HASEKi Tšp BUL TENi. the medical bulletin of haseki hospital. Editör : Doç. Dr. Lütfiye ERSOY HASEKİ HASTANESİ VAKFI YAYIN ORGANI

Transkript

1 HASEKi Tšp BUL TENi the medical bulletin of haseki hospital HASEKİ HASTANESİ VAKFI YAYIN ORGANI Editör : Doç. Dr. Lütfiye ERSOY TEMMUZ - AGUSTOS - EYLÜL / Cİ LT : 33 SAYI : 3

2 HASEKİ TIP BÜLTENİ CİLT: 33, SAYI: J, TEMMUZ -AGUSTOS - EYLÜL 1995 BAŞ BOYUN KANSERLERİNDE NEOADJUV ANT KEMOTERAPİ ERKEN SONUÇLARI (EARL Y RESUL TS OF NEOADJUV ANT CHEMOTHEROPY in HEAD AND NECK CAN CER) Muharrem USTA*, Ahmet Hamdi KEPEKÇİ, Burhan DADAŞ, Cüneyt þÿ A Y N O L U Emin *, KARAPIÇAK*, Turgay HAN* ÖZET Haseki Hastanesindeki Kulak Burun Boğaz Kliniğine Haziran 1990-Mayıs 1992 tarihleri arasında þÿ b a_ vdaha u r a nönce hiçbir tedavi görmemiş evre 3-4 baş boyun kanserli 7 hastaya cerrahi öncesi cisplatin ve 5 FU den oluşan üç kürlük neoadjuvan kemoterapi uygulandı. 1 hastada(% 14) tam cevap, 4 hastada(% 57) kısmi cevap alınırken 2 hastada(% 29) cevap alınamadı. Hastaların tümünde toksik reaksiyonlara rastlandı. Ancak bu reaksiyonlar tedavinin kesilmesini gerektirecek düzeyde olmadı. İstatis tiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte cerrahi öncesi alınan sonuçların literatüre uygun olduğu görüldü. Neoadjuvan ke moterapinin sonuçları ve toksik reaksiyonları tartışıldı Anahtar Kelime: Neoadjuvant Kemoterapi, Baş Boyun Kanserleri SUMMARY in Otolaryngology Head aııd Neck Surgery Cliııics at Haseki State Hospital, we lıave given neoadjııvant c/ıemotlıerapy preoperatively to seven patients wlıo refferred witlı stage 3-4 head aııd neck tumor wit!ıout any prev ioııs treatment between Juııe 1990-May We lıave used cisplatinum and 5FU in combiııation as clıeınotlıerapeutic agents in tlıree courses. Oııe patieııt (% 14) lıas given complete response, four patients (% 57) partia/ response and two patients (% 29) lıaven't responded to cfıemotlıerapy. Al/ patients /ıad toxic reactions bııt tlıis reactions lıas not been so serious to terminale tlıe c/ıeınoıherapy. Altlıough it /ıas not been statistically sigııificant tlıe resu/ts of c/ıemotlıerapy preoperaıively lıas been coıııpatible witlı literature. We lıave discııssed early results aııd toxic reactioııs. Key word: Neoadjuvaııt clı eıııoadjuvaııt c/ıemotlıeropy; Head aııd Neck Caııcer Kanser kemoterapisinin ana ilkesi hastanın veya konakçının normal hücrelerine zarar verilmeksizin tümör hücresinin büyüme ve çoğalmasını durdurmak veya yok etmektir. Ancak maling hücre ile insan hüc- resi arasında kalitatif olarak fark olmayıp kantitatif olarak fark olm:ısı ilacın sekktifliği konusunda problemler oluşturur. Bu nedenle antineoplastik ilaçlar vücutta patalojik olarak çoğalan kanser hücrelerini et- * Dr. Haseki J/astaııesi Kulak Burıııı Boğaz Kliııiği

3 210 Usta M., Kepekçi A.H.,Dadaş B., Ayaııoğlu C., Karapıçak E., Han T. kiledikleri gibi hızla çoğalan normal hücreleri de (testis germinatif epiteli, GIS mukozası, kemik iliği hematopoetik hücreleri, kıl follikül hücreleri, fötus hücreleri) etkileyebilir. (1-10) Adjuvant kemoterapi: İlaç dışı tedavilerle primer odak ortadan kaldırıldıktan sonra vücutta bulunması muhtemel, fakat tıbbi yöntemlerle ortaya konulması imkansız olan mikrometastazların kemoterapötik ajanlanla ortadan kaldırılmasını amaçlayan yardımcı tedavi eklidir. Neoadjuvan kemoterapi ise belirli amaçlara yönelik olarak cerrahi veya radyoterapiden önce uygulanan bir kemoterapi şeklidir. Bu amaçlara tartışma bölümünde değinilecektir. MATERYAL VE METOD Haziran 1990-Mayıs 1992 yılları arasında servisimize başvuran Evre 3-4 Baş boyun kanserli hastalardan daha önce hiç bir tedavi þÿ g ö r m eyedi m i_ tanesine neoadjuvan kemoterapi uygulandı. Amacımız bu tedavi şeklinin bir grup hasta üzerindeki erken sonuçlarını ve toksik orofarenks kanseri birini de parananazal sinüs kanseri teşkil ediyordu. Yedi hastanın dördü erkek üçü kadın olup yaşları kırk iki ile altmış yedi arasında değişmekte idi (Ortalama yaş 54.4) Tedaviye başlamadan önce evreyi belirlemek amacıyla palpasyonla tümörün sınırları ve çevre dokularla olan ilişkisi, mandibula tutulumu açısından panoreks grafileri ve indirekt Jarengoskopi ile vallekula, sinüs priformis, larenks muayeneleri yapıldı. Bunlara ilave olarak hastaların bilgisayarlı tomografisi çekildi. Ayrıca yapılan her kür indüksiyon kemoterapisi öncesinde hastalardan özellikle karaciğer ve böbrek fonksiyonlarını ortaya koyan testlerle birlikte hematolojik ve odyolojik testler istendi. Tedavi protokolü olarak bir gün cisplatin 100mg/m2 bolus ile beş gün 5-FU 1000/mglmı infüzyon şeklinde üç haftalık aralarla üç seans şeklinde kullanıldı. Üç kür indüksiyon kemoterapisi sonucunda yedi hastadan birinde tam cevap dördünde kısmi cevap alınırken, ikisinde ise cevap alınamadı.% 14 tam cevap,% 57 kısmi cevap,% 29 cevap alınamadı. Daha sonra hastalara tümörün ilk sınırlarına riayet edilerek uygun olan cerrahi işlem ile birlikle gerekli olanlara postoperatif radyoterapi uygulandı. Hastalarımızın tümünde toksik reaksiyonlara rastlandı. Ancak bu reaksiyonl:ır bazı hastalarda kürler arasındaki intervalleri uzatacak düzeyde olmakla birlikte tedavinin kesilmesini gerektirecek düzeyde olmamıştır. Bir hastada ise ciddi GlS toksikasyonu (mukozit, GlS k:ınaması) nedeniyle dahili yönden tedavi altına alındı ve hasta cerrahiye hazırlanırken kardiovasküler ve akciğer problemleri nedeniyle ex oldu. İstatistiksel olarak anl:ımlı olm:ımakla birlikte yapmış olduğumuz 7 vakalık indüksiyon kemoterapisi çalışmasından cerrahi öncesi alınan sonuçların literatüre uygun olduğunu gördük. Ancak postoperatif en uzun 26 ay en kısa 5 aylık takip döneminde 7 hastadan 3 ünde nüks gözlenmiş olup bunlardan birisinde kemoterapiden tam sonuç alınmıştır. TARTIŞMA Son yıllarda baş boyun kanserlerinde ileri evrelerde lokal tedavi (cerrahi radyoteropi) uygulandıkt:ın sonra nüksleri önlemek için tek tek ya da kombinasyon halinde kemoterapi ile ilgili çalışmalar yapılmaktadır. Tek ajanla kemoterapiye MTX ın antitümöral ajan olarak bulunması ile başlandı. Daha sonraları bleomisin karşılaştırıldığında kemoterapiye cevap sürelerinin her ikisinde de 4-6 ay olduğu gözlenmiştir. Ayrıca MTX ın yüksek dozuna olan cevap düşük dozuna göre daha iyidir (3,5). Son yıllarda baş boyun kanserlerinde yeni bir ajan olan cisplatin bulunmuştur. Cisplatin yüksek veya düşük doz kujianımı arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır (17). Cisplatin mg/m2 manniıol diürezi ile 2-6 saatte veya 24 saat infuzyon ile ya da mg/m2 gibi bir düşük dozda yine mannitol diürezi ile hastane dışı şartlarda kullanılabilir (6,8,5,3). Kreatinin klirensi 40 mi/dk altına düşerse tedavi kesilir. Baş boyun kanserlerinde kullanılan bir ajan da 5 FU olup tek kullanımda cevap % dir. Yan etkisi diğer ajanlara göre daha azdır. Tek tür ajanla yapılan kemoterapi çalışmalarının tatminkar olmaması nedeni ile kombinasyonların kullanılması gündeme þÿ g e l m i_ Uygun t i r. kombinasyonlar ile tatmin edici olmayan sonuçların ortadan kalktığı ve yüksek oranda cevap alındığı bildirilmiştir. Ne yazık ki yüksek oranda cevap elde edilmesine rağmen indüksiyon kemoterapisinde cevap süresinin hala 6-7 ay arasında olduğu görülmektedir (IS). İleri evrelerdeki (3,4) baş boyun kanserlerinde cerrahi ve/veya radyoterapi sonrası nüksleri (15) azalımak için indüksiyon kemoterapisinden faydalanılmaktadır. Ancak en son elde edilen sonuçlar indüksiyon kemoterapisinin nüksleri azaltıığı fakat sürvey üzerinde etkisi olmadığı yönündedir (14,19). Kanser kemoterapisinde tek ajanlı tedaviye göre kombinasyonların daha başarılı sonuç verdiğinin 1960'1ı yıllarda anlaşılması üzerine kombine kemoterapi kullanılmaya başlanmıştır. Genelde çoğu araştırmacı tarafından kabul görerek baş boyun kanserlerinde kullanılan ve en iyi indüksiyon kemoterapisi olarak kabul edilen kombinasyon 5 FU sisplatin olduğu bildirilmiştir (2,13,11,4,12). Genel olarak baş boyun kanserlerinde indüksiyon kemoterapisi % oranında sonuç alınırken

4 Baş Boyun Kanserleriııde Neoadjuvant Kemoterapi Erken Sonuçlan 211 daha önce lokal tedavi alanlarında bu oran % e düşmektedir (7,13) bu nedenle kemoterapinin avantajları şöyle sıralanabilir (14). (1) Hastalara daha önce hiçbir lokal tedavi uygulanmadığı için kemoterapötikler tümöre maksimum seviye de ulaşırlar. (2) Hastalar kemoterapi öncesi tedavi görmediklerinden genel durumları iyidir. Bu nedenle ilaçlara toleransları iyidir. (3) İnvivo çalışmalarda daha önce lokal tedavi görmemiş tümörlerin kemoterapiye daha hassas olduğu gözlenmiştir. ( 4) Erken evrelerde uygulanan neoadjuvan kemoterapi ile ilaca dirençli hücrelerin ortaya çıkmadan mikrometastasların eradikasyonunu sağlar. (5) Tümörün çok büyük olması nedeniyle cerrahi tedavinin zor olduğu durumlarda uygulanan induksiyon kemoterapisi ile tümör küçültülerek önemli bir avantaj sağlanır. Cisplatin 5 FU kombinasyonu uygulaması sırasında hastalarda en fazla GIS e ait yan etkilere, daha sonra da hematopoetik sistemle ilgili toksik belirtilere rastlanır (16). Baş boyun kanserlerinin tedavisinde yeni bir metod da kemoterapi ile senkronize radyoterapinin kullanılmasıdır. Bu uygulamanın temeli kemoterapotik ajanların tümörü radyasyona daha duyarlı hale getirmesidir. Yapılan bir çalışma sonucuna göre 5 FU cisplatin radyoterapi ile ağız içi squamöz kanserlerinde % 62 tam cevap, % 38 kısmi cevap alındığı bildirilmiştir (20). Neoadjuvan kemoterapiye genel olarak bakıldığında şunları görmekteyiz: (1) Daha önce lokal tedavi metodları uygulanmadığı için ilaçlar tümöre yeterli dozda ulaşabilirler. (2) Yine hastalar hiçbir tedavi şekli görmedikleri için ilaca olan toleransları iyidir. (3) İndüksiyon kemoterapisi mikrometaztazları eradike edebilir. (4) Rezektabl olmayan tümörler rezektabl hale gelebilirler. (5) Yapılan neoadjuvan kemoterapi tümörü radyoterapiye daha duyarlı hale getirebilir. (6) Major bir cevaptan sonra sadece radyoterapi ile tedavi tamamlanabilir. (7) Daha sonra yapılacak olan radyoterapinin alanını küçültebilir ve dozunu azaltabilirler. Bunların yanısıra neoadjuvan kemoterapinin bazı dezavantajları vardır: (1) Oldukça fazla oranda toksik olabilirler. (2) Ciddi immünosupresyona sebep olabilirler. (3) Kürler belli aralarla yapılacağından geçen uzun zaman nedeniyle beklenen yarardan çok zarar ortaya çıkabilir. (4) Tam cevap alınan hastaların ilave tedavileri reddetmesi söz konusu olabilir. (5) Yapacakları genel durum bozukluğu nedeni ile hospitalizasyon süresi uzayabilir. (6) En önemli dezavantajlarından biri de cerrahi sınırların karıştırılmasıdır. SONUÇ: İleri baş boyun kanserlerinde kür oranlarını arttırmak için denenmekte olan tedavi şekillerinden biri olan neo:ıdjuvan kemoterapiden henüz istenen sonuçlar elde edilememiştir. Her ne kadar tam cevap alınan hastalarda surveyin arttığına dair yayınlar varsa da bu konuda günümüzde kesin bir görüş birliği yoktur. Hastalıksız yaşam süresi üzerinde olumlu etkisi olduğu kabul edilmekte olan bu tedavinin hastaya vereceği morbiditenin de mutlaka göz önüne alınması gerekmektedir.

5 212 Uita M., Kepekçi A.H., Dadaş B., Ayanoğlu C., Karapıı;ak E., Han T. KAYNAKLAR 1. Bertino, R. Boston, B. and Capizzi, R.L (1975) The role of chemolherapy in the management of cancer of head and neck: a review. 2. Carter, S.K., Livingstone, R.B. (1982) The chemotherapy of head and neck cancer. in principles of cancer treaıment. edited by S.K. Carter and R.B Llvingstone pp New York. 3. Capizzi, R.L. et al: MTX therapy of head neck cancer. lmprovement ıherapeuıic index by use of leucovorin "rescue". Cancer Res 33: 1729 (1973). 4. Decker, D.A. et al. Adjuvant chemoıherapy wiıh cisplatin and 120 hours infusion of 5FU in stage 3 and 4 squamous carcinoma of head and neck. Cancer 51: Frei, E. et al: High dose MTX with Jeucovorin rescue: rationale spectrum of anıitumor activity. Am J. Med 68: 370, Hay es, D.M. et al. High dose cisplatin: amelioration of renal toxicity by manniıol diuresis: Cancer 39: Hong, W.K et al: fnducıion chemotherapy of advanced previously unıhreated squamous head and neck cancer with cisp Jaıin and bleomycin 8. Jacobs, C. et al: A randomized phase 3 study of cisplatin with or wilhout MTX for recurrent cancer of the head and neck. A Northern California oncology group study. Cancer 52: 1563, Jacobs, C., Wolf, G.. (1984): Adjuvant chemotherapy for head and neck cancer. Proceedings of the American socieıy of clinical oncology Kayaaalp, O.: Tıbbi Farmakoloji. Cilt (1985). 11. Kish, J.A., Ensey, J.F., Cummings, G: (1985): lmprovement of compleıe response raıe to induction chemoıherapy for head and neck cancer. in adjuvant chemoıherapy of cancer. ed by S.E. jonesand Salmon, pp Norton, L., Simon, R. (1979): new throughts on the relationship of tumor growth and caracterictics to sensitivity to treathment in methods in cancer research vol. 17 cancer drug development. Part 13 edited by V.T. de Vita J. R and H.bıısch, pp Newyork Academic Press. 13. Paccagnella, A., Pappagolla, G.: Response and toxicity of cisplatin and 5FU infusion in prethreated and unthreated advanced cancer of the bead and neck: Am. J. Clin. Oncol 1990 June: 13 (3): Price, L.A., Hill, B.T.: Chemotherapy in head and neck: Scott-Brown's otolaryngology. Wright D. (ed) London Butterwordths 1987: Vol Snow, J.B et al Evaluation of randomized preoperativc and postoperaviıe radiaıion therapy for supraglottic carcinoma: Ann. Oto!. Rhinol. Laryngl. 87, 686 (1978). 16. Verweig, J.Dc-Jong, P.C., De Mulder, P.H.: lnduction chemotherapy vity cisplatin and continious infusion 5FU in Jocally for advanced head and neck cancer. Am. J, Clin Oncol Oct. 12 (5) Veronesi, A., Zagonel, V, Tirelli, U. (1985): High dosc versus low dose cisplatin in advanced head and neck carcinoma: A randomized study J. of Clinical oncology, 3, Vogl, S.E., Schoendfeld, D.A., Kaplan, B.H. (1985): A randomized prospcctive comparison of MTX with a combination of MTX, bleomycin and cisplatin in head and neck cancer. Cancer 56: Vokes, E.E., Schilsky, R.L.: Induction chemotherapy with cisplaıin, 5 FU and high dose leucovorin For locally advanced head and neck cancer Am. J. Oin. Oncol Feb. 8 (2): Earle, A.S, Adelsıein, D.J, Sharon, V.M: Tiıreaıhment of oral squamous celi cancer wiıh simultaneous chemotherapy and radiation: J. Oral - Maxillofacial Surg 1990 Apr. 48 (4):