Uzm. Dr. Burak Erer, stanbul Üniversitesi, stanbul T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Romatoloji Bilim Dal, Çapa, stanbul e-posta: burakerer@yahoo.com (*) Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Rheumatology, M.D. (**) Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Rheumatology, Prof. M.D. Correspondence to: Burak Erer, M.D., Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Rheumatology, Capa, Istanbul, TURKEY burakerer@yahoo.com A r, 17:4,

2 R omatizmal hastal klar toplumda s k görülen sa l k sorunlar aras nda, ciddi morbidite ve mortalite nedeni olmalar, yaflam kalitesinde azalma ve sosyoekonomik kay plarla sonuçlanmalar ile ön plana ç kan hastal klardand r. Romatizmal hastal klar seyir ve prognoz aç - s ndan ciddi farkl l klar gösteren genifl bir grubu kapsamaktad r. Bununla beraber enflamatuar, dejeneratif ya da di er nedenlere ba l romatizmalarda hemen daima en çok görülen semptom a r d r. A r önemli bir morbidite nedeni olman n yan s ra, hareket k s tl l ve eklemlerde ortaya ç - kan flekil bozukluklar ndan daha fazla sosyoekonomik kay plara neden olabilmektedir. Bundan dolay hedeflerimiz aras nda, altta yatan hastal k sürecinin tedavisi ile birlikte, a r n n da giderilmesi büyük önem tafl maktad r. Patofizyoloji Romatizmal hastalarda görülen a r lar, doku hasar ndan ba ms z ve yayg n karakterde olabilece- i gibi (örne in fibromiyalji sendromu), doku hasar ile do rudan iliflkili ve eklem bölgesine s n rl özellikte de olabilir (örne in enflamatuar artritler). Sinoviyal eklem anatomik aç dan de erlendirildi inde, eklem kapsülü, ligamentler, sinoviyal zar, subkondral kemik ve periost, a r oluflumunda afferent reseptörler olarak görev almaktad rlar. Bu reseptörlerin mekanik nedenlerle ve/veya kimyasal uyar lar sonucunda uyar lmas ile a r ortaya ç kabilmektedir. Artritli bir eklemde a r oluflumu, bafll ca nosiseptif uyar larla periferik ve merkezi duyarl laflman n geliflmesi sonucunda olur (Milton 2003). Kas-iskelet sisteminde a r ya ait en belirgin klinik bulgu hassasiyetin geliflmesidir ki, bu durum hiperaljezi ve allodini olarak adland r lan iki klinikopatolojik fenomeni içine almaktad r. Hiperaljezi hasar verici bir uyarana artm fl a r yan t olarak tan mlan rken, a r uyarmas beklenmeyen, zarars z bir uyar ya a r cevab - n n oluflmas allodini olarak ifade edilebilir. Bu fenomenin reseptör ve afferent fibril seviyesindeki nörofizyolojik karfl l olan duyarl laflma a r yan t nda azalm fl eflik düzeyi, eflik düzeyini geçen uyarana artm fl a r cevab ve spontan aktivite olarak tarif edilir (Milton 2003). Primer allodini/hiperaljezi hasar alan nda ortaya ç karken, sekonder allodini/hiperaljezi hasarl doku çevresindeki sa lam dokuda gözlenebilmektedir. Primer kutanöz hiperaljezide temel mekanizma Aδ ve C tipi afferent sinir uçlar n n termal uyaranlar ile duyarl laflmas d r. Sekonder hiperaljezide merkezi duyarl - laflma söz konusu olup bu duyarl laflman n omurilik seviyesinde sürekli nosiseptif uyar sonucu ortaya ç kan artm fl aktivite, periferik uyaranlara artm fl yan t ve dorsal boynuz hücrelerinde reseptör alanlar n n genifllemesi sonucu geliflti i düflünülmektedir (Coderre ve ark. 1993). Tüm bu mekanizmalar fl nda artritli bir hastada a r tedavisinin yap labilmesi için öncelikle enflamasyonun tedavi edilerek periferik duyarl laflman n önüne geçilmesi ve nosiseptif uyar lar varl nda ortaya ç kan merkezi duyarl laflman n yani nöropatik a r n n tedavi edilmesi hedeflenmelidir. Bunun yan s ra a r kesiciler, mekanik bozukluklar n düzeltilmesi ve biliflsel-davran flsal tedaviler de a r n n giderilmesinde, bireysel olarak de iflen oranlarda yararlan lmas gereken di er tedavi yöntemleri olarak göz önünde bulundurulmal d r. Tedavi Hedefleri Enflamatuar artritli bir hastada tedavi hedefleri, belirti ve bulgular düzeltmek, eklemde yap sal hasar n n geliflmesini önlemek ve eklem fonksiyonlar n korumak olarak özetlenebilir. Belirti ve bulgular n semptomatik tedavisinde kortikosteroidler ve non-steroid antienflamatuar (NSA ) ilaçlar kullan labilece i gibi, bu amaçla hastal k patogenezine yönelik temel etkili tedaviler de kullan lmaktad r. i. Artritlerde semptomatik tedavi Analjezikler, klasik NSA ilaçlar ve koksibler olarak bilinen siklooksijenaz-2 (COX 2 ) selektif ilaçlar (rofekoksib, selekoksib, valdekoksib, lumirakoksib) artritlerde a r baflta olmak üzere enflamasyonun semptomatik tedavisinde s kl kla kullan lmaktad r. Klasik NSA ilaçlar hem COX 1 hem de COX 2 inhibisyonu yaparak enflamasyonu bask larlar. Belirgin gastrointestinal yan etkileri yan nda, özellikle yafll larda artm fl renal ve kardiyovasküler yan etki potansiyeli tafl maktad rlar. Klasik NSA ilaçlar n, hayat tehdit eden üst gastrointestinal sistem kanama riskini tüm yafl gruplar dikkate al nd nda 2.7 kat art r yor olmas (Lanza 1998), daha az gastrointestinal kanama ve perforasyon riski tafl yan COX 2 selektif ilaçlar n kullan m n yayg nlaflt rm flt r. Ancak koksibler ile birlikte ödem, hipertansiyon ve tromboembolik olaylarda art fl gözlenmesi ve son yap lan çal flmalarda artm fl kardiyovasküler risk ve mortalite ile iliflkilerinin saptanmas (Fitzgerald 2004, Psaty ve ark. 2005) bu grup ilaçlar n kullan m izinlerini kanuni aç dan sonland rm flt r. Koksiblerin endotelde COX 2 ba ml prostasiklin (PGI 2 ) inhibisyonu yaparken, COX 1 6 A r, 17:4, 2005

3 ba ml tromboksan A 2 (TXA 2 ) üretimini engelleyememelerinin artm fl trombotik olaylar ve kardiyovasküler risk ile iliflkili olabilece i düflünülmektedir. NSA ilaçlar n artrit a r s n n k sa süreli kontrolünde yararl olabilece i gösterilmiflse de, uzun süreli tedavinin a r üzerine olumlu etkisi gösterilememifltir (Bjordal ve ark. 2004). ii. Artritlerde temel etkili tedavi Enflamatuar romatizmal hastal klar n tedavisinde, semptomatik tedavilerin yararl etkileri geçici ve s n rl d r ve hastal a ba l olarak eklemde yap sal hasar geliflmesini ve fonksiyon k s tlanmas n engelleyemezler. Bu amaçla enflamatuar romatizmal hastal klarda, tan kondu u andan itibaren, hastal k sürecini tedavi etmeyi hedefleyen ve hastal k aktivitesini bask layan temel etkili ilaçlar n kullan lmalar gereklidir. Bu amaçla çeflitli immunosüpresif, immunomodülatör ve/veya sitotoksik ilaçlar n enflamatuar yan t bask lay c etkileri ile a r n n etkili ve uzun süreli kontrolünü sa lad ve yap sal hasar önleyerek do rudan hastal k sürecine olumlu katk lar n n bulundu u gösterilmifltir. Bu grup ilaçlar aras nda metotreksat, sulfasalazin, hidroksiklorokin, siklosporin, leflunomid, azatioprin gibi ilaçlar say labilir. Romatoid artritte sitokin a ve tümör nekroz faktörü (TNF) Romatoid artrit (RA), etiyolojisi bilinmeyen, kronik, sistemik, enflamatuar bir hastal k olup, özellikle eklemlerde sinoviyal dokuyu etkilemektedir. Sinoviyal zarda enflamasyon sonucunda hücresel proliferasyon ile oluflan pannus dokusu, gerek k - k rdak ve kemikte, gerekse ligamentlerde hasara yol açmakta ve hastalarda kal c deformite ve ciddi maluliyetin geliflmesine neden olabilmektedir. RA patogenezi multifaktöriyel görülmekle birlikte, sinoviyumda T lenfositleri uyaran antijenler ve bununla iliflkili aktive T lenfositleri, monosit/makrofaj ve fibroblastlardan TNFα ve IL-1 baflta olmak üzere IL-6, IL-8 ve GM-CSF gibi proenflamatuar sitokinlerin ve metalloproteinazlar n sal n m n n en önemli etken olduklar söylenebilir. TNF nin monosit/makrofajlardan sal n m gerek direkt etki ile, gerekse IL-1 i uyararak proenflamatuar sitokinlerin sal n m n tetiklemekte, adeta enflamasyon kaskad nda anahtar sitokin rolünü üstlenmektedir (Choy ve ark. 2001). TNFα blokaj n n enflamasyonun bask lanmas nda oldukça etkili oldu unun görülmesi ile, baflta TNFα olmak üzere di er sitokinleri etkisiz k lmay hedefleyen biyolojik ajanlar n RA tedavisinde kullan mlar gündeme gelmifltir. Özellikle mevcut temel etkili ilaçlara ya da bunlar n çeflitli kombinasyonlar na dirençli ve/veya yan etkiler nedeni ile bu tedavileri kullanamayan RA l hastalarda biyolojik ajanlar tercih edilmektedir. RA tedavisinde etkinli i kabul edilmifl ve TNFα y hedefleyen infliksimab, etanercept ve adalimumab molekülleri d fl nda, IL-1 i hedefleyen anakinra, CD20 ile etkileflerek matüre B lenfositlerine etkili olmay hedefleyen rituksimab ve CD80- CD86 ile etkileflerek T lenfositlerinin aktive olmas n engellemeyi hedefleyen CTLA4-Ig tedavileri de bulunmaktad r. Ülkemizde kullan lan biyolojik ajanlardan infliksimab (Remicade ) 0, 2, 6. hafta, sonra her 6-8 haftada bir 3-5 mg/kg dozunda i.v. olarak uygulan rken, etanercept (Enbrel ) haftada iki kez 25 mg s.c., adalimumab (Humira ) iki haftada bir 40 mg s.c. olarak uygulanmaktad r. RA l hastalarda biyolojik ajanlarla tedavinin de- erlendirildi i çal flmalarda, ilaçlar n etkinli inin a r, foksiyonel düzelme ve yap sal hasar n engellenmesi aç s ndan yüz güldürücü oldu u görülmektedir. Anti-enflamatuar ve analjezik etki di er temel etkili ilaçlara oranla çok çabuk bafllamakta ve uzun süreli kullan mda elde edilen etkinlik devaml l k göstermektedir (Bang ve ark. 2004, Klareskog ve ark. 2004, Maini ve ark. 2004, Shergy ve ark. 2002). Ankilozan spondilitte a r ve tedavi Ankilozan spondilit (AS) öncelikle aksiyal eklemleri (omurga ve sakroiliak eklemleri) etkileyen, ancak hastal k seyri s ras nda yaklafl k % hastada periferik eklem tutulumu da gözlenebilen kronik seyirli enflamatuar bir sistemik hastal kt r. Özellikle genç eriflkinlerde ortaya ç kmaktad r. Sinsi bafllang c nedeni ile teflhiste ortalama 5 y l kadar gecikilen AS nin RA ile yafl ve cinsiyet efllefltirmeli yap lan karfl laflt rmas nda, maluliyet ve a r aç s ndan en az RA kadar ciddi bir tehdit oldu- u gösterilmifltir (Zink ve ark. 2000). Hastalar n ço u semptomatik ve tedavi amaçl klasik NSA ilaçlar kullanmaktad r. Enflamatuar karakterdeki bel a r s n n, gece al nan NSA ilaçlara yan t vermesi tan aç s ndan oldukça k ymetli bir bulgudur. Ayr ca AS li hastalarda düzenli al nan NSA ilaçlar n analjezik etki ile birlikte, radyolojik ilerlemeyi yavafllatt da gösterilmifltir (Wanders ve ark. 2003). Ancak temel etkili ilaçlar n (sulfasalazin, metotreksat gibi) periferik artrit üzerine olumlu etkileri A r, 17:4,

4 gösterilmiflse de, omurga tutulumu üzerinde kan tlanm fl etkileri yoktur ve hastalar n bir k sm nda aktiviteyi bask lamak mümkün olamamaktad r. Enflamasyonlu sakroiliak eklemlerde TNFα ekspresyonunun artt n n gösterilmesi ile, biyolojik ajanlar n AS tedavisinde de etkili olabilecekleri düflünülmüfltür (Grom ve ark. 1996). Bu amaçla yap lan çal flmalarda hem infliksimab, hem de etanersept ile AS li hastalar n omurga tutulumu dahil olmak üzere hastal k aktivitelerinin (halsizlik, bel a r s, artrit, entezit ve sabah tutuklu u) azald gösterilmifltir. Bu etkinlik RA dakine benzer flekilde çabuk bafllamakta ve uzun süre devaml l k göstermektedir (Brandt ve ark. 2005, Braun ve ark. 2003a). Manyetik rezonans görüntüleme ile yap lan aktivite skorlamas na göre, omurga enflamasyonunda belirgin gerileme sa lad klar da kan tlanm flt r (Braun ve ark. 2003b). Klinikte dirençli ya da temel etkili tedavilerin kullan lamad enflamatuar artritli hastalar n tedavisinde etkin flekilde uygulanmakta olan biyolojik ajanlarla iliflkili olarak belirli yan etkilerde de art fl gözlenmifltir. Bunlar aras nda ilac n antijenik yap - s na ba l olarak geliflebilen antikor oluflumu, infüzyon reaksiyonlar, enjeksiyon yeri reaksiyonlar ve gecikmifl tipte reaksiyonlar say labilir. Ayr ca etkili bir immunsüpresyon oluflturmalar na ba l olarak enfeksiyon ve özellikle tüberküloz geliflim riskinde art fla yol açabilmektedirler (Keane ve ark. 2001). Bu nedenle biyolojik ajanlarla tedaviye bafllamadan önce tüberküloz aç s ndan ayr nt l sorgulaman n yap lmas, PPD testi ile akci er grafilerinin de erlendirilmesi -özellikle ülkemiz flartlar nda- zorunlu kabul edilmektedir. mmunsüpresyon ile iliflkili di er yan etkiler aras nda merkezi sinir sistemi hastal klar ve lupus benzeri hastal k geliflimi say labilir. Hematolojik aç dan anemi, lökopeni ve pansitopeni geliflebilece i bildirilmifltir. Lenfoproliferatif hastal k -özellikle Hodgkin d - fl lenfoma- gelifltirme potansiyeli olan hastalarda malignitenin ortaya ç k fl n tetikleyici-kolaylaflt r - c etkileri de bildirilmifl (Wolfe ve ark. 2004), ancak di er malignitelere olan e ilimi ya da malignite öyküsü olanlarda relaps ihtimalini art rd klar na yönelik herhangi bir bulguya rastlanmam flt r (Geborek ve ark. 2005). Önemli di er bir a r nedeni: Osteoartrit En s k görülen eklem hastal olup bafll ca semptomu a r n n varl d r. Doku hasar ve ekstraselüler matrikste bütünlük kayb na yol açan, kollagenazlar da içeren y k c metalloproteinazlar n artm fl üretimi ile karakterizedir. Oluflan bu metalloproteinazlar k k rdak dokuda yayg n lezyona ve bütünlük kayb na yol açmaktad r. Osteoartritte hastal k patogenezine yönelik bir tedavi yöntemi bulunmamaktad r ve bu nedenle kullan lmakta olan semptomatik tedavilerin yararlar da s n rl kalmaktad r. Tedavi yöntemleri aras nda kilo verme ve/veya egzersiz programlar, analjezik ve NSA ilaç kullan m, intraartiküler hyaluronik asit ve steroid enjeksiyonlar ve cerrahi tedaviler (osteotomi, debridman, total endoprotez, vb.) bulunmaktad r. Bu tedaviler ile eklem bütünlü ü ve fonksiyonlar n tam olarak koruyabilme baflar lamad ndan, yeni tedavi hedefleri araflt r lmaya devam edilmektedir. Bunlar aras nda üzerinde çokca durulan glukozamin sülfat tedavisi hakk nda literatürde çeliflkili sonuçlar bildirilmekle birlikte, son çal flmalarda diz osteoartriti semptomlar n n iyilefltirilmesi ve hastal k progresyonunun yavafllat lmas nda faydal etkilerinin olabilece i belirtilmifltir (Poolsup ve ark. 2005). Halen faz I ve faz II çal flmalar devam etmekte olan IL-1 beta dönüfltürücü enzim (ICE) inhibitörleri ile ilgili yap lan araflt rmalar uzun dönemde tedavi potansiyeli tafl yabilecekleri umudunu vermektedirler (Rudolphi ve ark. 2003). Ayr ca artritli eklemde kullan mlar ile etkili sonuçlar gözlenen matriks metalloproteinaz inhibitörlerine yönelik araflt rmalar giderek artmaktad r (Burrage ve ark. 2006). Bunlar n d fl nda lokal enflamasyonda etkili substans P yi selektif olarak inhibe ederek enflamasyonu azaltan kapsaisin analo u da tedavi hedefleri aras nda de erlendirilmektedir. Ayr ca bradikinin B 2 reseptör antagonistleri, LOX inhibitörleri, nitrik oksit ile birlikte analjezik kullan m gibi farkl tedavi seçenekleri de araflt r lmaya devam edilmektedir. Sonuç Sonuç olarak, enflamatuar artritlerde sadece a r - n n kontrolünü amaçlayan analjezik ve NSA ilaçlar, hedeflenen etkiyi sa lamakta baflar s z kald klar gibi, enflamatuar sürecin devam n ve buna ba l yap sal hasar n ve fonksiyonel kay plar n geliflimini engelleyememektedirler. Bu nedenle, altta yatan nedenin etkili ve kal c flekilde tedavi edilmesi ve böylece periferik-santral duyarl laflman n engellenmesi ile a r kontrolünün sa lanmas tedavideki en önemli hedefi oluflturmal d r. Ayr ca uygun a r kontrolünün sa lanmas nda psikososyal faktörlerin (anksiyete-depresyon gibi) bireysel düzeyde hastaya göre ele al nmas, ilaç d fl egzersiz ve rehabilitasyon programlar ndan da faydalan lmas etkili ve do ru bir yaklafl m olacakt r. 8 A r, 17:4, 2005

5 Kaynaklar Bang L. M., Keating G. M.: Adalimumab: a review of its use in rheumatoid arthritis. BioDrugs 2004; 18: Bjordal J. M., Ljunggren A.E., Klovning A., Slordal L.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 2004; 329: Brandt J., Listing J., Haibel H., Sorensen H., Schwebig A., Rudwaleit M., Sieper J., Braun J.: Long-term efficacy and safety of etanercept after readministration in patients with active ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford). 2005; 44: Braun J., Brandt J., Listing J., Zink A., Alten R., Burmester G., Golder W., Gromnica-Ihle E., Kellner H., Schneider M., Sorensen H., Zeidler H., Reddig J., Sieper J.: Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis: an open, observational, extension study of a three-month, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2003a; 48: Braun J., Baraliakos X., Golder W., Brandt J., Rudwaleit M., Listing J., Bollow M., Sieper J., Van Der Heijde D.: Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis, before and after successful therapy with infliximab: evaluation of a new scoring system. Arthritis Rheum 2003b; 48: Burrage P. S., Mix K. S., Brinckerhoff C. E.: Matrix metalloproteinases: role in arthritis. Front Biosci 2006; 11: Choy E. H., Panayi G. S.: Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: Coderre T. J., Katz J., Vaccarino A. L., Melzack R.: Contribution of central neuroplasticity to pathologic pain: review of clinical and experimental evidence. Pain 1993; 52: Fitzgerald G. A.: Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 2004; 351: Geborek P., Bladstrom A., Turesson C., Gulfe A., Petersson I. F., Saxne T., Olsson H., Jacobsson L. T.: Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005; 64: Grom A. A., Murray K. J., Luyrink L., Emery H., Passo M. H., Glass D. N., Bowlin T., Edwards C. 3rd.: Patterns of expression of tumor necrosis factor alpha, tumor necrosis factor beta, and their receptors in synovia of patients with juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1996; 39: Keane J., Gershon S., Wise R. P., Mirabile-Levens E., Kasznica J., Schwieterman W. D., Siegel J. N., Braun M. M.: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alphaneutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: Klareskog L., van der Heijde D., de Jager J. P., Gough A., Kalden J., Malaise M., Martin Mola E., Pavelka K., Sany J., Settas L, Wajdula J., Pedersen R., Fatenejad S., Sanda M.; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators.: Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: doubleblind randomised controlled trial.lancet. 2004; 28: Lanza F. L.: A guideline for the treatment and prevention of NSAIDinduced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998; 93: Maini R. N., Breedveld F. C., Kalden J. R., Smolen J. S., Furst D., Weisman M. H., St Clair E. W., Keenan G. F., van der Heijde D., Marsters P. A., Lipsky P. E.: Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50: Milton L.C.: Principles of pain and pain management. In, Hochberg M.C., Silman A.J., Smolen J.S., Weinblatt M.E., Weisman M.H., eds. Rheumatology. Mosby, pp Poolsup N., Suthisisang C., Channark P., Kittikulsuth W.: Glucosamine long-term treatment and the progression of knee osteoarthritis: systematic review of randomized controlled trials. Ann Pharmacother 2005; 39: Psaty B. M., Furberg C. D.: COX-2 inhibitors-lessons in drug safety. N Engl. J Med 2005; 352: Rudolphi K., Gerwin N., Verzijl N., van der Kraan P., van den Berg W.: Pralnacasan, an inhibitor of interleukin-1beta converting enzyme, reduces joint damage in two murine models of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2003; 11: Shergy W. J., Isern R. A., Cooley D. A., Harshbarger J. L., Huffstutter J. E., Hughes G. M., Spencer-Smith E. A., Goldman A. L., Roth S. H., Toder J. S., Warner D., Quinn A., Keenan G. F., Schaible T. F.; PROMPT Study Group: Profiling Remicade Onset with MTX in a Prospective Trial. Open label study to assess infliximab safety and timing of onset of clinical benefit among patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002; 29: Wanders A., van der Heijde D., Landewé R., Behier J. M., Calin A., Olivieri I., Zeidler H., Dougados M.: Inhibition of Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis (AS) by Continuous Use of NSAIDs. Arthritis Rheum suppt. 2003; 48: 233. Wolfe F., Michaud K.: Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004; 50: Zink A., Braun J., Listing J., Wollenhaupt J.: Disability and handicap in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis--results from the German rheumatological database. German Collaborative Arthritis Centers. J Rheumatol 2000; 27: A r, 17:4,