Erektil disfonksiyon ve oral farmakoterapi

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2009; 40:45-52 Erektil disfonksiyon ve oral farmakoterapi Kubilay nci 1, Ali Ergen 2 1 Yrd. Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı, Ankara 2 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı, Ankara ÖZET Erektil disfonksiyon; seksüel aktivite için yeterli ereksiyonu sağlayamamak ve/veya sürdürememek olarak tanımlanmaktadır. Erektil disfonksiyon psikolojik, nörolojik, vasküler ya da kavernozal yetmezlikle ya da bunların kombinasyonu ile beraber seyreden multifaktöriyel bir hastalıktır. Erektil disfonksiyon tanısı koroner kalp hastalığı, hipertansiyon ve diyabet gibi tanısı koyulmamış bazı hastalıkların göstergesi olabilir. Günümüzde erektil disfonksiyonun tedavisinde birçok ilaç seçeneği vardır ve oral farmakoterapi birçok hasta için ilk basamak tedaviyi oluşturmaktadır. Fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörleri olan sildenafil sitrat, vardenafil ve tadalafil tüm hasta gruplarında memnun edici etkinlik-güvenilirlik profiline sahiptir. Testosteron yerine koyma tedavisi seçilmiş hasta gruplarında etkin bir tedavidir. Bir dopamin D1 ve D2 reseptör agonisti olan sublingual apomorfin özellikle hafif-orta şiddette erektil disfonksiyon tedavisinde etkindir. Anahtar Kelimeler: Erektil disfonksiyon, sildenafil sitrat, vardenafil, tadalafil, testosteron, apomorfin. ABSTRACT Erectile dysfunction and oral pharmacotherapy Erectile dysfunction is defined as the inability to achieve and maintain a penile erection adequate for satisfactory sexual intercourse. Erectile dysfunction is a multifactorial disease that may include psychological, neurologic, hormonal, vascular, or cavernosal impairment, or combination of these factors. Erectile dysfunction can be an indicator for undiagnosed diseases, including coronary artery disease, hypertension, and diabetes mellitus. Many drugs are now available for the treatment of erectile dysfunction, with oral pharmacotherapy representing the first-line option for most patients. The phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors; sildenafil citrate, vardenafil and tadalafil have very satisfactory efficacy-safety profile in all patient categories. Testosterone replacement therapy is effective in selective cases. Apomorphine sublingual is a dopamine D1 and D2 receptor agonist, which is best selected for treating patients with mild-to-moderate erectile dysfunction. Key Words: Erectile dysfunction, sildenafil citrate, vardenafil, tadalafil, testosterone, apomorphine. Cilt 40 Say

2 nci ve Ergen Erektil disfonksiyon (ED); seksüel aktivite için yeterli ereksiyonu sağlayamamak ve/veya sürdürememek olarak tanımlanmaktadır. ED sık görülen bir hastalıktır. Kırk-yetmiş yaş arası erkeklerde yapılan çalışmalarda; prevalansı, Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde %52, Türkiye de %69.2 olarak bulunmuştur [1,2]. ED kişinin ve partnerinin hayat kalitesini negatif yönde etkileyen bir hastalık olmasına rağmen ED şikayeti ile başvuran hasta sayısı görülme sıklığının çok altındadır [3]. Son yıllarda ereksiyonun mekanizması ve ED nin oral tedavisindeki ilerlemeler ED nedeniyle başvuran hasta sayısında bir miktar artışa neden olmakla beraber, ED hastalarının bu nedenle doktora başvurmaması ve ayrıca ED dışı nedenlerle başvurduğunda ED açısından yüksek risk taşısa da bu hastalarda ED sorgulanmaması gibi nedenlerden dolayı hala yeterince ED tanısı koyulamamakta ve tedavi edilememektedir. ETYOLOJ Ereksiyon nörotransmisyon ve vasküler olayların birlikte yer aldığı nörovasküler bir olaydır. Hormonal uyarılar, lokal biyokimyasal etkileşimler ve biyomekanik mekanizmalar bu nörovasküler kontrolü etkilemektedir. ED için en önemli risk faktörleri yaşlanma, aterosklerozis, diabetes mellitus, hipertansiyon, sigara ve dislipidemidir. Bu risk faktörlerinin varlığında oksidatif streste artış olur ve endotel hücreleri hasar görür [4,5]. ED nin bir endotelyal disfonksiyon olduğu, endoteli de içeren vasküler bozuklukların ve oksidatif stresin artmasına neden olan risk faktörlerinin ED nin patogenezinde rol alabilecekleri düşüncesi giderek yaygınlaşmaktadır. Endotelyal hücre disfonksiyonu, normal ereksiyon mekanizmasında anahtar role sahip olan nitrik oksitin üretiminin azalmasına neden olur. Yaşlanma, ED için önemli bir risk faktörüdür. Yaşlanma ile birlikte tunika albuginea strüktürü değişir, serum androjen düzeyleri düşer ve ED için olası risk faktörleri (medikal sorunlar ve tedavileri) artar [6-8]. Sonuç olarak tunika albugineada elastik lif konsantrasyonu azalır ve mikroskobik düzeydeki bu değişiklikler veno-oklüziv disfonksiyonla sonuçlanır. Penise giden kan akımının artması ve venöz oklüzyon ile oluşan ereksiyonun hemodinamisini bozan olaylar ED ye neden olacaktır. Aterosklerozis bu nedenle önemli bir risk faktörüdür [9]. Bununla beraber hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara, künt perineal veya pelvik travma ve pelvik radyasyon da arteryel ED için diğer risk faktörleridir. Göğüs ağrısı olan ve anjiyografik olarak dokümante edilen koroner arter hastalığı olanların %67 sinde ED semptomları kardiyolojik semptomlardan yaklaşık 3 yıl önce çıkmaktadır [10]. Bunun muhtemel nedeni ise penil arterin çapının (1-2 mm), koroner arter çaplarından (3-4 mm) küçük olması nedeniyle burada daha erken semptom vermesi olarak düşünülmektedir [11]. Penil arterde kan akımını engelleyerek ED ye neden olabilecek büyüklükte plak daha geniş damarlarda ancak %30-40 stenoza neden olmaktadır. Erken dönemde bu plakların belirlenmesi potansiyel olarak hayatı tehdit edebilecek hastalıkları gerekli girişimlerle engelleyebilecektir. Bu nedenle endotelyal disfonksiyonun erken belirtilerinden olan ED nin bu hastalıklar için belirteç olarak kullanılması önerilmektedir. Hipertansiyon, ED için başlı başına bir risk faktörüdür [12,13]. Hipertansiyonu olan hastaların %25 inde beraberinde ED görülmektedir. Bununla birlikte antihipertansif tedavilerin de ED gelişimine neden oldukları bilinmektedir. Diabetes mellitus, ED riskini ortalama 3 kat artırır. İnsüline bağımlı olmayan, yaş arası diyabetiklerde ED prevalansı aynı yaş grubuna göre 7 kat fazladır [14]. Diabetes mellitus tanısı alan hastaları %20 sinde tanı anında ED şikayetleri vardır [15]. Yine aynı şekilde ED ile başvuran hastaların %12 sinde yeni diabetes mellitus tanısı koyulmaktadır [16]. Diabetes mellitusun kontrolü ile ED arasında doğrudan ilişki vardır. Kontrol altında olmayan hastalarda ED daha şiddetli seyretmektedir [17,18]. Diabetes mellitus fizyolojik fonksiyonlarda, santral sinir sistemi fonksiyonlarında, androjen sekresyonunda, periferik sinir aktivitesinde, endotelyal hücre fonksiyonlarında ve düz kas kontraktilitesinde pek çok patofizyolojik değişikliklere neden olarak ED gelişimini hızlandırır. İyi bir venöz oklüzyon için iyi arteryel akım, trabeküler düz kaslarda sağlamlılık ve yeterli gevşeme yeteneği, sağlıklı bir tunika albuginea ve yeterli düzeyde mediatörlerin varlığı gerekmektedir. Peyronie hastalığı ve konjenital penil kürvatür gibi penil deformiteler ve priapizm ya da penil travma sonrası gelişen fibrozis ereksiyonun hemodinamisini değiştirerek ED ye neden olabilir [9]. Pudental damarlarda hasara neden olan perineyi içeren majör genital travmalar ya da kompresyona neden olan fazla bisiklete binme gibi tekrarlayan minör travmalar da birer risk faktörüdür [19]. Pelvik ve spinal kord yaralanmaları, multipl sklerozis ve diğer demiyelinizan hastalıklar, nöropatiler, pudental sinir yaralanmaları, serebrovasküler olaylar, Alzheimer ve Parkinson hastalığı gibi nörojenik hastalık ve yaralanmalar ED nin primer nedenleri arasında %5 lik bir yere sahiptir [9,20,21]. Radikal prostatektomi sırasında pelvik pleksusta veya prostatın posterolateralinde kavernozal 46 H ACETTEPE T IP D ERG S

3 Erektil disfonksiyon ve oral farmakoterapi sinir hasarı oluşur. Sinir koruyucu yaklaşımla cerrahi tekniğe, hasta yaşına ve tümörün patolojik evresine bağlı olmak kaydıyla erektil fonksiyon korunabilir. Sigara penisin arteryel hemodinamiğini bozarak ED ye neden olur. Sigara ve obezitenin yalnızca kendisi değil aynı zamanda yarattığı sistemik hastalıklar da ED ile birlikte gider. Psikojenik ve hormonal faktörler ereksiyon mekanizmasında önemli bir yere sahiptir. Endokrin faktörler ED olgularının %3 ünde primer nedendir [9,22,23]. Birçok ilaç ED ile ilişkilidir ve ED için risk faktörüdür. TANI Sorunu iyi belirleyecek, hasta beklentisini karşılayacak ve tedavi şeklini belirleyecek bir amaca yönelik değerlendirme yapmak gerekmektedir. Birinci basamak olarak; detaylı bir hikaye, ayrıntılı bir fizik muayene ve rutin kan testlerine ihtiyaç vardır. Ayrıntılı bir değerlendirme için hasta partneriyle birlikte değerlendirilmelidir. ED nin süresi, başlangıç şekli, uyarılma, orgazm ve ejekülasyon sorunları, libido düzeyi, sabah ereksiyonları, bilinen hastalıklar (özellikle kardiyovasküler ve nörolojik), geçirilmiş ameliyatlar, penil ya da pelvik travmalar, radyoterapi, sigara, alkol, madde bağımlılıkları ve ilaç öyküsü sorgulanmalıdır. Ayrıca, partner ile ilgili problemler, depresyon ve stres değerlendirmeye alınmalıdır. Penil kürvatürün ve ereksiyon sırasında ağrı olup olmadığı sorgulamaya dahil edilmelidir. ED şikayeti ile başvuran hastanın kardiyovasküler riskinin değerlendirilmesi önemlidir [24]. Egzersiz kapasitesi, kardiyovasküler hastalık öyküsü ve kullandığı ilaçların sorgulaması kardiyovasküler riskinin belirlenmesinde önemlidir. Kardiyovasküler risk düşük, orta ya da belirsiz ve yüksek risk olmak üzere üçe ayrılır. Kardiyak durumları kesin olmayan ve multipl risk faktörüne sahip orta ya da belirsiz gruptaki hastalar seksüel aktivite önerilmeden detaylı değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme sonucunda hastalar düşük ya da yüksek risk grubuna ayrılabilir. Kontrolsüz ya da refraktör anjina, kontrolsüz hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği (sınıf III ya da IV), yakın zamanda miyokard infarktüsü (< 2 hafta), yüksek riskli aritmi, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati, orta-şiddetli kapak hastalığına sahip hastalar yüksek risk grubuna dahil edilir [25]. Yüksek risk grubundaki hastalara bir kardiyolog tarafından seksüel aktivitede bulunabileceği belirtilinceye kadar seksüel aktivite yasaklanmalıdır. Hastanın subjektif sorunlarını objektif olarak değerlendirmek için sorgulama formları geliştirilmiştir. Bunlardan en çok kullanılan uluslararası erektil fonksiyon indeksi (IIEF) dir. Türkçe ye de valide edilmiş bu indeks Cilt 40 Say sorudan oluşmakta ve 5 temel faktörü değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Bunlar; erektil fonksiyon, orgazmik fonksiyon, cinsel istek, cinsel ilişki memnuniyeti ve genel memnuniyettir. Genital sistemin muayenesinde testislerin boyutları, penil deformite varlığı, peyronie plağı varlığı kontrol edilmelidir. Nörolojik muayene ile his kusuru ya da periferik nöropati düşünülen olgularda bulbokavernöz reflekse bakılmalı ve rektal sfinkter tonusu kontrol edilmelidir. Sekonder seks karakterleri hormonal açıdan fikir verici olacaktır. Tansiyon ölçümü ve periferik nabızlar mutlaka kontrol edilmelidir. Boyun muayenesi ile tiroid, batın muayenesi ile karaciğer palpasyonu yapılmalıdır. Rutin kan testleri olarak tam kan sayımı, açlık kan şekeri, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, lipid profili ve sabah testosteron düzeyine (hastada hipogonadizm şüphesi varsa) bakılmalıdır. Ayrıca, idrar tetkiki yapılmalıdır. Genellikle birinci basamak değerlendirme yöntemleri ilk basamak tedavileri başlamak için yeterlidir. Birinci basamak tedavilere yanıt vermeyen ya da komplike, seçilmiş hastalarda ikinci basamak tanı yöntemlerine geçilir. İkinci basamak tanı yöntemleri; kombine intrakavernozal enjeksiyon ve stimülasyon testi, penil doppler ultrasonografi, noktürnal penil tümesans ve rijidite testi, dinamik infüzyon kavernozometri-kavernozografi ve selektif penil anjiyografidir. Kombine intrakavernozal enjeksiyon ve stimülasyon testi psikojenik ereksiyon tanısını desteklemek ve arteryel ya da venöz patolojiyi ekarte etmek için kullanılır. Penil doppler ultrasonografi ile penisin kanlanması ve peyronie plağı hakkında bilgi alınabilmektedir. Noktürnal penil tümesans ve rijidite testi organik ve psikojenik ED nin ayırıcı tanısında kullanılmaktadır. Dinamik infüzyon kavernozometri-kavernozografi testleri ise her iki tetkik tek başına ya da kombine olarak kavernozal veno-oklüziv disfonksiyon tanısında kullanılır. Ayrıca, venöz kaçağa ait tedavi sonuçları başarılı olmadığı için bu bozukluğu saptamaya yönelik tetkik yapmanın gerekliliği tartışmalıdır. Selektif penil anjiyografi, arteryel anatominin gösterilmesinde altın standart olarak kabul edilmektedir. Genellikle pelvik travma sonrası ED gelişen genç hastalara önerilmektedir. Tetkik sırasında penil revaskülarizasyon ameliyatı öncesi inferior epigastrik arterlerin gösterilmesine de imkan verir. TEDAV ED nin tedavisinde amaca yönelik değerlendirme önemli bir faktördür. ED de tedavi seçenekleri; klinisyenin deneyimine, hastanın isteğine ve hangi seçeneğin var olduğuna bağlıdır. Hekim, hasta ve partnerinin ter- 47

4 nci ve Ergen cihlerine ve ne istediğine yönelik olarak tedavi planlanmalıdır. Tedaviye başlamadan, hastanın psikolojik durumu ve kardiyovasküler riski (seksüel aktivite yönünden) değerlendirilmelidir. Genel olarak en az invaziv tedaviden başlanmalıdır. İlk basamak tedavide birçok invaziv olmayan tedavi seçeneği mevcuttur. Tedaviye ED için risk taşıyan yaşam stilini değiştirmekle başlanır. Risk faktörlerinin ortadan kaldırılması ve primer hastalığın tedavisi önemlidir. Sigara bırakılmalı, alkol bağımlılığı varsa tedavi edilmeli, obezite, dislipidemi, hipertansiyon, diyabet ve kardiyovasküler sistem hastalıkları için diyet ve egzersiz konusunda hastalar cesaretlendirilmeli ve komorbiditeler (hiperlipidemi, hipertansiyon, diyabet) tedavi edilmelidir. ED ye neden olabilecek bir ilaç kullanımı varsa ilaçlar ayarlanmalıdır. Organik bir neden ortaya konsa da bu sıklıkla psikojenik nedenlerle beraber olduğundan psikoseksüel danışmanlık verilmelidir. Libido düşüklüğü ile beraber testosteron düşüklüğü varsa hormonal replasman yapılmalıdır. Hormon replasman tedavisi aynı zamanda azalmış kas kitlesi, letarji, depresyon ve osteoporoz tedavisini sağlayacaktır. Ancak prostat kanseri ve şiddetli prostatizm semptomları olan ED li erkeklerde testosteron yerine koyma tedavisi kontrendikedir. Bu nedenle hastaların bu yönde de detaylı bir şekilde değerlendirilmiş olması gerekmektedir. Birinci basamak tedaviler (oral farmakoterapi) PDE-5 inhibitörleri: PDE-5 inhibitörleri herhangi bir kontrendikasyon yoksa ilk tedavi seçeneğidir yılında ilk fosfodiesteraz tip 5 enzimi (PDE-5) inhibitörü olan sildenafilin piyasaya sürülmesini takiben PDE tip 5 inhibitörleri hızla popüler olmuş ve ED nin tedavisinde en önemli yeri almışlardır. PDE-5 inhibitörleri siklik guanozin monofosfat (cgmp) ın, guanozin monofosfat (GMP) a dönüşerek inaktive olmasını engelleyerek etki eder. cgmp, nitrik oksit yolağının hücre içi medyatörüdür. Nitrit oksit düz kaslarda gevşemeye neden olarak ereksiyon için gerekli vazodilatasyona neden olur [26]. Günümüzde 3 adet aynı etki mekanizmasına sahip PDE 5 inhibitörü (sildenafil, vardenafil, tadalafil) yaygın olarak kullanılmaktadır. PDE-5 inhibitörlerinin birbirleri ile karşılaştırıldıkları iyi tasarlanmış çalışmalar bulunmamakla beraber genel popülasyonda olduğu kadar diabetes mellitus, spinal kord yaralanmaları, radikal prostatektomi sonrası, multipl skleroz, radyoterapi sonrası ve depresyon ile beraber görülen özel hasta gruplarında da etkinlikleri gösterilmiştir. Sildenafil oral yoldan alındıktan sonra plazma pik seviyesine 0.8 saatte ulaşır ve plazma yarılanma süresi 3-5 saattir [27]. Çalışmalar etkisinin 14 dakikada başlayabileceğini ve etkisinin 12 saate kadar uzayabileceğini göstermektedir [28,29]. 25 mg, 50 mg ve 100 mg dozlarda kullanılabilmektedir ancak başlangıç dozu genellikle 50 mg olup, seksüel aktiviteden 1 saat önce alınmalıdır. Karaciğerde, sitokrom p450 3A4 ve 2C9 enzimleri ile metabolize olur ve karaciğer yetmezliği olanlarda ve sitokrom p450 enzim inhibitörü olan greyfurt, simetidin, eritromisin ve ketokonazol alanlarda sildenafil metabolizması geciktirebilir. Sildenafilin %80 i feçes, %20 si idrar aracılığıyla atılır [30]. Doz 25 mg a (yaşlı hastalarda, karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda, renal yetmezliği olan hastalarda) düşürülebilir ya da 100 mg a (yanıt alınamayan olgularda) çıkarılabilir. Günde maksimum 1 kez alınır. Optimum etki için, yağlı yiyecekler absorpsiyonu yavaşlattığından mide boşken alınmalıdır [31]. Uzun dönemde etkinliğin ve güvenilirliğin sorgulandığı 1008 hastanın yer aldığı bir çalışmada 36 ve 52 hafta sonra hastaların sırasıyla %92 ve %89 u ereksiyonda iyileşme bildirmektedir ve ilaca yanıt yaş, ED nin derecesi ve ED ye neden olan faktörden bağımsızdır [32]. Dört yılın üzerinde sildenafil kullanan hastaların %95 i memnuniyetini devam ettirmektedir [33]. Yan etkileri; baş ağrısı (%16), ateş basması (%10), dispepsi (%7) ve rinittir (%4) [34]. Bu yan etkiler doz bağımlıdır ve doz titrasyonuyla ve kullanım süresi arttıkça yan etkiler azalmaktadır [35]. En sık ilacı bırakma nedeni baş ağrısıdır. Vardenafilin 10 ve 20 mg lık formları bulunmaktadır. Maksimum konsantrasyona yaklaşık saatte ulaşır ve yarılanma ömrü 4-5 saattir [36,37]. Sildenafilde olduğu gibi yağlı yiyecekler absorpsiyonu yavaşlatmaktadır [27]. Aynı şekilde karaciğerde, sitokrom p450 3A4 ve 2C9 sistemi ile metabolize olur. Karaciğer ve renal yetmezliği olanlarda ve sitokrom p450 enzim inhibitörü olan greyfurt, simetidin, eritromisin ve ketokonazol alanlarda başlangıç dozu 5 mg olmalı ve doz 10 mg ı geçmemelidir. Klinik etkinliği sildenafil ile benzerdir. Vardenafil 5, 10 ve 20 mg dozlarda kullanıldığında sırasıyla olguların %64.5, %72.9 ve %80.9 unda başarı elde edilmektedir [38]. Yan etki profili sildenafil ile benzerdir. Baş ağrısı (%15), ateş basması (%13), rinit (%7.9) ve dispepsi (%3.8) dir [39]. Bu yan etkiler de doz bağımlıdır ve doz titrasyonu ile yan etkiler azalır [40]. Yan etkiler ilaca başlanılan ilk hafta içinde yüksek iken takiben azalmaktadır [41]. Tadalafilin 10 ve 20 mg lık formları mevcuttur. Moleküler yapısı diğerlerinden farklı olduğu için maksimum konsantrasyona diğerlerinden daha uzun zamanda ( dakika) ulaşır ve yarılanma ömrü (17.5 saat) daha uzundur [42]. Sitokrom p450 3A4 ve 2C9 enzimleri ile metabolize olur. Yiyecekler, yaş, diyabet, hafiforta karaciğer yetmezliği farmakokinetiğini etkileme- 48 H ACETTEPE T IP D ERG S

5 Erektil disfonksiyon ve oral farmakoterapi mektedir ancak, böbrek yetmezliği durumlarında ve sitokrom p450 enzim inhibitörü alanlarda başlangıç dozu 5 mg olmalı ve doz 10 mg ı geçmemelidir [27]. 10 mg ve 20 mg dozlarda kullanıldığında genel etkinliği sırasıyla %67 ve % 81 olarak bulunmuştur. Yan etki profili diğerlerinden farklıdır. Baş ağrısı %14, dispepsi %10, sırt ağrısı %6, miyalji %5 ve ateş basması %4 oranında görülmektedir [43]. Diğerlerinde olduğu gibi tadalafil ile görülen bu yan etkiler doz bağımlı olduğu için doz titrasyonu ile fayda görebileceği en düşük dozda en az yan etki görülecektir [44]. Doktor, hasta ya da partnere bağlı ve kullanım ile ilgili nedenlerden dolayı yanıtsızlık görülebilir. PDE-5 inhibitörlerinden optimum yanıt alınabilmesi için hasta bilgilendirilmeli, seksüel uyarının PDE-5 inhibitörlerinin çalışması için gerekli olduğu, ilacın maksimum etkisinin ortaya çıkması için belli bir zaman geçmesi gerektiği, performans anksiyetesini yenmek ve uzun bir süre cinsel ilişki yokluğu sonrası tekrar başlandığında birden fazla denemenin gerekebileceği hastaya anlatılmalıdır. Uygun kullanım, doz ayarlaması ve hasta takibi başarı için önemli faktörlerdir. Tedaviye başarısız olgularda hastaların bu konularda eğitimi ile başarısız olguların %40-55 inde yanıt elde edilebilmektedir [45, 46]. Yine başarısız olgularda başka bir PDE-5 inhibitörü kullanımı ile de yanıt elde edilebilir [47]. Kardiyovasküler hastalıklarda tedavi kararı seksüel aktivite ile ortaya çıkacak kardiyovasküler riske göre verilmeli ancak nitratların hipotansif etkisi nedeniyle beraber kullanılmayacağı bilinmelidir. PDE-5 inhibitörleri miyokard infarktüsü ve ölüm oranlarını artırmamaktadır [48]. Buna ek olarak bilinen koroner arter hastalığı ya da kalp yetmezliği olanlarda PDE-5 inhibitörü kullanımı iskeminin artmasına, koroner vazokonstrüksiyona ya da egzersiz testinde ya da kardiyak kateterizasyonda hemodinaminin bozulmasına neden olmamaktadır [49,50]. Ancak PDE-5 inhibitörleri ciddi hipotansiyon (< 90/60 mmhg) ve kontrolsüz hipertansiyon (> 170/110 mmhg) varlığında, son 6 ay içerisinde miyokard infarktüsü, serebrovasküler olay ve hayatı tehdit edecek aritmi geçirenlerde, unstabil anjina pektorisi olanlarda, retinitis pigmentoza gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlarda, alfa-bloker kullananlarda doz ayarlaması yapılana kadar kullanılmamalıdır. Vardenafilin QTc aralığı üzerine minimal etkisi vardır. Vardenafil konjenital ya da kazanılmış QT uzaması olanlarda, sınıf IA ve III antiaritmikler kullananlarda kontrendikedir [51]. Her ne kadar doğrudan ilişki gösterilemese de, Food and Drug Administration (FDA) bu ilaçların görme ve işitme kaybına neden olabileceğini bildirmektedir. İşitme kaybına tinnitus, vertigo ve baş dönmesi eşlik edebilir, hastaların üçte birinde geçicidir ve çoğunda tek taraflıdır. Bu yan etkiler için risk faktörleri ortaya konulamasa da yaşlanma bir risk faktörü olarak görülmektedir. Doğrudan bir etkileşim hala ortaya konulmasa da nonarteritik iskemik optik nöropati (NAION) tanısı olanlar PDE-5 inhibitörü kullanmamalıdır. Uzun dönem kullanımda taşiflaksi gelişmemektedir [32,52]. Testosteron: Yaşlanma ile birlikte pulsatil ritim bozulur ve ayrıca testislerden testosteron üretimi azalır. Dolaşımında testosterona bağlanan bir protein olan seks hormon bağlayıcı globulin düzeyleri artarak daha fazla testosterona bağlanır ve dolaşımda biyoyararlanımı mümkün olan serbest testosteron seviyesi düşer. Testosteron libidoyu pozitif yönde etkilese de libido azalmasının tek nedeni testosteron eksikliği değildir. Ayrıca, hastanın normal sekonder seks karakterlerine sahip olması da düşük testosteron seviyesini ekarte etmez. ED hastalarında testosteron seviyelerinin düşük düzeyde olmasının, endotel hücre etkinliğinin ve korpus kavernozumdaki düz kas hücrelerinin vazoaktif ajanlara duyarlılığının azalması ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir [53]. Şiddetli hipogonadizmi olan hastalarda testosteron tedavisi ile noktürnal penil tümesans ve kavernozal arteryel akım belirgin şekilde düzelmektedir [54]. Testosteron düzeyleri sabah bakılmalıdır. Total testosteron düzeyi 200 ng/dl nin altında olan hastalara testosteron yerine koyma tedavisi verilebilir. Testosteron seviyesi 400 ng/dl den yüksek hastalarda ise testosteron tedavisi vermeye gerek yoktur. Testosteron seviyesi ng/dl arasında olan hastalarda ise serbest veya biyolojik olarak kullanılabilir seviyelerinin ya da serbest testosteron indeksinin değerlendirilmesi gerekmektedir [55]. ED tedavisinde testosteron kullanımı uzun yıllardır kullanılmaktadır. Meta-analitik bir değerlendirmede testosteron uygulamasının (%65.4) plaseboya (%16.7) karşın etkili bir tedavi olduğu ortaya konulmuştur [56]. Testosteron tedavisi PDE-5 inhibitörlerine yanıtsız olan hipogonadal erkeklerde de önerilmektedir [57-59]. Sildenafile yanıtsız, androjen eksikliği semptomlarına sahip hastalarda testosteron tedavisi androjen eksikliği semptomlarında ve ED de belirgin iyileşme sağlamaktadır [60,61]. Sildenafil gibi tadalafil ile testosteronun beraber kullanılmasında benzer sonuçlar elde edilmektedir [62]. Androjen eksikliği semptomları ve ED si olan hastalarda tek başına androjen replasman tedavisi ED üzerine etkin olmazken tedaviye sildenafil eklenmesi ED de belirgin düzelmeye neden olmaktadır [63]. Testosteronun birçok kullanım formu (oral, transdermal, intramusküler, subkütan) vardır. Oral testoste- Cilt 40 Say

6 nci ve Ergen ron preparatları karaciğerde ilk geçişe uğradığı için bazı formları alkillenmiştir, ancak bunların hepatotoksisitesi yüksek olup, kan lipid profiline de olumsuz etkileri mevcuttur ve bu nedenle kullanılmamalıdır. Testosteron esterleri içinde oral yoldan tek etkili form olan testosteron undekanoat karaciğere toksik değildir ancak, serum testosteronunu fizyolojik düzeyleri sağlamada çok etkin değildir ve emilimi beraber alınan yiyeceklerdeki yağ miktarına bağlı olarak değişir. PDE-5 inhibitörlerine yanıtsız hipogonadal hastalarda oral testosteronla kombine tedavilerle de başarılı sonuçlar alınmaktadır [58,60,64]. Parenteral formları daha etkin görülse de periyodik olarak enjeksiyon gerekmektedir. Ayrıca, enjeksiyonlar arasında kan düzeyleri stabil kalmamaktadır. Hastalar tarafından daha çok kabul gören transdermal formlar ile kan düzeyleri daha iyi ayarlanmaktadır. Son zamanlarda jel formları da mevcuttur. Bu form ile kan düzeylerinde dalgalanma engellenir ancak her gün kullanmak gerekir ve maliyeti daha yüksektir. Sildenafil tedavisine yanıtsız hastalar, sildenafile ek olarak jel formunda testosteron tedavisi ile plaseboya randomize edildiğinde, testosteron grubundaki yanıt plaseboya karşı anlamlı olarak daha iyidir [61]. Testosteron replasman tedavisi gizli kalmış prostat kanserinin aktive olmasına, prostatın büyümesine ve alt üriner sistem semptomlarının ortaya çıkmasına neden olabilir. Testosteron tedavisi alanlarda PSA da yılda 0.3 ng/dl artış gözlenebilir ve yaşlılarda bu artış 0.43 ng/dl ye kadar yükselebilir [65]. Bu nedenle tedavi öncesi mutlaka PSA seviyesi ölçülmeli, 6-12 hafta sonra ve rutin olarak 6 ayda bir tekrar edilmelidir. Tedavinin ilk 3-6 ayında 1 ng/dl den fazla artış gizli bir prostat kanserinin varlığına işaret edebilir [66]. Bu nedenle bu hastalarda tedavi hemen kesilmeli ve prostat kanseri ekarte edilene kadar başlanmamalıdır. Polisitemi, uyku apnesi, antikoagülan aktivitede değişiklikler bu tedavi sonrası görülebilir. Diyabetik hastalarda glukoz seviyeleri düşebilir ve insülin ihtiyacı azalabilir. Beraberinde adrenokortikotrofik hormonun kullanılması ödem oluşumunu artırabilir. Testosteron yerine koyma tedavisi için kesin kontraendikasyonlar; prostat kanseri, meme kanseri, hematokrit seviyesinin %55 in üzerinde olması ve ilaca karşı duyarlılık iken rölatif kontrendikasyonları; şiddetli obstrüktif uyku apnesi, hematokrit seviyesinin %52-55 arasında olması, benign prostat hiperplazisine bağlı alt üriner sistem semptomları olması ve konjestif kalp yetmezliği gibi sıvı yüklenmesi ile beraber seyreden hastalığa sahip olmaktır [55]. Apomorfin: Apomorfin, santral etkili bir ajan olup, dopaminin hipotalamusun mediyal preoptik alan ve paraventriküler nükleusunda yer alan D-1 ve D-2 postsinaptik reseptörlerinin agonistidir [67]. Etkisini normalde seksüel uyarı esnasında oluşan santral yanıtı artırarak gösterir. Spinal korda oksitosinerjik nöronların aktivasyonu ve penil vasküler ve düz kasların gevşemesi üzerinden etki eder ancak, etkisini gösterebilmesi için nitrik oksit gereklidir. Apomorfinin sublingual olarak kullanılan 2 ve 3 mg lık formları mevcuttur. On beş-yirmi dakikada plazmadaki maksimum değere ulaşır. Alkol ve yemekle etkileşmez. Yan etkileri; bulantı (%7), baş ağrısı (%6.8) ve baş dönmesi (%4.4) dir [68]. Etkinliğinin %28.5 ile %55 arasında değiştiğini bildiren çalışmaların yanında, 2 mg apomorfinin plasebodan ancak %10 daha fazla etkin olduğunu gösteren çalışma da vardır [68-71]. 3 mg, 2 mg dan daha etkindir ancak, dozun 3 mg a çıkarılması yan etkileri artırmaktadır. Sildenafil ile karşılaştırmalı çalışmalarda etkinliği daha düşük bulunmuştur [72,73]. Apomorfin, sadece bir miktar erektil fonksiyonu korunmuş, kısa dönem ED si olan, hafif ve orta derecedeki genç ED hastalarında kullanılmalıdır. Henüz FDA onayı alamamıştır. Kaynaklar 1. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts male aging study. J Urol 1994; 151: Akkus E, Kadioglu A, Esen A, et al. Prevalence and correlates of erectile dysfunction in Turkey: a population-based study. Eur Urol 2002; 41: Willke RJ, Glick HA, McCarron TJ, Erder MH, Althof SE, Linet OI. Quality of life effects of alprostadil therapy for erectile dysfunction. J Urol 1997; 157: Sullivan ME, Thompson CS, Dashwood MR, et al. Nitric oxide and penile erection: is erectile dysfunction another manifestation of vascular disease? Cardiovasc Res 1999; 43: Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Impaired neurogenic and endothelium-mediated relaxation of penile smooth muscle from diabetic men with impotence. N Engl J Med 1989; 320: Akkus E, Carrier S, Baba K, et al. Structural alterations in the tunica albuginea of the penis: impact of Peyronie s disease, ageing and impotence. Br J Urol 1997; 79: Simon D, Preziosi P, Barrett-Connor E, et al. The influence of aging on plasma sex hormones in men: the telecom study. Am J Epidemiol 1992; 135: Deslypere JP, Vermeulen A. Leydig cell function in normal men: effect of age, life-style, residence, diet, and activity. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: Lue TF. Erectile dysfunction. N Engl J Med 2000; 342: H ACETTEPE T IP D ERG S

7 Erektil disfonksiyon ve oral farmakoterapi 10. Montorsi F, Briganti A, Salonia A, et al. Erectile dysfunction prevalence, time of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acute chest pain and angiographically documented coronary artery disease. Eur Urol 2003; 44: Montorsi P, Montorsi F, Schulman CC. Is erectile dysfunction the tip of the iceberg of a systemic vascular disorder? Eur Urol 2003; 44: Slag MF, Morley JE, Elson MK, et al. Impotence in medical clinic outpatients. JAMA 1983; 249: Modebe O. Erectile failure among medical clinic patients. Afr J Med Sci 1990; 19: Nathan DM, Singer DE, Godine JE, Perlmuter LC. Non-insulin-dependent diabetes in older patients. Complications and risk factors. Am J Med 1986; 81: UK Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44: Whitehead ED, Klyde BJ, Zussman S, Salkin P. Treatment alternatives for impotence. Postgrad Med 1990; 88:139-49, Romeo JH, Seftel AD, Madhun ZT, Aron DC. Sexual function in men with diabetes type 2: association with glycemic control. J Urol 2000; 163: UK Prospective Diabetes Study 6. Complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients and their association with different clinical and biochemical risk factors. Diabetes Res 1990; 13: Sommer F, Schwarzer U, Klotz T, Caspers HP, Haupt G, Engelmann U. Erectile dysfunction in cyclists. Is there any difference in penile blood flow during cycling in an upright versus a reclining position? Eur Urol 2001; 39: Ricchiuti VS, Haas CA, Seftel AD, Chelimsky T, Goldstein I. Pudendal nerve injury associated with avid bicycling. J Urol 1999; 162: Lewis RW. Epidemiology of erectile dysfunction. Urol Clin North Am 2001; 28: Guay AT, Spark RF, Bansal S, et al. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of male sexual dysfunction: a couple s problem-2003 update. Endocr Pract 2003; 9: Morales A, Heaton JP. Hormonal erectile dysfunction. Evaluation and management. Urol Clin North Am 2001; 28: DeBusk R, Drory Y, Goldstein I, et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of the princeton consensus panel. Am J Cardiol 2000; 86: Kostis JB, Jackson G, Rosen R, et al. Sexual dysfunction and cardiac risk (the second princeton consensus conference). Am J Cardiol 2005; 96: Boolell M, Allen MJ, Ballard SA, et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J Impot Res 1996; 8: Corbin JD, Francis SH. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitors. Int J Clin Pract 2002; 56: Padma-Nathan H, Stecher VJ, Sweeney M, Orazem J, Tseng LJ, Deriesthal H. Minimal time to successful intercourse after sildenafil citrate: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Urology 2003; 62: Moncada I, Jara J, Subira D, Castano I, Hernandez C. Efficacy of sildenafil citrate at 12 hours after dosing: re-exploring the therapeutic window. Eur Urol 2004; 46: Seftel AD, Mohammed MA, Althof SE. Erectile dysfunction: etiology, evaluation, and treatment options. Med Clin North Am 2004; 88: Shabsigh R, Seftel AD, Rosen RC, et al. Review of time of onset and duration of clinical efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitors in treatment of erectile dysfunction. Urology 2006; 68: Steers W, Guay AT, Leriche A, et al. Assessment of the efficacy and safety of viagra (sildenafil citrate) in men with erectile dysfunction during long-term treatment. Int J Impot Res 2001; 13: Carson CC, Burnett AL, Levine LA, Nehra A. The efficacy of sildenafil citrate (viagra) in clinical populations: an update. Urology 2002; 60: Morales A, Gingell C, Collins M, Wicker PA, Osterloh IH. Clinical safety of oral sildenafil citrate (VIAGRA) in the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res 1998; 10: Padma-Nathan H, Grp SS. A 24-week, fixed-dose study to assess the efficacy and safety of sildenafil (viagra (TM)) in men with erectile dysfunction. J Urology 1998; 159: Stark S, Sachse R, Liedl T, et al. Vardenafil increases penile rigidity and tumescence in men with erectile dysfunction after a single oral dose. Eur Urol 2001; 40: Klotz T, Sachse R, Heidrich A, et al. Vardenafil increases penile rigidity and tumescence in erectile dysfunction patients: A RigiScan and pharmacokinetic study. World J Urol 2001; 19: Hellstrom WJ, Gittelman M, Karlin G, et al. Vardenafil for treatment of men with erectile dysfunction: efficacy and safety in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Androl 2002; 23: Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Indirect comparison of interventions using published randomised trials: systematic review of PDE-5 inhibitors for erectile dysfunction. BMC Urol 2005; 5: van Ahlen H, Zumbe J, Stauch K, Landen H. The real-life safety and efficacy of vardenafil: an international post-marketing surveillance study-results from German patients. J Int Med Res 2005; 33: Stief C, Porst H, Saenz De Tejada I, Ulbrich E, Beneke M. Sustained efficacy and tolerability with vardenafil over 2 years of treatment in men with erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2004; 58: Porst H. IC351 (tadalafil, cialis): update on clinical experience. Int J Impot Res 2002; 14(Suppl 1): Padma-Nathan H, McMurray JG, Pullman WE, et al. On-demand IC351 (cialis) enhances erectile function in patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2001; 13: Brock GB, McMahon CG, Chen KK, et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses. J Urol 2002; 168: Atiemo HO, Szostak MJ, Sklar GN. Salvage of sildenafil failures referred from primary care physicians. J Urol 2003; 170: McCullough AR, Barada JH, Fawzy A, Guay AT, Hatzichristou D. Achieving treatment optimization with sildenafil citrate (viagra) in patients with erectile dysfunction. Urology 2002; 60: Cilt 40 Say

8 nci ve Ergen 47. Carson CC, Hatzichristou DG, Carrier S, et al. Erectile response with vardenafil in sildenafil nonresponders: a multicentre, double-blind, 12-week, flexible-dose, placebo-controlled erectile dysfunction clinical trial. BJU Int 2004; 94: Kloner RA. Cardiovascular effects of the 3 phosphodiesterase-5 inhibitors approved for the treatment of erectile dysfunction. Circulation 2004; 110: Kloner RA, Mitchell M, Emmick JT. Cardiovascular effects of tadalafil. Am J Cardiol 2003; 92: Shakir SA, Wilton LV, Boshier A, Layton D, Heeley E. Cardiovascular events in users of sildenafil: results from first phase of prescription event monitoring in England. Bmj 2001; 322: Morganroth J, Ilson BE, Shaddinger BC, et al. Evaluation of vardenafil and sildenafil on cardiac repolarization. Am J Cardiol 2004; 93: , A Gonzalgo ML, Brotzman M, Trock BJ, Geringer AM, Burnett AL, Jarow JP. Clinical efficacy of sildenafil citrate and predictors of long-term response. J Urol 2003; 170: Aversa A, Isidori AM, De Martino MU, et al. Androgens and penile erection: evidence for a direct relationship between free testosterone and cavernous vasodilation in men with erectile dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53: Foresta C, Caretta N, Rossato M, Garolla A, Ferlin A. Role of androgens in erectile function. J Urol 2004; 171: , quiz Androgen deficiency in the aging male. Fertil Steril 2008; 90: Jain P, Rademaker AW, McVary KT. Testosterone supplementation for erectile dysfunction: results of a meta-analysis. J Urol 2000; 164: Rochira V, Balestrieri A, Madeo B, Granata AR, Carani C. Sildenafil improves sleep-related erections in hypogonadal men: evidence from a randomized, placebo-controlled, crossover study of a synergic role for both testosterone and sildenafil on penile erections. J Androl 2006; 27: Hwang TI, Chen HE, Tsai TF, Lin YC. Combined use of androgen and sildenafil for hypogonadal patients unresponsive to sildenafil alone. Int J Impot Res 2006; 18: Gooren LJ, Saad F. Recent insights into androgen action on the anatomical and physiological substrate of penile erection. Asian J Androl 2006; 8: Shamloul R, Ghanem H, Fahmy I, et al. Testosterone therapy can enhance erectile function response to sildenafil in patients with PADAM: a pilot study. J Sex Med 2005; 2: Shabsigh R, Kaufman JM, Steidle C, Padma-Nathan H. Randomized study of testosterone gel as adjunctive therapy to sildenafil in hypogonadal men with erectile dysfunction who do not respond to sildenafil alone. J Urol 2004; 172: Yassin AA, Saad F, Diede HE. Testosterone and erectile function in hypogonadal men unresponsive to tadalafil: results from an open-label uncontrolled study. Andrologia 2006; 38: Rosenthal BD, May NR, Metro MJ, Harkaway RC, Ginsberg PC. Adjunctive use of AndroGel (testosterone gel) with sildenafil to treat erectile dysfunction in men with acquired androgen deficiency syndrome after failure using sildenafil alone. Urology 2006; 67: Kalinchenko SY, Kozlov GI, Gontcharov NP, Katsiya GV. Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male 2003; 6: Bhasin S, Buckwalter JG. Testosterone supplementation in older men: a rational idea whose time has not yet come. J Androl 2001; 22: Bhasin S, Singh AB, Mac RP, Carter B, Lee MI, Cunningham GR. Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations for a standardized monitoring plan. J Androl 2003; 24: Hagemann JH, Berding G, Bergh S, et al. Effects of visual sexual stimuli and apomorphine SL on cerebral activity in men with erectile dysfunction. Eur Urol 2003; 43: Dula E, Bukofzer S, Perdok R, George M. Double-blind, crossover comparison of 3 mg apomorphine SL with placebo and with 4 mg apomorphine SL in male erectile dysfunction. Eur Urol 2001; 39:558-3; discussion Heaton JP. Apomorphine: an update of clinical trial results. Int J Impot Res 2000; 12(Suppl 4): Martinez R, Puigvert A, Pomerol JM, Rodriguez-Villalba R. Clinical experience with apomorphine hydrochloride: the first 107 patients. J Urol 2003;170: Mirone VG, Stief CG. Efficacy of apomorphine SL in erectile dysfunction. BJU Int 2001; 88(Suppl 3): Eardley I, Wright P, MacDonagh R, Hole J, Edwards A. An open-label, randomized, flexible-dose, crossover study to assess the comparative efficacy and safety of sildenafil citrate and apomorphine hydrochloride in men with erectile dysfunction. BJU Int 2004; 93: Perimenis P, Gyftopoulos K, Giannitsas K, et al. A comparative, crossover study of the efficacy and safety of sildenafil and apomorphine in men with evidence of arteriogenic erectile dysfunction. Int J Impot Res 2004; 16: H ACETTEPE T IP D ERG S