TEDAVİYE DİRENÇLİ VERRUKA VULGARİS VE VERRUKA PLANTARİS OLGULARINDA SKUARİK ASİT DİBÜTİL ESTER TEDAVİSİNİN ETKİNLİĞİ DR. SERTAÇ SEVER (UZMANLIK TEZİ)

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIAR İNİĞİ İNİK ŞEFİ: DR. A. TÜLİN MANSUR TEDAVİYE DİRENÇLİ VERRUKA VULGARİS VE VERRUKA PLANTARİS OLGULARINDA SKUARİK ASİT DİBÜTİL ESTER TEDAVİSİNİN ETKİNLİĞİ DR. SERTAÇ SEVER (UZMANLIK TEZİ) İSTANBUL -2005

2 ÖNSÖZ İhtisas sürem boyunca bana bilimsel ve analitik düşünmeyi öğreten ve engin deneyimlerini her an paylaşan, manevi desteklerini her zaman yanımda hissettiğim değerli hocalarım klinik şefimiz Dr. A. Tülin MANSUR ve klinik şef yardımcımız Doç. Dr. İkbal Esen AYDINGÖZ e en içten dileklerimle teşekkür ederim. Başhekimimiz Doç. Dr. Mücahit Görgeç e saygılarımı sunarım. Rotasyonlarım süresince eğitimime büyük katkılarda bulunan, hoşgörü ve yardımlarını esirgemeyen Enfeksiyon Hastalıkları klinik şefi Doç. Dr. Paşa GÖKTAŞ ve 2. Dahiliye klinik şefi Dr. Yıldız BARUT a teşekkürü bir borç bilirim. Dr.Şirin YAŞAR a tezimin hazırlanması sırasındaki emekleri ve manevi desteği nedeniyle deneyimlerinden şükran faydalandığım borçluyum. ve her Eğitimim zaman sırasında desteklerini engin yanımda hissettiğim Dr. Fatih GÖKTAY, Dr. Nurhan KOCAAYAN, Dr. Zehra AŞİRAN SERDAR, emekli olan klinik şefimiz Dr. Osman GÜNEY ve uzmanlarımız Dr. Gaye ÜNAL ve Dr.Sevil Gündüz e ayrı ayrı teşekkür ederim. Asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşireleri ve personeline oluşturdukları huzurlu çalışma ortamı için teşekkür ederim. Tıp ve uzmanlık tahsilim süresince benden özveri, sabır ve manevi desteğini esirgemeyen anneme teşekkürlerimi sunarım. Araştırmamda kullandığım skuarik asit dibütil ester molekülünü tedarik eden ORVA ilaç şirketine ayrıca teşekkür ederim. 2

3 İçindekiler 1. Giriş 3 2. Genel Bilgiler 5 a. Verruka vulgaris ve plantaris enfeksiyonları i. Tarihçe ii. Tanım iii. Sınıflama iv. Epidemiyoloji v. Klinik Bulgular vi. Tanı vii. İmmunoloji viii. Tedavi b. Skuarik asit dibütil ester (SADBE) 3. Gereç ve Yöntem Bulgular Tartışma Sonuç 4. Özet Kaynaklar 49 3

4 1. GİRİŞ VE AMAÇ Verrukalar deri ve mukozaların human papilloma virüsler (HPV) ile infeksiyonu sonucu gelişen benign lezyonlardır. Genel olarak toplumdaki sıklığı %10 oranında olup, erkek ve kadınlarda eşit oranda görülürler. Özellikle 0. ve 2. dekadlar arasında daha sık görülen HPV infeksiyonları, immünitesi baskılanmış kişilerde normal topluma göre daha sık oranda izlenir. HPV infeksiyonları latent özellikte olup, lezyonların klinik olarak ortaya çıkma süresi laboratuar çalışmalarında yaklaşık 2 9 ay olarak bulunmuştur. Subklinik olan bu dönem özellikle bulaştırma açısından risk taşımaktadır. İmmünkompetan kişilerin HPV için taşıyıcı görevi gördükleri PCR teknikleri ile anlaşılmaktadır. Verrukalar insandan insana doğrudan temas yolu ile bulaşır. İnfeksiyonun oluşmasında deri bariyerinin sağlamlığı, virüs miktarı, temasın derecesi ve biçimi ile virüse maruz kalan kişinin immunolojik cevabı gibi çeşitli faktörler önem taşır. Virüs epitelyal kök hücreleri infekte eder ve bu hücrelerde çoğalır. HPV ye karşı çok çeşitli tedaviler olmasına rağmen henüz spesifik bir antiviral ajan geliştirilememiştir ve koruma sağlayan bir aşı da bulunmamaktadır. Verruka vulgaris ve verruka plantaris tedavisindeki zorluk, hastalığın tedavi sürecinin uzun olması ve hasta uyumu gerektirmesidir. İnvaziv tedaviler ise sıklıkla birden çok seans gerektirmesi, özellikle pediatrik yaş grubundaki hastalarda tedavi uyumsuzluğuna yol açması ve nüks sıklığı gibi bazı sorunlar içermektedir. Skuarik asit dibütil ester (SADBE) dermatolojide çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılan, topikal olarak uygulandığında allerjik kontakt dermatit oluşturabilen bir kimyasal moleküldür. SADBE nin üstünlüğü, diğer sensitizan moleküllerde izlenen mutajen etkilerin görülmemesi, bu nedenle pediatrik yaş grubunda güvenlikle kullanılabilmesi ve evde hastanın kendisi tarafından rahatlıkla uygulanabilmesidir. Çalışmamızda, diğer tedavi yöntemlerine dirençli verruka vulgaris ve verruka plantaris olgularının bir grubuna SADBE, diğer grubuna ise plasebo uygulanmış ve kantitatif ölçüm metodlarıyla SADBE nin etkinliği 4

5 araştırılmıştır. Sonuçlar verruka vulgaris ve plantaris tedavisinde SADBE nin kullanıldığı diğer çalışmaların sonuçlarıyla karşılaştırılmış ve SADBE nin diğer tedavi yöntemlerine göre avantajları ve dezavantajları tartışılmıştır. 5

6 2. GENEL BİLGİLER Verruka vulgaris ve plantaris infeksiyonları i.tarihçe Verrukalar eski Roma ve Yunan uygarlıkları zamanında tanımlanmış deri hastalıkları olup, 19. yüzyıla kadar sifiliz veya gonorenin bir formu olarak kabul edilmişlerdir. Varicet 1893 yılında ilk kez olmak üzere verrukaların inokülasyon ile bulaşabileceklerini kanıtlamış, Guiffo ise 190 yılında verruka etkeninin bakteri filtrelerinden geçtiğini göstermiştir yılında Strauss deri papillomlarından kristal şeklinde virüs benzeri partiküller izole etmiştir. Son yıllarda ise verruka lezyonlarındaki Papovaviridae ailesine mensup çift zincirli DNA içeren virüsler identifiye edilmiş ve PCR ile tiplendirilmeleri mümkün olmuştur. Bugüne kadar verruka vulgaris etkenini herhangi bir kültür ortamında üretmek ise mümkün olamamıştır. i. Tanım Papillomavirus ailesine sahip olan HPV lerin 130 dan fazla genotipi bulunmaktadır. Polyomavirüs, BK Papillomavirüsler, virüs ve Simian JC virüslerinin virus de yer 40, aldığı Papovaviridae ailesinin üyeleridir6. İnsanlarda infeksiyona yol açan papillomavirüsler HPV olarak adlandırılır2. Verrukalar HPV ile infekte olmuş epitelyal keratinositlerden oluşurlar ve halk arasında siğil olarak isimlendirilir 2,3,4. HPV ler; 2 kapsomerden oluşan ikozahedral bir kapsid ile çevrelenmiştir. DNA ları çift sarmal yapıdadır ve yaklaşık 8000 baz çifti içerir. DNA kendi üzerine sarılmış olarak sirküler bir yapıda kapsidin içerisinde yer alır. HPV lerde zarf bulunmadığı için kuru ısı, dondurma ve çeşitli kimyasal maddelerle inaktivasyona direnç gösterirler,8. Papillomavirus genomu, dokuz adet farklı protein sentezleyen alandan oluşmuştur. Virüsün yaşam siklusu içerisinde ortaya çıkma sıralarına göre Erken ( early=e ) ve Geç( late=l ) olarak isimlendirilirler5. E genleri DNA replikasyonunda kullanılır. L genleri ise viral kapsidin sentezlenmesinde görev alır. 6

7 Timidin kinaz veya DNA polimeraz kodlanmadığı için bu virüsler asiklovir ve türevleri ile inhibe edilemezler2. HPV ler deri ve mukoza tutulumu yapabilirler. Mukozal tipler, kendi aralarında oluşturdukları lezyonlar açısından yüksek, orta ve düşük karsinojenitesi olanlar olarak ayrılabilirler5. Özellikle anogenital tutulum yapan HPV ler kadın hastalarda servikal intraepitelyal neoplazi gelişimine neden olabilmektedir. HPV, derideki mikroabrazyonlar yoluyla epidermise girer ve bazal hücrelerde bulunan hücre yüzeyi ligandlarına bağlanır. HPV nin yaşam siklusu keratinositlerin farklılaşmasına bağlıdır; bu nedenle de produktif ve non-produktif evrelerden oluşur. Non produktif evrede, HPV DNA sını çoğaltır ve bölünen bazal hücrelerde optimum bir viral genom düzeyi oluşturur. HPV ile infekte bazal hücreler normal yaşam sikluslarına devam ederler ve bazal membranı terk ederek, farklılaşacakları üst epidermis katmanlarına göç ederler. Viral genomu taşıyan infekte keratinositler ise epidermisin üst katmanlarına ulaştıklarında HPV genom replikasyonunu arttırır ve geç ( L ) genlerini eksprese etmeye başlar. HPV ler hücre lizisi oluşturmaz. Virüsün yayılması HPV ile infekte keratinositlerin deriden dökülmesiyle oluşur. HPV proteinleri, keratinositlerin çoğalmasını uyarır ve bazal hücrelerde yüksek miktarda keratinosit üretimine neden olur. Bu süreç farklılaşmanın tamamlanmasını engelleyerek, epidermisin spinöz tabakasında hiperplaziye ve klinik olarak da verrünün tipik tablosunun oluşmasına yol açar. Viral DNA yükü lezyonun tipine de bağlıdır. Örneğin plantar verrülerde, verruka vulgaris ve anogenital verrülere göre daha fazla miktarda viral DNA yükü vardır11,12,13. ii. Sınıflama: HPV ler için serolojik bir tiplendirme yöntemi bulunmamaktadır; genelde moleküler hibridizasyon teknikleri kullanılarak genotipleri tespit edilir. Bunun için bilinen HPV tiplerinin DNA larının standart olarak kullanıldığı moleküler hibridizasyon teknikleri geliştirilmiştir14.

8 Bazı istisnalar dışında HPV tipleri genelde kendilerine özgü klinik tablolar oluşturur. Bu özellik kullanılarak HPV ler tiplerine ve oluşturdukları klinik hastalık tablosuna göre çeşitli gruplara ayrılabilmektedir10. Tablo 1 de çeşitli HPV tipleri ve oluşturdukları klinik tablolar sıralanmıştır. Tablo 1. HPV tipleri ve klinik varyantları14 Klinik hastalık HPV tipleri Mukozal tutulum Kondiloma akkuminata 6,11 Servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) Düşük riskli 6,11 Yüksek riskli 16,18 Bowenoid papülozis 16 Servikal kanser 16,18 Buschke ve Löwenstein ın dev kondilomu ve diğer verrüköz karsinomalar 6,11 Oral / Laringeal papillomatozis 6,11 HIV hastalarında görülen verrukalar, 2, 3 Oral fokal epitelyal hiperplazi (Heck ) 13,32 Kutanöz tutulum Verruka plantaris 1,2 Verruka vulgaris 2,4 Renal transplant hastalarında görülen verrukalar 5 Verruka plan 3,10 Epidermodisplasia verrusiformis 5,8,9,10,12,14,15,1,20 Skuamöz hücreli karsinom veya aktinik keratoz 16 Keratoakantoma İmmun yetmezlikli hastada skuamöz hücreli karsinom Melanom 3 48, 60 16,18,35,36 Bowen hastalığı 16 Myrmecia tipi verruka plantaris 63 Pigmente verruka 65 Epidermal kist 5,60 Özefagial papillom 6,20 Özefagial karsinom 16,18 Konjunktiva papillomu ve kanseri 6,11,18 Tonsiller karsinom 16 Histolojik olarak normal deri 80 8

9 iii. Epidemiyoloji : HPV infeksiyonlarında seroloji ve DNA hibridizasyonu gibi yeni tanı yöntemlerinin gelişmesi ile subklinik HPV enfeksiyonlarını da saptamak mümkün hale gelmiştir. Bu yöntemler kullanılarak yapılan araştırmalar hastalığın bulaşma potansiyelinin yüksek olduğunu ve HPV insidansının giderek arttığını göstermektedir. Genel popülasyondaki HPV prevelansı tam olarak bilinmemekle beraber genç erişkin ve çocuklarda verruka insidansının %10 civarında olduğu tahmin edilmektedir2,4,5. Ruiz-Maldonado ve arkadaşları, 0 18 yaş grubundaki Meksikalı çocukta deri hastalıklarının sıklığını araştırmış ve verrukaların oranını %8,4 olarak bulmuşlardır15. Williams ve arkadaşları, 9263 İngiliz çocukta yaptıkları araştırmada verruka insidansını 11 yaşında %3,9, 16 yaşında %4,9 olarak bulmuşlardır. Bu araştırma sonucunda yaş, coğrafi faktörler, sosyal sınıf, aile genişliği ve etnik özelliklerin verruka insidansını etkileyebileceği tespit edilmiştir16. Steele ve arkadaşları ile Ünal ve arkadaşları ise ailenin geniş olması, tırnak yeme alışkanlığı ve el ile ayakların masere olması durumunda verrukaların daha yaygın olduğuna dikkat çekmişlerdir1,18. Sıklıkla cinsel temas sonucu bulaşan genital verrukalar, genellikle yetkişkin yaş grubunda ortaya çıkarlar. Yapılan bir çalışmada genital verrukası olan kişilerle cinsel ilişkide bulunanların %64 ünde 9 ay sonra klinik olarak izlenebilen lezyonlar ortaya çıkmıştır. Kinghorn un yaptığı bir araştırmada genital verrukalı kadınların %61 inde, erkek hastaların ise %31 inde diğer bir genital infeksiyon bulunmuştur. Kadınlarda candida infeksiyonu %25, Neisseria gonorrhoea %12 ve Trichomonas vaginalis %12; erkeklerde ise nonspesifik genital infeksiyon %1 ve gonore %10 olarak bulunmuştur19. Chirgwin, AIDS li hastalarda verruka insidansını %8,2 olarak bulmuştur20. 9

10 Genital verrü saptanan hastalarda diğer cinsel yolla bulaşan hastalıkların taraması da mutlaka yapılmalıdır. Günümüzde genital verrü saptanan hastaların HIV taşıyıcılığı açısından da araştırılması önem taşır. Çocuk yaş grubunda nadiren de olsa genital verrü saptanabilmektedir. Bu yaş grubundaki hastalarda lezyonların hem genital ( HPV 6,11,18), hem de kütanöz (HPV 2 gibi) tutulum yapan HPV tipleri içerdiği saptanmıştır. Bunların doğum anında annenin HPV ile infekte doğum kanalından bulaşabileceği21,22 veya eller ile genital bölgeye aktarılabileceği23 düşünülmektedir. Çocuklarda nadiren görülen laringeal papillomatozis lezyonlarının da, doğum esnasında annenin amniyon sıvısının aspirasyonu ile oluşabildiği bildirilmiştir24. Tıbbi personel için önem taşıyan bir bulaşma yolu ise verrukaların lazer veya elektrokoagulasyon ile tahribi sırasında bulaşma ihtimalidir. Bu işlemler sırasında ortaya çıkan duman içerisinde HPV DNA sı tespit edilmiş olduğundan, uygulama esnasında hekimin mutlaka cerrahi bir maske kullanması önerilmektedir25,26. iv. Klinik Bulgular HPV enfeksiyonlarında ortaya çıkan lezyonlar deriye ait ve genital olarak iki ayrı bölümde incelenebilir: Deri lezyonları: Verruka vulgaris: HPV infeksiyonlarında en sık karşılaşılan klinik tablodur. Morfolojisi düz, kabarık veya saplı olabilen, hiperkeratotik, deri renginde papül veya nodüllerdir. Lezyonlar kaba ve pürüzlü bir yüzeye sahiptir. Sıklıkla el, kol ve bacaklarda görülmekle birlikte, vücudun herhangi bir bölgesine de yerleşebilirler. Hastalık özellikle immünitenin tam olarak gelişmediği pediatrik yaş grubunda sık 10

11 olarak görülür. Bulaşma yolu ise genellikle deriden deriye temastır. Travma bölgelerinde yeni lezyonlar oluşabilir; fakat Köbner fenomeni verruka plan da daha sıktır. Tırnak yeme alışkanlığı olan hastalarda periungual, subungual ve nadiren de dilde verruka vulgaris lezyonları oluşabilir2. Tablo ayrıca meslekleri nedeniyle et, kümes hayvanları ve balıklar ile sık temas eden kişilerde sık görülmektedir ve bu kişilerde genellikle HPV tip 2 ve tip ile oluşan hastalık kasap siğilleri olarak isimlendirilmektedir. Atopik dermatitli bireylerde çok fazla sayıda lezyon ile seyreden ve sık tekrarlayan HPV infeksiyonlarının görülmesi, hafif dereceli T hücre defekti ile açıklanmaktadır. Bu nedenle büyük çocuklarda ve erişkinlerde 10 dan immünsupresyon fazla nedenleri verruka mevcut görüldüğünde, değilse, atopi diğer varlığının araştırılması doğru bir yaklaşımdır 2,29,30,31. Verruka vulgariste en sık görülen etken HPV tip 2 dir. 1,4,,2,5,60,65 gibi HPV tipleri de lezyonlarda saptanabilmektedir. Sayılan tipler genellikle keratinize epidermise yerleşme eğilimindedir. Ancak ellerdeki lezyonlardan HPV tip 2 otoinokülasyonu ile oral ve genital verrüler de oluşabilir. Özellikle bu durum çocuklarda görülen anogenital verrülerin etiyolojisi araştırılırken düşünülmelidir ve çocuk istismarı yönünde yorumlanmamalıdır2,,32,33,34. Lezyonların %65 inde 2 yıl içerisinde asemptomatik gerileme izlenir. Hastanın yaşı ve lezyonların sayısı prognozu verrükoza kutis, periungual etkilememektedir. Ayırıcı tanıda tuberkulozis anjiofibromlar ve keratoakantoma akla gelmelidir2. Periungual verrukalar nadiren Bowen hastalığı ya da skuamöz hücreli karsinom (SHK) ile karıştırılabilir35. Verrukalar yaygın olduğunda, akrokeratozis verrusiformis ve Darier hastalığına benzer bir tablo oluşturabilir4. 11

12 Verruka plantaris: Ayak tabanında yerleşen verrukalar, diğer klinik tablolarda izlenen HPV lezyonlarına göre daha kalın ve çok sayıda olabilirler ve lezyonlar birleşip büyük bir plak oluşturduklarında mozaik verruka olarak adlandırılırlar. Myrmecia (karınca yuvası) ise plantar verrukalarda görülen özel klinik bir tablo olup, derin yerleşimli ve endofitik bir lezyondur. Palmoplantar verrukalarda en sık HPV tip 1 izole edilmekle beraber, HPV 2 ve diğer tipler de sorumlu olabilir. Lezyon üzerindeki keratin tabakası daha kalın ve lezyon yerleşimi daha derin olduğundan bu tip klinik tabloda tedavi, diğerlerine oranla daha güçtür. Hiperhidrozisli hastalardaki plantar verrukalar, maserasyon nedeniyle daha yaygındır ve tedaviye dirençlidir3,12,36,3,38. Lezyonlar genellikle topuk ve metatarslar gibi basınca maruz kalan alanlarda izlenir ve üzerlerine basıldığı zaman ağrıya neden olurlar. Ortopedik problemler ve maserasyon, verrukaların yayılmalarında önem taşır1,18. Verruka plantaris lezyonlarının prognozu değişken olup, küçük çocuklarda 1 yıl içinde kendiliğinden gerileme görülebilir. Erişkin yaşta ise daha uzun bir seyir görülebilmektedir4,. Plantar verrukaların klinik görünümü bazen kallus ile karışabilir. Lezyon bir bisturi ile kürete edildiğinde çok sayıda kanama odaklarının belirmesi verruka lehinedir. parmaksı şekilde invajine olmuş Bu bulgu epidermise dermal papillalardan kaynaklanır39,40,41. Ek olarak kallusta, lezyon üzerinde deri çizgileri korunmakta iken, verrukalarda bu çizgiler silinmiştir. Ayırıcı papüller4, tanıda nadir kalıtsal olarak punktat verrüköz keratodermadaki karsinom42 ve keratotik melanom43 düşünülebilir. Verruka plana : Lezyonlar deri yüzeyinden hafif kabarık ve papüler tarzda olup deri rengindedir. Bazen grimsi-sarı veya kahverengi pigmentasyon gösterebilirler. Çapları 1 5 mm arasındadır. Lezyonlar birkaç adet veya çok sayıda olabilir. Çocukluk döneminde insidansı yüksektir 12

13 ve sıklıkla yüz bölgesinde yerleşir. İmmun yetmezliği olan hastalarda tedaviye direnç görülür2,4. Köbner fenomeniyle uyumlu olarak travma ve kaşıntı alanlarında çizgisel dizilim gösteren verrukalar izlenebilir4. Lezyonların gerileme şekli diğer verruka klinik tablolarından farklı olup, inflamasyonla başlar. Ayırıcı tanıda liken planus ve akrokeratozis verrusiformis düşünülmelidir4,. Verruka Filiformis : Yüz ve boyunda, tek veya gruplar halinde yerleşen filiform papüller şeklinde izlenir. Saçlı deride epidermal nevuslardan ayırt edilmesi güçlük yaratabilir4,. Mukoza lezyonları Kondiloma Akkuminata ( Anogenital verrukalar ) : Yumuşak, pembe, uzun ve bazen filiform veya saplı, karnıbahar benzeri papüller şeklinde olan lezyonlar özellikle derinin nemli alanlarında ve sürtünmeye maruz kalan bölgelerde daha sık olarak yerleşirler. Kondilomlar erkekte frenilum, korona ve glans peniste; kadınlarda ise posterior introitusta sık olarak görülür. Anogenital verrukaların prognozu değişkendir, tedavi sonrasında vakaların büyük bir kısmında nüks gözlenmektedir. Ferenczy ve arkadaşları, lazer tedavisi uyguladıkları hastaların %45 inde lezyonsuz deride de HPV DNA ları saptamışlar ve bu alanların %6 sinde nüks gözlemlemişlerdir44. Klinik olarak fark edilmeyen lezyonlar %5 lik asetik asit uygulaması sonrasında küçük maküller veya kabarık lezyonlar şeklinde görünür hale gelir. Bowenoid Papülozis (BP): Genellikle genç yaş grubunda anogenital bölgede çok sayıda, küçük, verrüköz veya kadifemsi yüzeyli, sıklıkla pigmente olan papül ve plaklar şeklinde izlenir. Ayrıca ağız içi ve karında da yerleşebilir. BP lezyonları histopatolojik olarak in-situ 13

14 karsinomlardır45. Bu nedenle Bowen hastalığı ile benzerlik gösterirler. Ayırıcı tanıda kondiloma akuminata, melanositik nevuslar, seboreik keratoz, liken planus, bazal hücreli karsinom ve melanom akla gelmelidir2,45,46. Vulvar Papillomatozis : Lezyonlar sıklıkla vulvanın vestibül bölgesine yerleşir. Kadifemsi, granüler veya kaldırım taşı manzarasında yüzey özelliği gösteren lezyonlardır. Kolposkopik muayenede lezyonların şekli deve hörgücü nü anımsatır. Lezyonlardan yapılan histopatolojik incelemelerde koilositoz saptanır. Yaygın tutulum varsa, bu durum vulvodini şeklinde semptom verebilir. Fokal Oral Epitelyal Hiperplazi (Heck hastalığı) : İlk kez 1965 yılında Amerikalı kızılderili çocukların oral mukozasında tanımlanmıştır. Hastalık beyaz ırkta nadir olarak görülür. Genellikle birden çok aile bireyi etkilenmiştir. Dudakların iç yüzünde ve bukkal mukozada çok sayıda, mukozadan hafifçe kalkık, düz yüzeyli ve mukozayla aynı renkte papüller şeklinde izlenen lezyonlar kendiliğinden gerileyebilir veya seneler boyunca değişmeden kalabilir. Lezyonlarda malign transformasyon saptanmaz4. Klinik tablodan sıklıkla HPV 13 ve HPV 32 sorumludur. Laringeal Papillomatozis : Larinkste çok sayıda, benign ve invaziv karakter göstermeyen verrukalarla karakterizedir. Bazen lezyonlar, orofarinks ve bronkopulmoner epitele de yayılım gösterebilmektedir. Klinik bulguları arasında disfoni ve stridor yer almaktadır. Yenidoğanlarda sık görülmesinin nedeni, annenin infekte doğum yolundan kontaminasyon yoluyla alınmasıdır. Bununla beraber herhangi bir yaş grubunda da larigeal papillomatozise rastlanabilmektedir. Puberte ile lezyonlarda gerileme görülmekle beraber nüks sıktır2. 14

15 Epidermodisplazia Verrusiformis (EV) : 1922 yılında Lewandowsky ve Lutz tarafından tanımlanmıştır. Klinik tablodan genellikle birden fazla HPV tipi sorumludur. Hastalarda yaygın verrukalar ve karsinomlar görülür. EV, genetik, infeksiyöz ajanlar ve çevresel faktörlerin etkisinin bulunduğu poligenik ve multifaktöriyel bir hastalıktır48,49. Otozomal resesif bir genodermatoz olarak kabul edilmekle beraber, bazı ailelerde X e bağlı resesif ve X e bağlı dominant formları da bildirilmiştir. EV lezyonlarında, sıklıkla HPV 5,8,1 ve 20 tipleri izole edilmektedir. Hastalığın patogenezinde HPV e karşı immun cevaptaki yetersizlik rol oynamaktadır50. HPV antijenlerine karşı spesifik antikorlar sentezlenmemektedir veya çok düşük miktardadır. Ayrıca bu hastaların total ve T helper lenfositlerinde sayıca azalma saptanmıştır ve lenfositlerin mitojenlere karşı blastojenik cevabında da zayıflama bulunmaktadır. EV li hastalarda kısmi bir hücresel immunite defekti bulunmaktadır ve bu nedenle HPV ler tarafından kodlanan antijenlere karşı T hücre ve doğal öldürücü (NK) hücre yanıtı oluşamamaktadır2. Hastaların büyük çoğunluğu dinitroklorobenzen (DNCB) ile sensitize olamamaktadır50,51. EV klinik özellikler açısından iki tipe ayrılabilir. Dissemine verruka plana tipi lezyonların izlendiği tabloda, lezyonlar kollar, bacaklar ve el sırtlarında yerleşir. Pitriazis versikolora benzeyen tipinde ise, lezyonlar hafif skuamlı olup genellikle yüz, boyun, gövde ve kollarda yerleşir. Kural olarak avuçlar, saçlı deri ve mukozalarda lezyonlar görülmez. Yüz, presternal bölge ve el sırtları gibi güneşe açık alanlarda, hastaların 1/3 ünde malign dejenerasyon ortaya histopatolojisinde çıkar. Oluşan çoğunlukla invaziv malign lezyonların skuamöz hücreli lezyonlarında gerileme karsinomlardır48. Çoğunlukla EV li hastaların deri görülmez ve lezyonlar tedaviye dirençlidir. Güneşten korunma ve oluşan deri karsinomların cerrahi eksizyonu önerilir. 15

16 Bushcke Löwenstein tümörü : HPV lezyonlarından kaynaklanan, yavaş bir gelişim süreci olan ve sonuçta invazif skuamöz hücreli karsinoma malign dönüşüm gösterebilen bir deri tümörüdür. Sıklıkla genital bölgede görülmekle beraber, vücudun diğer alanlarında da ortaya çıkabilir. Lezyonlardan genellikle HPV tip 6 ve 11 izole edilir2. v. Tanı HPV enfeksiyonlarında tanı genellikle klinik bulgular ile konur. Şüpheli lezyonların tanısında ise aşağıda açıklanan tanı yöntemleri kullanılabilir: Asetik asitle beyazlaşma : Epitelyal yüzeylerdeki subklinik HPV enfeksiyonlarını ortaya çıkartan pratik ve duyarlı bir testtir. HPV li hastaların partnerlerinde hastalığın araştırılmasında ve biyopsi alınacak alanın seçiminde de kullanılabilir4. Sitoloji (Papanicolau smear): Epitelyal yüzeylerde kullanılabilen, noninvazif ve ucuz bir yöntemdir. İncelemede HPV ve oluşturduğu neoplazmalara ait koilositoz, bulgular multinükleasyon, görülebilir. diskeratoz, Koilositler, atipi HPV nin gibi epitelyal hücreler üzerindeki etkisi ile oluşan, geniş perinükleer kavitasyon, yoğun hiperkromatik nükleusla karakterize hücrelerdir4. Kolposkopi, Anoskopi, Üreteroskopi : Anogenital ve üretra yerleşimli HPV infeksiyonlarının tanı ve taramasında kullanılan testlerdir 4. Histopatoloji : Histolojik bulgular verrukanın klinik tipi ile yakından ilişkili olup, HPV tipi hakkında kesin bir bilgi vermez. Koilositoz HPV infeksiyonlarının tipik histopatolojik bulgusudur. Ayrıca lezyonun yerleşimi ve klinik tipine derecelerde bağlı olarak papillomatoz, histopatolojide akantoz, çeşitli hiperkeratoz, 16

17 parakeratoz, bazal hücre hiperplazisi, nükleer atipi ve dermal lenfositik infiltrasyon da görülebilir2,,3. Elektron mikroskopi: Bu yöntemle enfekte keratinositler içindeki virionlar, nükleus içinde dizilmiş 55 nanometre çaplı kristalize partiküller şeklinde saptanabilir2. HPV Grup ve Tip Tayini: Serotip tayini, ilgili HPV tipine karşı içeriğinde az anti-serum miktarda üretilmesini virion gerektirir barındıran ve genital verrukalar, BP gibi lezyonlarda etkili olmayabilir2,52. Günümüzde rutinde genotip tayini HPV tiplendirmesi için kullanılmaktadır. Bunun için bazı HPV tipleri için özel PCR kitleri geliştirilmiştir. Bu kitlerle HPV tipleri daha hassas, ucuz ve hızlı bir şekilde tayin edilebilir, gereğinde parafin bloklardan da tip tayini mümkün olabilmektedir53,54,55. vi. İmmunoloji HPV infeksiyonlarının prognozu değişkenlik göstermekle birlikte, genelde uzun süre varlıklarını koruyan verrukalar bile bir süre sonunda gerileyebilirler. HPV tiplerine göre immunojenik yanıt değişmektedir. Örneğin verruka plana lezyonları klinik bulgu vererek geriler. Bu sırada lezyonların üzerinde eritem, ödem, vezikülasyon gelişebilir. HPV infeksiyonlarında cevabı sağlayan hücresel immunitedir ve gerileme geç tip immunite reaksiyonu ile gelişir. Verrukalı hastaların immun sistemi incelendiğinde bazı yayınlarda bu hasta gruplarında T lenfositlerinin daha az miktarda olduğu gösterilmiştir16. Bazı çalışmalarda ise, çeşitli HPV klinik tiplerini taşıyan hasta gruplarının kanlarındaki lenfositlerin koyun eritrositleriyle rozet oluşturma yüzdesi normal populasyondan daha düşük bulunmuştur16. 1

18 Ayrıca HPV tiplerindeki antijenik heterojenite nedeniyle, farklı tip verrukaların oluşturduğu immun cevaplar da değişkenlik göstermektedir. EV si olan hastaların %60 ında DNCB e karşı anerji saptanmıştır2. vii. Tedavi Verrukalarda tedavi metodunun seçimi aşağıda sıralanan kriterler göz önüne alınarak yapılmalıdır: Hastanın yaşı Lezyonun yerleşimi Hastalık süresi Klinik tablonun yaygınlığı Hastanın immun sisteminin durumu Verrukanın klinik tipi Hasta uyumu Deri verrukaları benign lezyonlardır ve her lezyonun tedavisi gerekli değildir. Bu nedenle çoğunlukla tedavi kozmetik nedenlerle yapılmaktadır. Ayrıca hasta ve hasta yakınlarına verrukaların travma sonrası otoinokülasyon özelliği gösterebildikleri ve bulaşıcı olmaları konusunda bilgi verilmelidir. Çocukluk kendiliğinden çağında görülen gerileyebildiğinden, verruka lezyonlarının seçilen tedavi 2/3 ü yönteminin hastaya zarar vermemesi, skar bırakmaması ve minimal yan etki profiline sahip olması önemlidir2,4. Verrukalarda bulunmakla uygulanan beraber, çok %100 değişik etkili bir tedavi yöntemleri yöntem henüz geliştirilememiştir. Tedavi prensiplerine göre yöntemler Tablo 2 de sıralanmıştır. 18

19 Tablo 2. HPV enfeksiyonlarında tedavi seçenekleri Kimyasal ablasyona dayalı yöntemler Lokal kemoterapi yöntemleri Diklorasetik asit 5-Florourasil Formaldehit Bleomisin Gluteraldehit Podofilin Kantaridin Podofilotoksin Laktik asit Retinoik asit Monoklorasetik asit Salisilik asit Triklorasetik asit (TCA) Fiziksel ablasyon yöntemleri İmmunoterapi Yöntemleri Elektrodesikasyon Dinitroklorobenzen (DNCB) Kriyoterapi Difenilsiklopropenon (DPCP) Küretaj Skuarik asit dibütil ester (SADBE) Lazer Eksizyon gibi cerrahi yöntemler Imikuimod Geliştirme aşamasındaki yöntemler Fotodinamik tedavi İmmunizasyon Kimyasal Ablasyona Dayalı Yöntemler Salisilik Asit : Yaygın olmayan verruka vulgaris olgularının tedavisinde ilk tercihtir. Genelde salisilik asit bir poliakrilik veya kollodion baz içinde bulunur. Bazı yayınlar tedavinin başlamasından 2 hafta sonra verruka lezyonlarının %18 inde tam veya kısmi iyileşme bildirmiştir56. Diğer bir avantajı hastanın kendisinin tedaviyi uygulayabilmesidir; fakat buna bağlı olarak da lezyon çevresinde irritasyon sık görülmektedir. Tedavi sırasında uygulama yapılacak deri bölgesinin sıcak suda bekletilmesi ve uygulama sonralarında oluşan katmanının bir törpü veya ponza taşıyla kaldırılması tedavinin etkinliğini arttırmaktadır5. Laktik asit : Formülasyonlarda keratolitik aktiviteyi arttırmak amacıyla kullanılır ve diğer kimyasal soyucularla birlikte kullanılabilir58. Triklorasetik Asit (TCA): 19

20 %50 80 lik kontrasyonlarda kullanıldığında epidermiste nekroz yaratır58. Genellikle %80 lik solüsyonu doktor tarafından haftalık olarak uygulanır. Yapılan bir araştırmada dış genital verrukaların tedavisinde 6 haftalık bir süreç içinde %0 lik bir iyileşme saptanmıştır. Aynı çalışma grubunda ise kriyoterapi %86 lık oranla daha yüz güldürücü sonuçlar vermiştir. Fakat TCA tedavisi sırasında ülserasyona daha sık rastlanılmaktadır59. TCA üst epidermis katmanlarını tahrip ettiğinden, podofilin gibi diğer tedavi ajanlarıyla beraber de kullanılabilir60. Kantaridin : Cantharis vesicatoria adlı bir bitkiden elde edilir. %0, konsantrasyonundaki solüsyonu deriye uygulandıktan sonra, intraepidermal bir bül ve sonuçta epidermiste yıkım oluşturur. Genellikle doktor tarafından haftada 1 kez uygulanır5,58. Formaldehit : Antivirütik özellikleri olup %0, jel ve %3 solüsyon şeklinde formları mevcuttur. Banyo şeklinde kullanıldığında verrukaların yüzeylerinin çalışmada soyulmasıyla verruka formaldehit beraber plantaris li solüsyonu etkili 200 kullanılmış ve olabilmektedir. çocuk hastada verrükaların Bir %3 lük %80 inde iyileşme görülmüştür. Diğer kontrollü bir çalışmada ise formaldehit banyosu, su banyosu ve oral olarak sakkoroz alımı arasında verrükaların temizlenme yüzdesinde anlamlı bir farklılık saptanmamıştır61. Gluteraldehit : Piyasada %10 luk jel ve solüsyon formları mevcut olup deriyi sertleştirir ve daha kolay soyulmasını sağlar. Yapılan kontrolsüz bir çalışmada %20 lik gluteraldehit solüsyonunun günde 1 kez 3 ay boyunca uygulandığı 25 hastanın %2 sinde lezyonlarda temizlenme görülmüştür. Yan etkileri arasında deriyi kahverengi 20

21 renge boyaması ve bir vakada görülen uygulama sonrası nekroz sayılabilir61. Fiziksel Ablasyona Dayalı Yöntemler Elektrodesikasyon : Yüksek tek kutuplu voltajın kullanıldığı bu yöntemde minimum 2000 volt ve miliamper akım kullanılarak, verrukalar termal hasar sonucu tahrip edilmektedir. Genelde tek veya birkaç adet verruka plana ve verruka vulgaris lezyonlarında kullanılmakta ve çok sayıda lezyonlarda, anogenital verrukalar haricinde tercih edilmemektedir. Uygulama öncesinde bölgeye %1 veya %2 lik lidokain enjeksiyonu ile lokal anestezi yapılmalıdır. Yaygın anogenital verrukaların tedavisinde ise genel anestezi gerekli olabilir2. Kriyoterapi : Kriyoterapi doktor tarafından uygulanan, etkinliği yüksek bir tedavi seçeneğidir. Uygulamada sıklıkla -196 derecedeki sıvı nitrojen kullanılmakla beraber, -9 derecedeki sıvı karbondioksit de kullanılabilmektedir. -5 derecedeki dimetil eter/propan karışımları hasta tarafından uygulanabilmektedir, fakat diğer metotlara göre tedavi etkinlikleri düşüktür. Bir çalışmada anogenital verrukalarda kriyoterapi sonucu lezyonlarda %98 e varabilen temizlenme oranı elde edilmekle beraber nüks oranları %39 lara kadar çıkmıştır61. Genelde tedavi başarısı %0 ile %85 arasındadır. Doğru olarak uygulandığında kriyoterapide doku yıkımı epidermisle sınırlı kalır ve bu şekilde postlezyonel skar gelişimi ve pigmentasyon görülmez. Sıvı nitrojen; kriyo probu veya sprey ile lezyonun kalınlığına göre 5 30 saniye arasında lezyonun etrafında 1-2 mm genişliğinde beyaz bir halka oluşturacak şekilde lezyona uygulanır. Periungual ve genital bölge gibi damar ile sinirlerin daha yüzeyel olduğu ve tendonların deriye yakın olduğu bölgelere kriyoterapi uygulama sırasında daha dikkatli olunmalıdır. 21

22 Uygulama sonrasında hasta 3 hafta sonra kontrole çağrılır. Yan etkiler arasında özellikle koyu renkli cilde sahip hastalarda hipopigmentasyon ve hiperpigmentasyon, ülser oluşumu, periungual uygulamalar sonrası onikodistrofi gelişimi sayılabilir5,61. Lazer Verrukaların tedavisinde karbondioksit lazeri ve son zamanlarda ise pulse boya lazerleri kullanılmaktadır. o Karbondioksit lazeri: Özellikle diğer tedavi yöntemlerine direnç gösteren periungual ve subungual verruka lezyonları karbondioksit lazer tedavisi için uygun olup, skar gelişimi ve postoperatif ağrı sıklıkla görülen komplikasyonlardır. İki vaka serisinde 12 ay içinde %64 1 arasında iyileşme oranları bildirilmiştir61. Diğer tahrip edici yöntemlere göre üstünlüğü, doku yıkımının derinliğinin ve genişliğinin hassas bir şekilde belirlenebilmesidir. o Pulse boya lazeri: Verruka lezyonlarındaki kapillerleri hedef alır. Sınırlı seçici doku yıkımı yaratır. Komplikasyonları CO2 Lazer tedavisine oranla daha azdır. Kontrolsüz çalışmalar verrukalarda %0 90 arasında temizlenme oranı bildirmiştir5,61. Cerrahi Yöntemler Cerrahi Eksizyon : Hastalar tarafından kısa sürede sonuç veren bir yöntem gibi görülür, ancak kullanım alanı kısıtlıdır. Genital olmayan verrukaların eksizyonu yerel bir immun yanıt oluştursa da kabul edilemeyecek düzeyde skar oluşumuna yol açar ve eksizyon yerinde sıklıkla nüks oluşur. Sınırlı, perianal veya genital 22

23 verrukalarda cerrahi eksizyon uygulanabilir, fakat %20 oranında nüks görülür5. Küretaj : Künt disseksiyon verruka lezyonlarının küretajında uygulanan basit ve etkili bir metoddur. Öncelikle lezyonun üzerindeki deri katmanları bir törpü veya zımpara ile soyulur. Verruka vulgaris ve periungual verrukalarda bu işlem gerekli olmayabilir. Verrukanın sınırı net bir şekilde belirdiğinde lidokain ile lokal anestezi uygulandıktan sonra lezyon küret ile disseke edilir5. Lokal Kemoterapi Yöntemleri 5 Fluorourasil : Tedaviye direnç gösteren verrukaların tedavisinde 5-fluorourasil etkili bir tedavi yöntemidir. İlaç lezyonun üzerine veya intralezyonel olarak uygulanabilir. 5 fluorourasil in günlük olarak uygulandığı bir çalışmada 11 hastanın 9 unda ilacın krem formülüyle 6 haftalık tedavi sonrası lezyonların tamamında gerileme saptanmıştır 5. Fakat özellikle mukozal lezyonların tedavisinde lokal irritasyon gelişebilmektedir; bu nedenle uygulama sıklığı haftada 2 uygulamaya kadar düşürülebilir. Teratojenik bir molekül olduğundan fertil dönemdeki kadın hastaların mutlaka kontrasepsiyon uygulaması gereklidir. Bleomisin : Bleomisin sitotoksik bir kimyasal molekül olup verrükaların tedavisinde intralezyonel olarak, 0.05 U/ml dozunda enjekte edilerek kullanılmaktadır. Bir seansta her parmaktaki verruka 23

24 lezyonların sadece bir tanesine intralezyonel uygulama yapılmalıdır5. Genelde uygulama sonrası hastanın analjezik ilaçlar kullanması gerekir. Yapılan çalışmalarda tedavi edici etkisi %63 ile %100 arasında değişmektedir. Komplikasyon olarak uygulama yerinde skarlaşma, pigmentasyon değişiklikleri ve tırnak distrofisi görülebilmektedir 61. Uygulama sonrası ilacın periferik dolaşıma da geçtiği tespit edildiğinden, gebelerde kullanılmamalıdır. Podofilin / Podofilotoksin : Podofilin, Podophylum peltatum bitkisinden elde edilen bir ekstredir. Podofilotoksin ise podofilin karışımı içinde bulunan aktif madde olup antimitotik özelliklere sahiptir. Mitoz sırasında mikrotübüllere bağlanarak hücresel bölünmeyi engeller. Özellikle anogenital verrukaların tedavisinde kullanılır. Uygulamada lezyonların üzerine bir fırça yardımıyla sürülür ve 1-6 saat yıkanmadan bekletildikten sonra yıkanır. Stratum korneumun azalacağından, kalın keratolitiklerle olduğu birlikte lezyonlarda kullanılabilir. etkinliği 4 klinik çalışmanın sonuçlarına göre hastalardaki lezyonların temizlenme oranı %32 ile %9 arasında değişmektedir; fakat 9 ay içinde %22 ile %65 oranlarında nüks görülmüştür61. Yan etkileri arasında lokal irritasyon, steril püstül oluşumu ve bakteriyel infeksiyonlar sayılabilir. Yaygın lezyonlarda kullanıldığında sistemik dolaşıma geçip mide bulantısı, kusma, konfüzyon, böbrek yetmezliği, paresteziler, lökopeni ve koma gibi semptomlara yol açabilir. Teratojenik ve mutajenik etkileri nedeniyle hamile kadınlarda kullanılmamalıdır5. Retinoik asitler : Tretinonin özellikle verruka plana lezyonların tedavisinde etkilidir. Genelde lezyonlu bölgelere %0.01 ve %0.025 lik krem formlarının birkaç hafta süreyle uygulanması, lezyonların temizlenmesi için yeterli olmaktadır. Başlangıçta uygulamaya az 24

25 miktarda ve günde bir kez başlanmalı ve hasta tolere edebiliyorsa günlük doz aralığı günde 2 veya 3 e çıkarılmalıdır. Eğer lezyonlar güneş gören vücut bölgelerinde ise uygulamalar akşam saatlerinde yapılmalıdır. Retinoik asitler yaygın verruka lezyonlarının tedavisinde oral yolla da kullanılabilir; yapılan bir araştırmada yaygın verrukaları olan 20 çocuk hastaya etretinat oral olarak 3 ay boyunca 1 mg/kg ı aşmayacak şekilde verilmiş ve 16 hastada tam olarak lezyonlarda temizlenme görülmüş ve nüks de saptanmamıştır. Sadece 4 hastada kısmi gerileme sonrasında nüks görülmüştür5,61. İmmunoterapi Yöntemleri Topikal sensitizasyon yöntemlerindeki amaç, tedaviye dirençli verrukaların bulunduğu alanlarda reaksiyonu oluşturmaktır. Bunun geç için tipte hipersensivite öncellikle verrukaların bulunmadığı bir alanda kullanılacak maddeye karşı sensitizasyon oluşturulması gereklidir. Bu işlemden sonra verrukaların üzerine birkaç hafta süresince sensitizan madde sürülür. DNCB mutajenik olduğundan, genelde difensikloprofen (DPCP) ve SADBE tercih edilmektedir5. Topikal sensitizanların yan etkileri arasında nadiren jeneralize olabilen allerjik kontakt dermatit bulunmaktadır. Normalde hafif semptomlar tedaviyi etkilemez iken, orta veya ağır dermatit durumları tedavinin kesilmesine neden olabilir5,61. DNCB, verruka ve alopesi areata tedavisinde kullanılan bir topikal sensitizan olup, dezavantajı Ames kriterlerine göre mutajenik olması ve insan deri fibroblast kültürlerinde genotoksik etki yaratmasıdır; fakat DNCB ile tedavi edilmiş verruka vakalarında bugüne kadar karsinom gelişimi saptanmamıştır. Uygulama sonrasında deriden hızla absorbe olur ve böbrekler yoluyla atılır. DNCB ile ilgili plasebo kontrollü bir çalışma bulunmamakla beraber, yılları arasında yapılan ve verruka vulgaris ve verruka plantaris tedavisindeki etkinliğini 25

26 araştıran çalışmalarda %0.01 ile %10 arasında değişen çözeltileri 1 ile 12 ay arasındaki bir süreçte hastalara uygulanmış ve %45 ile %100 arasında değişen oranlarda tedaviye yanıt alınmıştır. Çalışmalar sırasında yan etki olarak allerjik kontakt dermatit bildirilmiştir; fakat bu durum 2 hasta haricinde tedaviyi bırakmayı gerektirecek düzeye ulaşmamıştır62. DPCP, Ames kriterlerine göre mutajenik olmaması ve bu özelliği gösteren SADBE den daha ucuz olması nedeniyle topikal sensitizasyonda tercih edilen bir moleküldür. Fakat UV ve ısı etkisiyle difenilasetilene ve karbonmonokside yıkılabildiğinden, kahverengi UV korumalı özel şişelerde oda ısısında korunmalıdır. Güçlü sensitize edici özellik gösterir. Bir alopesi areata çalışmasında olguların %98-99 u DPCP uygulaması sonrası sensitize olmuşlardır62. DPCP, topikal uygulama sonrasında ölçülemeyecek miktarlarda seruma geçer. DPCP ile yapılan araştırmalar prospektif ve plasebo kontrollü olmayıp, iki açık çalışmanın sonuçlarında 8 ve 14 hafta süren tedaviler sonucu verruka lezyonlarında %60 ile %88 oranında temizlenme saptanmıştır61. DPCP ile yapışan diğer araştırmalarda ise, %0.004 ile %6 arasında değişen konsantrasyonlarda DPCP 3 hafta ile 14 aylık tedavi sürelerinde verruka lezyonlarına uygulanmış ve % ile %0 arasında değişen oranlarda lezyonlarda iyileşme sağlanmıştır62. İmikuimod immun cevap düzenleyici özellikleri olan bir molekül olup, bu etkilerini T ve doğal öldürücü hücre aktivitesini indükleyerek oluşturur. Ayrıca interferon (IFN)-α, TNF ve diğer bazı interlökinlerin monosit, makrofaj ve dendritik hücrelerden salınımını aktive eder. Spesifik sitotoksik bir T lenfosit yanıtı uyandırması sonucu verruka lezyonlarında gerileme oluşturur. Avantajı hastalar tarafından ev şartlarında uygulanabilmesidir. Fakat özellikle kapalı ve nemli deri alanlarında kullanıldığında lokal irritasyona neden olabilir. Böyle durumlarda belirli bir süre tedaviye ara verilerek, lokal reaksiyon geçtikten sonra imikuimod kullanımına devam edilebilir. İrritasyonun görülmediği durumlarda 26

27 tedavi sıklığı imikuimod günlük uygulanacak şekilde arttırılabilir. Imikuimod, sıklıkla genital verrukaların tedavisinde kullanılmaktadır61. Kontrollü bir çalışmada genital veya perianal verruka lezyonlarına 4 ay boyunca haftada 3 kez %5 lik imikuimod kremi uygulanmış ve 96 hastanın %56 sında başlangıçtaki verrukaların tümünde temizlenme saptanırken, plasebo grubunda bu oran %14 de kalmıştır9. İnterferon antiviral, antiproliferatif ve immun cevabı düzenleyici etkileri bulunan bir molekül olup çok merkezli, çift-kör ve plasebo kontrollü bir çalışmada IFN alfa-2a nın genital ve perianal verrukalarda güvenli ve etkili bir tedavi seçeneği olduğu kanıtlanmıştır80. Benzer 3 çalışmanın derlemesinde toplam 48 lezyona 0.1 ml içerisinde 1 milyon ünite IFN-alfa2b, 3 hafta boyunca, haftada 3 kez enjekte edilmiştir. Aynı şekilde 539 lezyona ise plasebo uygulanmıştır. Tedaviden 1 hafta sonra IFN enjekte edilen lezyonların %52 sinde tam temizlenme sağlanırken, bu oran plasebo grubunda %24 olarak bulunmuştur5. Benzer tedavi seçeneklerine göre lezyon temizlenme oranlarında belirgin bir üstünlük gözlenmemekle beraber, doktor tarafından uygulanabilmesi ve pahalı bir tedavi olması IFN un ancak yüksek motivasyona sahip ve diğer tedavi seçeneklerine direnç gösteren hastalarda uygulanabileceğini düşündürmektedir5. Simetidin ve Ranitidin H2 reseptör blokerleridir. Özellikle yüksek dozlarda kullanıldıklarında lenfosit çoğalmasını arttırıp, Tsupressör hücre fonksiyonlarını baskıladıkları saptanmıştır. Mukokütanöz kandidiyazis ve herpes virüs infeksiyonlarında etkili oldukları görülmüştür. Fakat çift-kör, plasebo kontrollü üç çalışmada verruka lezyonlarının tedavisinde etkisiz oldukları gösterilmiştir5. Levamizol de immunmodülatör olarak denenmiştir; ancak tedavi sonuçları değişkendir ve rutin olarak kullanılmamaktadırlar5. İmmunizasyon yöntemleri ise deneme aşamasında olup, virüs benzeri partiküllerin (virus-like particules :VLP) üretilmesi serolojik değerlendirme, spesifik immunizasyon ve immunoterapi 2

28 çalışmalarında önemli bir gelişmedir. VLP ler ile ilgili araştırmalar 3. fazda olup aşılar immunojenik ve güvenlidir. HPV e ait erken evre proteinlerinin de eklenmesiyle tedavi edici potansiyel gösterebilirler9 b. SADBE ( Skuarik asid dibütil ester) SADBE potent bir topikal sensitizan moleküldür. Dibütil squarat, 1butanol ve benzen den Maahs metoduna göre sentezlenir. SADBE 199 yılında ilk olarak sentezlenmiş ve potent kontakt allerjen etkisi de bu yıl gösterilmiştir. Avrupa da ve güney doğu Asya da alopesi areata nın ve verruka lezyonlarının tedavisinde kullanımı popülerlik kazanmıştır. Ames analizlerine göre mutajenik veya teratojenik özellikler içermemektedir62. SADBE, aseton içinde çözünür ve hidrolize uğrayabildiğinden kullanım süreleri dışında, buzdolabında saklanması gerekmektedir. Bununla beraber fotoinaktivasyon özelliği yoktur. Bu madde kristal refraksiyon testlerinde ve endüstriyel boyaların üretiminde kullanılır. Bu nedenle günlük hayatta karşılaşılamayacak bir molekül olup, topikal sensitizasyon tedavisinde güvenle kullanılabilir. SADBE nin etki mekanizmasını açıklamak için bazı teoriler geliştirilmiştir. SADBE nin verruka yüzeyine sürüldüğü alanda gecikmiş tipte bir hipersensivite reaksiyonu oluşturduğu düşünülmektedir. Sensitize olmamış hastadaki lezyonsuz bir bölgeye SADBE sürüldüğünde ilk olarak sensitizasyon aşaması gelişmektedir ve bu faz Şekil 1 de özetlenmiştir. Bu aşamada antijen sunan hücreler tarafından SADBE molekülü tutulur ve lenf nodlarına taşınarak MHC-II reseptörleri yardımıyla yardımcı T hücrelerinin (TH0) TCR reseptörlerine tanıtılır. Aynı zamanda antijen sunan hücreler tarafından salgılanan IL-12 ve iki hücrede bulunan B- ile CD28 molekülleri arasındaki sinyalleşme sonucu yardımcı T hücresi aktive olur ve TH1 haline dönüşür. Bu arada bazı CD8+ sitotoksik T lenfositleri de aktive edilir. TH1 ve CD8+ T lenfositler 28

29 gecikmiş tip aşırı duyarlılık hücreleri olarak adlandırılır. Şekil 1. SADBE nin antijen sunan hücreler tarafından yardımcı T hücrelerine tanıtılması Şekil 2. Sensitize CD4+ T lenfositler tarafından makrofajların aktivasyonu Bu özelleşmiş hücreler belirli bir antijene karşın duyarlanmış olup antijenle tekrar karşılaştıklarında önemli özellikleri olan bazı sitokinleri salgılarlar. Bu aşama efektör faz olarak da adlandırılır ve Şekil 2 de özetlenmiştir. SADBE uygulaması sonrasında, uygulandığı deri bölgesinde sitokin artışı sonucu bölgedeki CD8 lenfosit ve mononükleer hücre sayılarının artığı ve aktive oldukları saptanmıştır. Bu durum immun sistem tarafından farkedilmeyen HPV virüsünün de aynı mekanizmayla tanınmasında ve temizlenmesinde etkili olmaktadır2. Ayrıca immunoterapilerde sensitizan moleküllerin viral antijenlerle bağlanarak, kompleks oluşturduğu ve sonrasında hapten özelliği göstererek, papillomavirüs spesifik antijen prezentasyonunda ve immun yanıtın oluşturmasında görev aldığı da düşünülmektedir. 29

30 Son olarak antikor bağımlı hücre aracılıklı sitotoksite de verrukaların temizlenmesinde rol oynayan bir immun yanıt olarak bildirilmiştir. Sonuçta SADBE nin oluşturduğu immun yanıt, tüm bu mekanizmaların bir kombinasyonu olarak değerlendirilebilir64. Yan etki profili açısından SADBE, diğer topikal sensitizan moleküller olan DPCP ve DNCP e göre daha güvenlidir. Hastalarda uygulama sonrasında sınırlı ve hafif bir allerjik kontakt dermatit gelişimi normal olup, diğer kontakt allerjenlerle gelişebilen kontakt ürtiker, SADBE kullanımı sırasında sadece 2 vakada bildirilmiştir65. Nadir olarak bildirilen diğer komplikasyonlar arasında SADBE tedavisine bağlı iatrojenik benign lenfoplazi66 ve kalıcı allerjik kontakt dermatit gelişimi sayılabilir6. SADBE nin uygulaması sensitizasyon ve lokal tedavi aşamalarından oluşmaktadır. Sensitizasyon için genelde %2 veya %3 lük SADBE, aseton çözeltisi içinde verrukalardan uzak bir deri alanına uygulanır. Sensitizasyon işleminden -10 gün sonra verruka lezyonlarının üzerine uygulanmaya başlanır. Bu uygulamaya haftada 3 kez olarak başlanır ve hasta tolere edebilirse uygulama sıklığı arttırılabilir. Tedavi süresi ise daha önce yapılan çalışmalarda 1 ile 12 ay arasında tutulmuş olup kesin bir süre belirtilmemiştir. Yapılan çeşitli çalışmalarda SADBE nin uygulaması doktorun ofisinde veya evde hasta tarafından yapılmıştır. 30

31 3. Gereç ve Yöntem Olgular, Kasım 2003 ve Mart 2005 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Hastanesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Polikliniği ne başvuran verruka vulgaris ve plantarisli hastalar arasından seçildi. Çalışmaya daha önceki tedavilere direnç gösteren veya invaziv girişimleri tolere edemeyen toplam 46 olgu alındı. 29 u kadın ve 1 si erkek olan hastaların yaşları 949 (ortalama:21,24) arasındaydı. Verruka hikayelerinin süresi ise 2 ile 480 ay (ortalama:3,41 ay) arasında değişmekteydi. Tek sayıda ya da yüz gibi kozmetik alanlarda ve anogenital bölgede verrukaları bulunanlar, sistemik bir hastalığı olanlar, kronik allerjik kontakt dermatit tanısı alanlar, immunsupressif tedavi alanlar, 2 yaşından küçük çocuklar ile hamile veya emziren kadınlar çalışmaya dahil edilmedi. Tüm olguların tam kan sayımı, anti HIV ve serum immunglobulin düzeyleri (IgA,IgG,IgM,IgE) ile immun sistemleri değerlendirildi ve sonuçları normal olanlar çalışmaya dahil edildi. Tedavi gerekçesi ve süresi, kullanılacak ilaçların olası yan etkileri hakkında bilgi verilerek hasta veya hasta velilerinden sözlü ve/veya yazılı onay alındı. Çalışma süresi boyunca başka bir tedavi yöntemi uygulanmaması, tedavi seanslarının aksatılmaması ve herhangi bir yan etkiyle karşılaşıldığında, derhal kontrole gelinmesi konusunda tüm hastalar uyarıldı. Çalışma kontrollü ve prospektif olarak tasarlandı. 23 kişiden oluşan iki grup oluşturuldu. Bir gruba SADBE, diğer gruba ise plasebo uygulandı. Çalışmanın sona erme kriterleri; tedavi süresinin tamamlanması lezyonların planlanan süreden daha önce iyileşme göstermesi Çalışmadan çıkarılma kriterleri; tolere edilemeyen allerjik kontakt dermatit gelişmesi hastanın tedaviye uyumsuzluğu olarak belirlendi. Çalışmada SADBE grubuna, ilk olarak %3 lük SADBE nin aseton içerisindeki çözeltisi üst kol iç yüzdeki 1 cm2 lik bir alana uygulandı. 1 31

32 hafta sonra hasta sensitizasyon açısından kontrol edildi. SADBE uygulanan alandaki eritem, papül ve vezikül gelişmesi sensitizasyon bulgusu olarak değerlendirildi. Ancak sensitizasyonun olmaması, hastanın çalışmaya alınmama kriteri olarak kabul edilmedi ve bu hastalar da çalışmaya dahil edildi. Hastalara haftalık periyodlarla toplam kez %0.3 lük SADBE çözeltisi, verruka lezyonlarının üzerine, direkt olarak pamuk aplikatörle doktor tarafından uygulandı. SADBE nin sürüldüğü alanın 48 saat boyunca yıkanmaması konusunda hasta uyarıldı. Her uygulama öncesinde allerjik kontakt dermatit semptomlarından pruritus, yanma, eritem, papül ve vezikül gelişimi kaydedildi. Plasebo grubuna ise, ilk hafta %10 luk triklorasetik asit çözeltisi, ön kol bölgesindeki 1 cm2 lik bir alana uygulandı. Hastalar 1 hafta sonra tekrar görüldü. Doktor tarafından, sıvı vazelin çözeltisi pamuk aplikatörle direkt olarak verrukaların üzerine, bir haftalık aralıklarla toplam seans uygulandı. Çalışmanın başında ve sonunda verruka lezyonları fotoğraflandı. Tedaviye yanıtın değerlendirilebilmesi için verruka alanları, geometrik morfometri analiz yazılımı ile (Tpsdig V , F.James Rohlf, Ecology&Evolution,SUNY at Stony Brook) tedavi öncesi ve sonrasında hesaplandı. haftalık tedavi sonunda hastalar aylık periodlarla 3 ay boyunca nüks açısından izlendi. Çalışma sonundaki tedavi etkinliği lezyonların alanındaki değişiklikler esas alınarak, aşağıda açıklandığı gibi 5 kategoride değerlendirildi: Tam yanıt (5) : Lezyonların tamamında iyileşme. İyi derecede yanıt(4) : Lezyon alanlarında %100 ile %5 arasında azalma. Orta derecede yanıt(3) : Lezyon alanlarında %4 ile %50 arasında azalma. Minimal yanıt(2) : Lezyon alanlarında %49 ile %25 arasında azalma. Cevapsız(1) : Lezyon alanlarında %25 in altında azalma. Şiddetlenme(0) : Lezyon toplam alanlarında artış. 32

33 4. Bulgular Çalışmada toplam 46 hastada SADBE tedavisinin etkinliği değerlendirilmiştir. SADBE ve plasebo gruplarına 8 haftalık sürede 1 kez sensitizasyon ve toplam kez verruka lezyonları üzerine uygulama yapılmıştır. Sonuç olarak SADBE grubunda tedavi bitiminde tüm olguların verruka lezyonlarının toplam alanında %2 lik bir azalma saptanmış, plasebo grubunda ise bu oran %20 olarak bulunmuştur. SADBE grubunda 23 olgudan 20 sinde (%86) sensitizasyon gerçekleşmiştir. Sensitize olmayan hastalarla olanlar arasındaki fark sensitize olmayan hastaların sayısı çok az olduğundan anlamlı bulunmamıştır. 23 er hastadan oluşan SADBE ve plasebo gruplarının demografik verileri ve tedaviye yanıtları aşağıdaki tablolarda belirtilmiştir. (Tablo 3-4) SADBE grubunda 23 hastadan 4 ünde yan etkiler nedeniyle tedavi kesilmiştir. 1 hastada SADBE uygulaması sonrası dudakta oluşan sınırlı anjioödem ve 3 hastada tolere edilemeyecek derecede yaygın allerjik kontakt dermatit gelişmiştir. SABDE tedavisi verilen hastaların 2 sinde(%8) tedaviye tam yanıt(5), 3 ünde(%13) iyi derecede yanıt(4), 2 sinde(%8) orta derecede yanıt(3), 4 ünde(%1) minimal yanıt(2) alınmış, 6 sı(%26) tedaviye cevap vermemiş(1), 6 sında(%26) da lezyonlarda artış(0) görülmüştür. Plasebo tedavisi verilen hastaların 3 ünde(%13) tedaviye tam yanıt(5), 1 inde(%4) iyi derecede yanıt(4), 1 inde(%4) orta derecede yanıt(3) alınmış, 13 ü(%56) tedaviye cevap vermemiş(1), 5 inde(%26) da lezyonlarda artış(0) görülmüştür. Tedavi etkinliklerinini tedavi seçeneklerine göre dağılımı aşağıdaki grafikte listelenmiştir. (Grafik 1) 33