Girifl. H zl uyar lar oluflturan odak? / "reentry" bafllayabilmesi ve devaml l ndaki potansiyel rollerinin incelenmesi ve tart fl lmas amaçlanm flt r.

Transkript

1 244 Atriyal Fibrilasyonun Elektrofizyolojik Temelleri Dr. Özgür Aslan, Dr. Sema Güneri Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal, zmir Özet : Atriyal fibrilasyonun elektrofizyolojik mekanizmalar neredeyse yüz y ld r merak ve iddia konusu olmufltur. Atriyal fibrilasyonu bafllatan mekanizma yüksek h zda elektriksel uyar lar ç karan tek otomatik bir odak (örn. pulmoner venler) olabilece i gibi atriyum içindeki bir makro- ya da daha çok mikro- reentran devre /ler de olabilir. Belli bir odakla iliflkili mekanizman n AF lerin en az ndan özel bir bölümünden sorumlu oldu u art k gösterilmifltir. Atriyumlarda k smen depolarize olmufl hücreler, fibrozis, iletim anormallikleri, refrakterli in k salmas ve refrakterli in dispersiyonunun artmas gibi kimi anatomik ve elektrofizyolojik özellikler AF geliflmesi için zemin haz rlayabilirler. Otonom sinir sistemi, yafllanma, atriyumun büyümesi gibi etmenler bu elektrofizyolojik özellikleri etkileyip de ifltirebilir. AF belli elektrofizyolojik koflullar n varl nda devaml l n sürdürebilir. AF tekrarlayan kereler olufltu unda ya da yeterli bir süre devam edebildi inde kendi kendisinin devaml l n sa lamas na zemin oluflturdu u düflünülen yeni de ifliklikler gözlenir. Atriyumun elektrofizyolojik ve anatomik özelliklerinde ortaya ç kan bu de ifliklikler atriyumun AF ye ba l yeniden biçimlenmesi olarak an - l r. Bafllat c mekanizma ne olursa olsun AF nin devaml l n sa layan mekanizman n çok say da reentran halkac k ( multiple wavelet reentry ) oldu u konusunda hemen hemen bir görüfl birli i vard r. Sonuçta; farkl mekanizmalarla bafllayabilen, devam etmesi için belli koflullar gereken ve EKG de benzer bulgularla karfl m za ç - kan farkl atriyal fibrilasyon tipleri oldu u düflünülebilir. (Anadolu Kardiyol Derg, ) Anahtar Kelimeler: Atriyal fibrilasyon, elektrofizyolojik mekanizmalar Girifl Atriyal fibrilasyon (AF), aritmilerin en s k nedenidir ve genel popülasyonda %0.4, hastane popülasyonunda %4 ve kalp yetersizli i olgular nda %25-40 oran nda görülür (1). Atriyal fibrilasyonun mekanizmas n n incelenmesi 1900 lü y llar n bafllar na dek uzan r. Bafllang çta fokal mekanizmalar üzerinde durulurken giderek reentry mekanizmas kabul görmüfltür (2, 3). Son y llarda ise fokal mekanizmalar yeniden öne ç kar lmaktad r (4, 5). Bu yaz da, temel elektrofizyolojik mekanizma olarak fokal ve reentran mekanizmalar destekleyen çeflitli görüfllerin gözden geçirilmesi, AF mekanizmalar için zemin oluflturabilecek yap sal-hücreselelektrofizyolojik özellikler ve bu özelliklerin AF nin Yaz flma Adresi: Yard.Doç.Dr. Özgür Aslan Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal, nciralt, ZM R ozguraslan@ deu.edu.tr. bafllayabilmesi ve devaml l ndaki potansiyel rollerinin incelenmesi ve tart fl lmas amaçlanm flt r. H zl uyar lar oluflturan odak? / "reentry" Atriyal fibrilasyonun uyar oluflumunda bir art fl / anormallikle mi yoksa reentry ile mi iliflkili oldu u sorusu uzun y llard r sorula gelmifltir. Çeflitli dönemler boyunca bunlardan biri di erine göre öne ç km fl ancak daha sonra yeniden di er mekanizma üstünde durulmufltur. Moe ve Abildskov un 1950 li y llardaki çal flmalar (5) ile atriyal fibrilasyonun çok say da halkac n oluflturdu u reentry (multipl wavelet reentry) sayesinde devam etti i gösterilmifltir. Daha sonraki y llarda bu konuda bir görüfl birli- ine var lm fl gibi görünse de özellikle 90 l y llarda artm fl otomatisite nedeniyle belli bir odaktan sürekli ve h zl uyar oluflumunun, AF nin en az ndan bir bölümünün sorumlu mekanizmas olabilece i kabul edilmeye bafllam flt r.

2 Anadolu Kardiyol Derg 245 Winterberg 1906 da Lewis ise 1912 de Bir ya da daha fazla odakta h zl fokal aktivite nin atriyal fibrilasyondan sorumlu oldu unu iddia etmifllerdir (4). Mines 1913 te, izole kardiyak preparatlarda circus movement reentry yi göstermifl ve Garrey 1914 te fibrilasyonun do as nda bir dizi halkaya benzer kompleks devrede de iflken karakterli ve de- iflken yerleflimli bloklar n bulundu unu yazm flt r (4). Circus movement teorisi 1947 y l na de in gündemdeki yerini korumufl; ancak bu y lda Scherf, fokal olarak atriyuma akonitin uygulad nda AF oluflturmay baflarm flt r (4). Daha sonra Moe ve ark. taraf ndan yap lan deneylerde; akonitin atriyum apendiksine uyguland ktan sonra oluflan AF nin, atriyum klempe edildi i zaman apendikste h zl ve düzenli bir ritim olarak devam etti i, atriyumun geri kalan k sm nda sona erdi i gösterilmifl ve bu durum fokal mekanizmay desteklemifltir (5). Ne var ki, AF h zl atriyal uyar ya da apendikse uygulanan faradik floklarla oluflturuldu unda, apendiks klempe edilirse fibrilasyonun apendikste sonland ancak geri kalan atriyumda devam etti i ortaya konmufltur. Gene böyle oluflturulmufl AF lerde vagal uyar ya da asetilkolin uygulamas yla refrakter periyod k salt lmazsa aritminin genellikle k sa süreli oldu u gösterilmifl ve bu bulgular Moe ve Abildskov u multipl wavelet reentry hipotezini tarif etmeye götürmüfltür (5). Bu hipoteze göre; fibrilasyon, refrakter doku gruplar ve adac klar çevresinde miyokard boyunca rasgele gezinen bir dizi ba ms z dalgac k sayesinde sürer gider, fibrilasyonun sürebilmesi için çok say da birbirinden ba ms z reentran halkan n birbirini izleyen her eksitasyonda pozisyon, biçim, büyüklük ve say ca de iflmesi zorunludur, fibrilasyon aktivitesinin yay labilmesi için kritik bir miyokard dokusu gereklidir.. ve fibrilasyonun kendili inden sonlanmas ortamdaki ortalama dalgac k say s na ba l d r (2, 5). Moe nun hipotezi, Allessie ve ark. taraf ndan atriyal fibrilasyon s ras nda çok say da atriyal alandan kay t yap larak do rudan test edilmifl ve çok say da birbirinden ba ms z reentry dalgac klar n n varl gösterilmifltir (6). Fibrilasyonun devam edebilmesi için her iki atriyumda bulunmas gereken kritik dalgac k say s n n 3 ila 6 aras nda olmas gerekti i tahmin edilmifltir. Gerek hayvanlarda gerekse insanlarda daha sonra yap lan çal flmalar bu bulgular büyük ölçüde do rulam flt r (7, 8). Bu önemli çal flmalarda genel olarak iki tip reentran eksitasyon gözlenmiflti: 1) Dokunun onu daha önce uyaran ayn dalga kümesi ile yeniden uyar ld leading circle reentry. Bu durumda reentran devreler ço u kez dura an de il doku boyunca yer de ifltiren özellikteydiler. 2) Yay lmakta olan bir dalga kümesinin çok k sa bir süre önce baflka bir dalgac k taraf ndan uyar lm fl olan bir alan yeniden uyard random reentry (7). zole insan atriyumu preparatlar nda yap lan daha yak n tarihli araflt rmalar, dolaflarak ilerleyen ( meandering ) tek bir fonksiyonel reentran dalga kümesinin h zl ve düzensiz atriyal aktiviteler oluflturdu unu ve bu mekanizman n da AF den sorumlu olabilece ini gösterdi (9). Görünen o ki reentry nin tek, stabil bir mikroreentran devre, stabil ya da dolana dolana ilerleyen tek makro-reentran devre ya da çok say da dalgac k ( multiple wavelet ) reentry si gibi çeflitli formlar h zl, düzensiz atriyal elektriksel aktiviteye neden olabilmektedir. Yukar da say lan ve ço u reentran mekanizmay temel alan araflt rmalar n yan nda, insanlardan son 10 y lda elde edilen veriler baz atriyal fibrilasyon olgular nda (görece genç, yap sal kalp hastal olmayan s k tekrarlarla seyreden lone AF olgular ) AF nin sorumlu mekanizmas n n çok h zl elektriksel uyar üreten bir odak olabilece ini ortaya koydu (10-13). Bu konudaki bilgiler asl nda atriyal fibrilasyonun nas l bafllad n aç klayabilecek mekanizmalardan birini de iflaret etmifl oldu. Atriyal fibrilasyonun bir kez bafllad ktan sonra kendi kendisinin devaml l n sa layabilecek elektrofizyolojik de iflikliklerin geliflmesine neden oldu u bilinmektedir. Bu de ifliklikler ilerleyen bölümlerde tart fl lacakt r. Atriyal fibrilasyonu bafllatt ya da tetikledi i gösterilen aktivitelerin esas olarak pulmoner venlerden (11, 12), daha az olarak da vena kava süperior (14) ya da Marshall ligaman ndan (15) kaynaklanan odaksal bir aktivite art fl oldu u düflünülmektedir Chen ve ark. pulmoner ven kaynakl ektopik uyar lar n elektrofizyolojik özelliklerini ayr nt lar yla inceleyip bunlar n özelliklerinin atriyumun elektrofizyolojik özelliklerinden farkl oldu unu gösterdiler (12). Öte yandan, pulmoner ven aktivitesinin AF nin sadece bafllat c s olarak de il süreklili inde de merkezi bir rol oynad öne sürülmektedir (16). Kronik AF li hastalarda cerrahi (17) ya da kateter ablasyonu yoluyla (18, 19) pulmoner ven izolasyonu yap ld nda küratif sonuçlar al nd bildirilmifltir, ki bu gözlemler AF ye ba l geliflen atriyal yeniden biçimlenmenin fokal kaynak ortadan kald r ld nda ya da anatomik substrat bir biçimde de ifltirildi inde geri dönebilece ini düflündürmektedir.

3 246 Anadolu Kardiyol Derg Atriyal fibrilasyonu bafllatan oda n pulmoner venlerden kaynakland n gösteren Bordeaux grubu, bu tip AF de temel mekanizman n anormal otomatisite veya tetiklenmifl aktivite olabilece ini öne sürmektedir (3, 11). Bafllat c mekanizma ne olursa olsun olgular n ço unda AF nin devaml l ndan sorumlu mekanizma multiple wavelet reentry gibi görünmektedir. Atriyal fibrilasyon için olas hücresel-anatomik ve elektrofizyolojik zemin (Tablo 1). K smen depolarize olmufl hücreler ve bu nedenle yavafllam fl iletim o Azalm fl dinlenme membran potansiyeli o Ç k fl h zlar düflük ve üçgen biçimli aksiyon potansiyeli Post-repolarizasyon refrakterli i Refrakterli in da l m nda anormallikler H za ba l refrakterlik de iflikliklerinin olamamas Çok k sa refrakter periyodu olan atriyum dokular Atriyumun genifllemesi o L-tipi kalsiyum ak mlar nda azalma o Aksiyon potansiyel süresinin k salmas Yafllanma ve Fibrozis o Hücreler-aras elektriksel eflleflmede bozulma o Hücreler-aras kollajen septalar Refrakterli in dispersiyonunda art fl Fibrilasyondaki insan atriyumlar ndan elde edilen izole preparatlar inceleyen ilk çal flmalarda dinlenme-membran potansiyelleri azalm fl ve aksiyon potansiyeli ç k fl h zlar düflük hücrelerle s kça karfl lafl ld bildirilmifltir (20 22). Böyle k smen depolarize olmufl hücrelerin iletimi yavafllataca, bunun da reentry olas l n n artmas na katk da bulunaca öne sürülmüfltür. Ayr ca, bu gibi hücrelerde post-repolarizayon refrakterli i olarak an lan uyar labilirli in toparlanmas n n repolarizasyonun tamamlanmas ndan sonraya kalmas n n, refrakterli in da l m nda anormalliklere yol açarak reentry için zemin haz rlayabilece i de düflünülmüfltür. Daha sonraki dönemlerde yay nlanan çal flmalarda böyle az polarize olmufl hücrelerin çok da s k görülmedi i bildirilmifltir (23). Normal insanlarda gözlenen h za ba l refrakterlik de iflikliklerinin atriyal fibrilasyonlu hastalarda olmad ya da azald yani, kalp h z n n azalmas yla (döngünün uzamas yla) birlikte refrakter periyodun uzamad ve ms döngü uzunlu unda normal insan atriyumlar na göre fibrilasyonlu atriyumlar n refrakter periyodlar n n çok daha k sa oldu u gösterilmifltir (24 26). Sinüs ritmindeki olgulardan elde edilen hücrelerin aksiyon potansiyelinin daha çok belirgin bir platosunun bulundu u, atriyal fibrilasyonlu hücrelerin %97 sinde ise bu platonun kayboldu u ve aksiyon potansiyelinin üçgen biçiminde oldu u ortaya konmufl (24) ve bu durum genifllemifl atriyumlardan elde edilen preparatlarda da gösterilmifltir (27). Genifllemifl atriyum hücrelerinde hem d fla do ru geçici ak mlarda (Ito) hem de L-tipi kalsiyum ak mlar nda azalma saptanm fl ancak kalsiyum ak mlar ndaki azalman n daha fazla oldu u saptanm flt r (27). Böylece, kalsiyum ak mlar ndaki azalman n tek bafl na azalmas halinde aksiyon potansiyelinin uzamas na neden olabilecek olan d fla do ru geçici ak mlara (Ito) bask n hale geldi i, bu yolla da aksiyon potansiyelinin k salmas na ve platonun kaybolmas na neden oldu u düflünülmüfltür. Atriyumun refrakter periyodunun k salm fl olmas ve refrakterli in h za ba l de iflimlerinin azalmas atriyal fibrilasyon geliflimiyle iliflkili bulunmufltur (24). Ancak bu elektrofizyolojik özelliklerin fibrilasyonun nedeni olmaktan çok sonucu olabilece i de ak lda bulundurulmal d r ki bu konu ilerleyen bölümlerde biraz daha ayr nt l olarak ele al nacakt r. Atriyal fibrilasyona özgü bir histolojik anormallik bulunmamakla birlikte atriyum miyokard n n yama biçiminde odaksal dejenerasyonu ve fibrozis AF li olgularda s k görülen de iflikliklerdir (28). Bu lezyonlar, sonraki bölümlerde tart fl lacak olan yafllanma durumunda görülen de ifliklikleri düflündürmektedir ve asl nda refrakterli in heterojenli ini daha da art - ran yap sal de ifliklikler gibi kabul edilebilir. Atriyal fibrilasyonun oluflumu ve belki de devaml l için alt yap y oluflturabilecek olan bütün bu atriyal elektrofizyolojik özellikler atriyum içinde homojen olarak bulunmaz ve çeflitli faktörlerden etkilenir. Bunlar n bir özeti Tablo 2 de gösterilmifltir. Bunlar Tablo 1: Atriyal fibrilasyonda reentry mekanizmas için olas hücresel-anatomik ve elektrofizyolojik zemin

4 Anadolu Kardiyol Derg 247 aras nda özellikle otonom sinir sisteminin rolü önemlidir. AF u inceleyen birçok modelde AF nin indüklenmesi için vagal uyar yap lm flt r (5, 6). Vagal uyar n n etkileri atriyum miyokard n n her yerinde tek tip homojen de ildir (29, 30). Coumel, AF daki otonom sinir sisteminin rolü için flu özeti yapm flt r: otonom sinir sisteminin intra-atriyal iletime etkisi homojen olmayabilir ve refrakterli in atriyumdaki da l m n de- ifltirebilir, vagal ve sempatik sinirler birbirlerini etkileyebilir vagal ve sempatik etkiler farkl zamanlarda ortaya ç kar (31). Coumel, ayr ca vagal etkilerin normal atriyumlarda daha belirgin oldu unu ve etkinin refrakterli in k salmas biçiminde ortaya ç kt n ; adrenerjik etkilerin ise hasta atriyumlarda ön planda oldu unu ve burada etkinin otomatik aktivite art fl veya mikro-reentry biçiminde sonuçland - n öne sürmüfl ve klinik AF tablolar n vagal ve adrenerjik AF olmak üzere iki gruba ay rm flt r (31). Atriyumun büyümesi/genifllemesi -yafllanma- fibrozis ve AF Boyden ve ark. köpeklerde yapt klar araflt rmalar nda atriyumun genifllemesinin önemine dikkat çekmifl ve bu durumun, dalga boyu de iflmeden kalabildi i zaman bile çok say da reentran devrenin birlikte bulunmas na olanak sa layabilece ini öne sürmüfllerdir (32). nsanlardaki atriyal fibrilasyonun, atriyumun genifllemesinden miyokardiyal liflerde kopukluklara ve fonksiyonel iletim gecikmelerine uzanan çok çeflitli anormalliklerin de iflken bir kombinasyonuyla iliflkili oldu u düflünülebilir. Atriyum dilatasyonu kronik AF li olgularda oldukça s k görülen bir durumdur ve ço u kez bu duruma kas liflerinde kopukluklar ve fibrozis efllik eder. Genifllemifl boyut ile bozulmufl yap n n kombinasyonu potansiyel olarak iletim yavafllamas n ve fibrilasyondaki gibi kompleks bir reentry geliflmesinin zeminini haz rlar (33). Atriyum büyüklü ü ile iletim yetene inin korelasyonunu Tablo 2: AF oluflumu için homojen olmayan atriyal elektrofizyolojik özellikleri etkileyebilen faktörlerden baz lar. Otonom sinir sistemi Hipotermi Hipoksi skemi Volüm yükü Gerilme Yafllanma Alkol inceleyen kimi çal flmalar, s kl kla AF ile iliflkili olan EKG deki atriyal büyüme görünümlerinin genifllemeden çok intra-atriyal iletim anormalliklerini yans t yor olabilece ini öne sürmüfllerdir (34, 35). EKG de inferior derivasyonlarda bifazik p dalgas yla karakterize inter-atriyal iletim blo u görüntüsünün saptanmas önemlidir; çünkü bu durumun AF s kl yla çok yak ndan iliflkili oldu u gösterilmifltir (36). Buna karfl n AF li pek çok olgunun EKG sinde atriyum büyümesi ya da iletim anormalli i bulgusu yoktur. Paroksismal AF de de, özellikle hasta sinüs sendromlu olgularda atriyal fibrozis ve kas lifi diziliflinde sorunlar oldu u bildirilmifltir (33). Paroksismal AF li olgular n atriyumlar nda sinüs ritmi s ras nda yap lan elektrofizyolojik incelemelerin ele al nd bir derlemede özellikle sa atriyumda yayg n olmak üzere, genifl aktivasyon süreli, fragmante defleksiyonlar biçiminde anormal atriyal elektrogramlar saptand ve bu tür atriyal elektrogramlar n AF s kl ile yak n bir iliflki gösterdi i vurgulanm flt r (37, 38). Ayr ca, paroksismal AF li hastalarda programl atriyal uyar yap ld nda normal bireylere göre daha fazla tekrarlay c atriyal yan tlar, fragmante atriyal aktiviteler ve intra-atriyal iletim gecikmeleri gözlenmifltir (38). Bunlara ek olarak, t pk kronik AF lilerde oldu u gibi, bu olgularda da çok daha k sa atriyal refrakter periyod ölçümleri ve refrakterlik dispersiyonunda belirgin art fl elde edilmifltir (37). Atriyal fibrilasyon tipik olarak bir yafll l k hastal - d r: atriyal fibrilasyonlu insanlar n %70 civar ndaki bölümü yafl aras ndad r (39). Artan yaflla birlikte yan-yana lif ba lant lar ndaki elektriksel eflleflmenin bozuldu u ve kollajen septalar n geliflti i bildirilmifltir (40). Fibrozis, yaln zca yavafl, homojen olmayan iletimle de il ayn zamanda refrakterli in dispersiyonunda bir art flla da sonuçlan r, çünkü iyi eflleflmifl hücrelerde repolarizasyon s ras nda hücreler aras ndaki elektriksel ak m zaten k sa süreli olan aksiyon potansiyellerini uzatarak ve uzun süreli olanlar k saltarak repolarizasyondaki dispersiyonu azaltma e ilimi gösterir. Hücresel eflleflmenin bozulmas aksiyon potansiyel süreleri aras nda zaten var olan farkl l aç - a ç kar r. Atriyal erken uyar lar, "dalga boyu" kavram ve atriyal fibrilasyon Atriyumun anatomik ve elektrofizyolojik özelliklerinin fibrilasyonun bafllamas ve yay lmas nda ne

5 248 Anadolu Kardiyol Derg ölçüde rolü oldu u henüz çok kesin de ildir. Atriyumun yap sal ve elektrofizyolojik özelliklerindeki olas bir heterojenite erken uyar lar n iletiminde tek yönlü bloklar n oluflma olas l n art rabilir, bu nedenle de reentry nin bafllamas nda önemli bir rol oynad düflünülür (41). Miyokard n mikro-yap s ve anizotropik özellikleri de uyar n n homojen olmayan, kesintili biçimde yay lmas na neden olabilir (42, 43). Bu yap sal heterojenite ile birlikte refrakter periyod, eksitabilite, kardiyak liflerin pasif elektriksel eflleflmesi gibi elektrofizyolojik özelliklerdeki dispersiyon (da - n kl k olarak tan mlanabilir) bir erken uyar n n iletiminin bölgesel olarak bloklanmas na (yerel iletim blo- u) neden olabilir. Reentry nin oluflabilmesi için bu yerel iletim blo undan baflka ikinci bir koflulun gerçekleflmesi gerekir. Blok alan n n çevresinden dolaflan uyar n n iletim zaman, blok hatt n n proksimalindeki liflerin eksitabilitelerini kazanabilmelerine olanak verecek kadar uzun olmal d r. flte uyar n n dalga boyu burada önem kazan r. Dalga boyu ; refrakter periyod süresince depolarizasyon dalgas taraf ndan katedilen mesafe olarak tan mlanm fl ve dalga boyu = iletim h z X refrakter periyod olarak formüle edilmifltir (44). letim h z ne kadar yavaflsa ve refrakter periyod ne kadar k saysa, reentry o kadar kolay oluflabilirken çok k sa dalga boylar fibrilasyon gibi daha kompleks reentry formlar n n oluflmas n kolaylaflt r r. Reentran aritmilerin indüklenebilirli i büyük ölçüde atriyal uyar n n dalga boyuna ba l d r. Erken uyar n n dalga boyu uzun oldu unda, reentry nin oluflmas için çok genifl bir iletim blo u alan gereklidir. Öte yandan erken uyar n n dalga boyu ne kadar k saysa (ister iletimin yavafllamas ndan, isterse refrakterli in k salmas ndan, ya da her ikisinden dolay olsun) görece küçük iletim blo u alanlar reentry için yeterli olacakt r. Atriyal fibrilasyonun devaml l için gezinen kritik say da dalgac k olmas gerekti inden fibrilasyonun yay lmas için de dalga boyu önem tafl r (44). Fibrilasyon s ras ndaki dalga boyu görece uzunsa daha az say da dalgac k atriyumu dolaflabilecektir ve fibrilasyon kendi kendine sonlanacakt r. Dalga boyu k sa oldu unda ise daha çok say da dalgac k bulunabilecek ve fibrilasyon daha uzun sürebilecektir. Dalga boyunda anlaml bir uzama en etkili olarak refrakter periyodun uzat lmas ve iletim h z n n art r lmas yla elde edilebilir. Bu bileflenlerden birine etkili ilaçlar n ço u di- erine negatif etki yapt ndan antifibrilatuar etkiler s n rl kalmaktad r (45). Refrakterli in dispersiyonu ve AF Refrakterli in dispersiyonu yafll olgularda ve atriyal fibrilasyonlu hastalarda artm flt r (46). Dokunun yeni gelen uyar ya yan ts z kald dönem olan refrakterlik atriyum miyokard boyunca de iflkenlik gösterir. Bu durum refrakterli in dispersiyonu olarak tan mlan r (47) ve normal miyokardiyumda da vard r. Michelucci ve ark. refrakterli in dispersiyonuna iliflkin bilgileri flöyle özetlemifllerdir: Refrakterli- in dispersiyonunda bir art fl temel aritmojenik faktörlerden bir tanesidir ve ifllevsel olarak, iletim ve dalga boyu gibi atriyumun di er elektrofizyolojik özellikleriyle do rudan iliflkilidir. Refrakterli in ve iletimin dispersiyonu ve da l m statik (örn. yafllanma ve hastal k) ya da dinamik (örn. otonom sinir sistemi, gerilme, erken uyar lar, ilaçlar) bir biçimde de ifltirilebilir ve statik ya da dinamik bu etmenler AF nin ortaya ç k fl için birlikte ifl görebilirler (47). Yukar da AF li olgularda daha s k görüldü ünden söz edilen k smen depolarize olmufl hücrelerde, bu hücrelerin toparlanma kinetiklerindeki belirgin gecikmeden dolay, post-repolarizasyon refrakterli i söz konusudur. Böyle hücreler hasta atriyumda homojen olarak da lm fl olmad klar ndan refrakterli in homojen olmama durumunu daha da art rabilirler. Homojen olmayan refrakterlik ve iletim h z n n bir sonucu olarak bir atriyal dokuda farkl dalga boylar - n n oluflmas mümkündür. Bu durumda, erken uyar lar refrakterli in ve iletim h z n n dispersiyonunu iyice art r p sonuçta AF ye neden olabilirler. Atriyumun genifllemesi ve fibrozisten baflka gerilme de elektrofizyolojik de iflikliklere neden olabilir. Gerilme atriyumun her yerinde ayn sonuçlar do urmayabilir. Atriyumun ince segmentleri krista terminalis gibi kal n segmentlerden daha fazla gerilebildi inden bu segmentlerdeki refrakterlik sürelerine de farkl etkileri olabilir bu da refrakterli in dispersiyonunu art rabilir (48). Akut gerilmenin kronik gerilmeyle benzer etkiler yap p yapmad bilinmemektedir. AF nin devaml l /"atriyumun yeniden biçimlenmesi"/"af begets AF" Kronik AF tablosundan önce s kl kla paroksismal AF ataklar oldu u bilinir (49). Paroksismal AF den kronik AF ye de iflimin altta yatan etiyolojik sürecin daha da ilerlemesinden kaynaklanabilece i ya da bizzat fibrilasyonun kendisinin ilerleyici miyokardiyal de ifliklikler yapmas n n sonucu olabilece i düflünül-

6 Anadolu Kardiyol Derg 249 mektedir (13). Kimi elektrofizyolojik özelliklerin, devaml l olan ya da en az ndan yeterince uzun sürmüfl AF lerde gözlendi inden yukar da söz etmifltik. Fibrilasyonun devam edebilmesi için gerekli koflullar ve uzun süren AF dönemleriyle birlikte atriyumun yeniden biçimlenmesi sonucu geliflen ve atriyal fibrilasyonun devaml l ndan sorumlu olabilece i düflünülen elektrofizyolojik de iflikliklerin bir özeti Tablo 3. te sunulmufltur. Uzun süren atriyal fibrilasyonun kendi kendisinin devaml l n sa lad 1968 de Bailey taraf ndan gözlenmifl ve AF nin yayg n bir kas atrofisine yol açt, böylece AF nin geri dönüflsüz hale geldi i bildirilmiflti (50). Wijffels ve ark., aral klarla h zl atriyal pacing yap larak AF indüklendi inde, atriyal refrakterli in h za adaptasyonunu kaybetmesine ve k salmas na neden oldu unu ve sonuçta da AF nin h z, indüklenebilirlik ve stabilitesinin artmas na yol açt - n gösterdiler (26). H zl atriyal pacinge maruz kalan atriyumlar n giderek büyüdü ü de gösterilmifltir (51). Tekrarlayan kereler oluflturulan atriyal fibrilasyon ya da sürekli h zl atriyal pacing, nedeni ne olursa olsun h zl atriyal aktivite uzun süreli oldu unda geliflen bu anatomik ve elektrofizyolojik de ifliklikler AF nin AF ye yol açt ( AF begets AF ) biçiminde yorumlanm flt r (26, 51 53). Taflikardiyle oluflan elektriksel yeniden biçimlenmenin yani aksiyon potansiyelinde k salma ve fizyolojik h z uyumunun kayb n n, gösterilmesinden k sa bir süre sonra bu aritmojenik sürecin iyonik mekanizmalar çeflitli araflt rmac lar taraf ndan aç klanmaya bafllanm flt r (52). Aksiyon potansiyelinin süresi ve atriyumun refrakterli indeki sözü edilen k salman n nedeninin L-tipi kalsiyum ak mlar ndaki azalma oldu una inan lmaktad r (52). Bu durum, atriyumun aksiyon potansiyelindeki k salmay ve aksiyon potansiyel süresinin fizyolojik h z uyumundaki kayb aç klar (52). Aksiyon potansiyelinde k salma ve fizyolojik h z uyumunun kayb ilk 24 saatte ortaya ç kmaktad r. Elektriksel yeniden biçimlenmenin tamamlanmas ise AF nin ilk günlerinde gerçekleflmekte ve refrakter periyod yeni kararl durumuna yaklafl k 2-3 gün sonra ulaflmaktad r Ritim sinüse dönse bile de ifliklikler uzun süre devam edebilmekte ve kronik atriyal fibrilasyon geliflmesinde önemli bir rol oynamaktad r. Ancak kronikleflme sürecinde baflka etmenlerin de rolü olmas gerekti i düflünülmektedir çünkü tekrarlayan AF indüklendikten k sa bir süre sonra refrakter periyod kararl bir duruma gelirken AF nin kal c hale gelmesi için birkaç hafta daha geçmesi gerekmektedir (26). Uzun bir süre geçtikten sonra ise, olas l kla atriyumun genifl ölçüde anatomik-yap sal yeniden-biçimlenmesinden sonra, bu kez de sinüs ritminin sürdürülmesi zorlaflmaktad r. Atriyal aksiyon potansiyeli k - salmas n n kal c AF geliflimindeki tek etmen olmad - düflünülmektedir (54). Atriyal fibrilasyonun sürekli hale gelmesi için gereken uzun zaman süreci ve tekrarlayan AF dönemlerinin birikici etkileri, güçlü biçimde çok daha yavafl bir ikinci faktör ün rol ald n düflündürmektedir (55, 56). Atriyal fibrilasyonun ilk günlerinden sonra refrakter periyodla birlikte ve atriyal kontraktilitede de 3-5 gün içinde yeni bir kararl durum olufluncaya kadar ilerleyici bir azalma ortaya ç karken AF ye ba l bu elektriksel ve kontraktil yeniden biçimlenmenin geri dönüflü de birkaç gün sürer (55). nsanlarda uzun süren (aylar-y llar) AF den sonra bile elektriksel yeniden biçimlenme birkaç gün içinde tümüyle geri dönebilirken (57) AF süresine ba l olarak kas lma ifllevinin toparlanmas için birkaç ay gerekebilmektedir (58). Kontraktil yeniden biçimlenmenin geri dönüflündeki bu gecikme, uzun süren AF lerde L-tipi kalsiyum ak m n n down -regülasyo- Tablo 3: Fibrilasyonun devam edebilmesi için gerekli koflullar ve uzun süren atriyal fibrilasyon olgular nda gözlenen elektrofizyolojik de ifliklikler. Fibrilasyonun devam edebilmesi için gerekli koflullar ERP de ilerleyici k salma Refrakterli in dispersiyonunda art fl Kalsiyum kanallar n n rolü Kritik atriyal doku gereksinimi Kritik say da dolaflan dalgac k gereksinimi Dalga boyu hipotezi Geliflen elektrofizyolojik de ifliklikler H zl atriyal aktivitenin uzun süreli oldu u durumlarda AP süresi k sal r Atriyal refrakter periyod k sal r Kronik h zl pacing ile Geçici d fla ak m ve L-tipi kalsiyum ak mlar azal r (di er ak mlar pek etkilenmez) AP süresi ve Refrakter periyod k sal r Refrakter periyodun h z uyumunun bozulmas (büyük ölçüde L-tipi kalsiyum ak m nda azalmayla iliflkili) Sinüs nodu fonksiyonlar nda bask lanma

7 250 Anadolu Kardiyol Derg nundan baflka mekanizmalar n ifl gördü ünü düflündürmektedir. AF nin kal c hale gelmesi birkaç hafta sürmektedir (55). AF nin kal c hale gelmesiyle kontraktil yeniden biçimlenmenin geri dönebilmesi aras ndaki bu paralellik her iki süreçte de elektriksel yeniden biçimlenme d fl nda baflka mekanizmalar n ya da daha önce sözü edildi i gibi ikinci faktörler in söz konusu olabilece ini akla getirmektedir. Bu mekanizmalar n birisi belki de en önemlisi olas l kla atriyal miyositlerin yap sal yeniden biçimlenmesidir. Bir ile 4 hafta aras nda gap-junctional yeniden biçimlenme olarak tarif edilen (59) konneksin da l m nda azalma ve heterojenleflme ile miyolizis (60) gibi di er de ifliklikler gözlenir. Atriyal fibrilasyon 1 aydan daha fazla sürdü ünde tüm bu de ifliklikler artarak devam eder ve 4 ay sonra toplam atriyal ba doku miktar de iflmemesine karfl n atriyal hücreler iyice büyüdü ünden miyosit bafl na düflen ba doku miktar artm flt r. Uzun süren AF nin neden oldu u yap sal de ifliklikler, elektriksel yeniden biçimlenme tümüyle geri dönmesine karfl n, uzun süre sabit kal rken (61) örne in konneksin ekspresyonu ancak sinüs ritmi sa land ktan haftalar sonra normalleflir. Sonuçta, AF nin elektro-anatomik substrat n, dalga boyundaki azalma (refrakterli in k salmas ve iletimin yavafllamas ) ve üniform olmayan doku anizotropisi (zig-zag iletim) nedeniyle küçük boyutlu intra-atriyal devrelere olanak veren genifllemifl bir atriyumun oluflturdu u kabul edilebilir (54). Sonuç Atriyal fibrilasyonu bafllatan mekanizma yüksek h zda elektriksel uyar lar ç karan tek otomatik bir odak (örn. pulmoner venler) olabilece i gibi atriyum içindeki bir makro- ya da daha çok mikro- reentran devre /ler de olabilir. Belli bir odakla iliflkili mekanizman n AF lar en az ndan özel bir bölümünden sorumlu oldu u art k gösterilmifltir. Atriyumlarda k smen depolarize olmufl hücreler, fibrozis, iletim anormallikleri, refrakterli in k salmas ve refrakterli in dispersiyonunun artmas gibi kimi anatomik ve elektrofizyolojik özellikler AF geliflmesi için zemin haz rlayabilirler. Otonom sinir sistemi, yafllanma, atriyumun büyümesi gibi etmenler bu elektrofizyolojik özellikleri etkileyip de ifltirebilir. AF belli elektrofizyolojik koflullar n varl nda devaml l - n sürdürebilir. Bafllat c mekanizma ne olursa olsun AF nin devaml l n sa layan mekanizman n çok say da reentran halkac k ( multiple wavelet reentry ) oldu u konusunda hemen hemen bir görüfl birli i vard r. Sonuçta; farkl mekanizmalarla bafllayabilen, devam etmesi için belli koflullar gereken ve EKG de benzer bulgularla karfl m za ç kan farkl atriyal fibrilasyon tipleri oldu u düflünülebilir. Kaynaklar 1. Camm AJ. Preface.In Murgatroyd FD, Camm AJ, editors: Nonpharmacological Treatment of Atrial Fibrillation. Armonk, NY: Futura Publ.Co; Moe GK. On the multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1962;140: Shah DC, Haissaguerre M, Jais P. Toward a mechanism based understanding of atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12: Janse MJ. Mechanism of atrial fibrillation. In Zipes DP and Jalife J, editors. Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. Third Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co; pp Moe GK, Abildskov JA. Atrial fibrillation as a self-sustaining arrhythmia independent of focal discharge. Am Heart J 1959;58: Allessie MA, Lammers WJEP, Bonke FIM, Hollen J. Experimental evaluation of Moe s multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. In Zipes DP, Jalife J editors. Cardiac Arrhythmias. New York: Grune&Stratton; pp Konings KT, Kirchhof CJ, Smeets JR, Wellens HJ, Penn OC, Allessie MA. High density mapping of electrically induced atrial fibrillation in humans. Circulation 1994;89: Schuessler RB, Grayson TM, Bromberg BI, Cox JL, Boineau JP. Cholinergically mediated tachyarrhythmias induced by a single extrastimulus in the isolated canine right atrium. Circ Res 1992; 71: Ikeda T, Czer L, Trento A, et al. Induction of meandering functional reentrant wave front in isolated human atrial tissues. Circulation 1997;96: Haissaguerre M, Marcus FI, Fischer B, et al. Radiofrequency catheter ablation in unusual mechanisms of atrial fibrillation: a report of three cases. J Cardiovasc Electrophysiol 1994;5: Haissaguerre M Jais P, Shah D, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998;339: Chen SA, Hsieh MH, Tai CT, et al. Initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating from the pulmonary veins. Electrophysiological characteristics, pharmacological responses and effects of radiofrequency ablation. Circulation 1999;100:

8 Anadolu Kardiyol Derg Zipes DP. Atrial Fibrillation: a tachycardia induced atrial cardiomyopathy. Circulation 1997;95: Chen SA, Tai CT, Yu WC, et al. Right atrial focal atrial fibrillation: electrophysiologic characteristics and radiofrequency catheter ablation. J Cardiovasc Electrophysiol 1999;10: Kim DT, Lai AC, Hwang C, et al. The ligament of Marshall: a structural analysis in human hearts with implications for atrial arrhythmias. J Am Coll Cardiol 2000;36: Chen PS, Wu, TJ, Hwang C, et al. Thoracic veins and the mechanisms of non-paroxysmal atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002;54: Sueda T, Imai K, Oshii O, Orihashi K, Watari M, Okada K. Efficacy of pulmonary vein isolation for the elimination of chronic atrial fibrillation in cardiac valvular surgery. Thorac Surg 2001;71: Pappone C, Rosanio S, Oreta G, et al. Circumferential radiofrequency ablation of pulmonary vein ostia: a new anatomic approach for curing atrial fibrillation. Circulation 2000;102: Kumagai Ki Yasuda T, Tojo H, et al. Role of rapid focal activation in the maintenance of atrial fibrillation originating from the pulmonary veins. Pacing Clin Electrophysiol 2000;23: Hordof AJ, Edie R, Malm JR, ehoffman BF, Rosen MR. Electrophysiological properties and response to pharmacologic agents of fibers from diseased human atria. Circulation 1976;54: Ten Eick RE, Singer DH. Electrophysiological properties of diseased human atrium: low diastolic potentials and altered cellular response to K+. Circ Res 1979;44: Mary-Rabine L, Albert A, Pham TD, et al. The relationship of human atrial cellular electrophysiology to clinical function and ultra structure. Circ Res 1983;52: Le Heuzey J Y, Boutjdir M, Gagey S et al, Cellular aspects of atrial vulnerability. In Attuel P, Coumel P, Janse MJ (Eds). The Atrium in Health and Disease. Mount Kisco, NY, Futura Publ.Co 1989, pp Attuel P, Childers R, Cauchemez B, et al. Failure in rate adaptation of the atrial refractory period: Its relationship to vulnerability. Int J Cardiol 1982;2: Boutjdir M, Le Heuzey JY, Lavergne T, et al. Inhomogeneity of cellular refractoriness in human atria: Factor of arrhythmia? Pacing Clin Electrophysiol 1986;9: Wijffels MC, Van der Zee L, Dorland R, et al. Atrial fibrillation shortens the duration and inverses the physiological rate-adaptation of the monophasic action potential duration in the goat. Circulation 1996; 94:I Le grand B, Hatem S, Deroubaix E, Couetil JP, Coraboeuf E. Depressed transient outward and calcium current in dilated human atria. Cardiovasc Res 1994;28: James TN. Diversity of histopathologic correlates of atrial fibrillation. In Kulbertus HE, Olsson SB, Schlepper M (Eds). Atrial Fibrillation. Lndger-Soner Pub Molndal, Sweden 1981, p Alessi R, Nusynowitz M, Abildskov JA, et al. Nonuniform distribution of vagal effects on the atrial refractory period. Am J Physiol 1958;194: Zipes DP, Mihalck MJ, Robbins GT. Effects of selective vagal and stellate ganglion stimulation on atrial refractoriness. Cardiovasc Res 1974;8: Coumel P. Autonomic arrhythmogenic factors in paroxysmal atrial fibrillation. In Olsson SB, Allessie MA, Campbell RWF, editors. Atrial Fibrillation: Mechanisms and Therapeutic Strategies. New York: Futura Pub Co.: pp Boyden PA, Tilley LP, Pham Td, et al. Effects of left atrial enlargement on atrial transmembrane potentials and structure in dogs with mitral valve fibrosis. Am J Cardiol 1982;49: Cosio FG. Intra-atrial conduction and atrial fibrillation. In Olsson SB, Allessie MA, Campbell RWF, editors: Atrial Fibrillation: Mechanisms and Therapeutic Strategies. New York: Futura Pub Co.; 1994, pp Josephson ME, Kastor JA, Morganroth J. Electrocardiographic left atrial enlargement: electrophysiologic, echocardiographic and hemodynamic correlates. Am J Cardiol 1977;39: Kumagai K, Akimitsu S, Kawahira K, et al. Electrophysiologic properties in chronic lone atrial fibrillation. Circulation 1991;84: Bayes de Luna A, Cladellas M, Oter R, et al. Interatrial conduction block and retrograde activation of the left atrium and paroxysmal supraventricular tachyarrhythmia. Eur Heart J 1988; 9: Hashiba K, Centurion OA, Shimizu A. Electrophysiologic characteristics of human atrial muscle in paroxysmal atrial fibrillation. Am Heart J 1996;131: Cosio FG, Palacios J, Vidal JM, et al. Electrophysiologic studies in atrial fibrillation: slow conduction of premature impulses a possible manifestation of the background for reentry. Am J Cardiol 1983;51: Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications. Arch Intern Med 1995;155: Spach MS, Dolber PC. Relating extracellular potentials and their derivatives to anisotropic propagation at a microscopic level in human cardiac muscle: evidence for electrical uncoupling of side to side fiber connections with increasing age. Circ Res 1986;58: Waldo AL. Atrial fibrillation following open heart surgery. In Olsson SB, Allessie MA, Campbell RWF. editors. Atrial Fibrillation: Mechanisms and Therapeutic Strategies. New York: Futura Pub Co.; pp

9 252 Anadolu Kardiyol Derg 42. Spach MS, Miller WT, Geselowitz DB, Barr RC, Kootsey JM, Johnson EA. The discontinuous nature of propagation in normal canine cardiac muscle. Evidence for recurrent discontinuities of intracellular resistance that affect the membrane currents.. Circ Res 1981;48: Spach MS, Kootsey JM, Sloan JD. Active modulation of electrical coupling between cardiac cells of the dog: a mechanism for transient and steady state variations in conduction velocity. Circ Res 1982;51: Allessie MA, Konings K, Kirchhof C. Mapping of atrial fibrillation.. In Olsson SB, Allessie MA, Campbell RWF (Eds): Atrial Fibrillation: Mechanisms and Therapeutic Strategies. Futura Pub Co., New York, 1994, pp Wang Z, Page P, Nattel S. Mechanism of flecainide s antiarrhythmic action in experimental atrial fibrillation: importance of use dependent effects on refractoriness. Circulation 1993;88: Misier AR, Opthof T, Van Hemel NM, et al. Increased dispersion of refractoriness in patients with idiopathic paroxysmal atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1992;19: Michelucci A, Padeletti L, Porciani MC, et al. Dispersion of refractoriness and atrial fibrillation. In Olsson SB, Campbell RWF, Allessie MA (Eds): Atrial fibrillation: Mechanisms and Therapeutic Strategies. Armonk NY, Futura Pub Co. 1994, pp Satoh T, Zipes DP. Unequal atrial stretch in dogs increases dispersion of refractoriness conductive to developing atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 1996;7: Alpert JS, Petersen P, Godtfredsen J. Atrial fibrillation: natural history, complications and management. Ann Rev Med 1988;39: Bailey GWH, Braniff BA, Hancock EW, et al. Relation of left atrial pathology to atrial fibrillation in mitral valvular disease. Ann Intern Med 1968;69: Morillo CA, Klein GJ, Jones DL, Guiraudon CM. Chronic rapid atrial pacing: structural, functional and electrophysiological characteristics of a new model of sustained atrial fibrillation. Circulation 1995;91: Yue L, Feng J, Gaspo R, Li GR, Wang Z, Nattel S. Ionic remodeling underlying action potential changes in a canine model of atrial fibrillation. Circ Res 1997;81: Zipes DP. Electrophysiological remodeling of the heart owing to rate. Circulation 1997;95: Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002;54: Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995;92: Todd DM, Walden AP, Fynn SP, Hobbs WJ, Garrat CJ. Repetitive one-month periods of atrial electrical remodeling promote stability of atrial fibrillation. Circulation 2000;102-II: Yu WC, Lee SH, Tai CT, et al. Reversal of atrial remodeling following cardioversion of long-standing atrial fibrillation in man. Cardiovasc Res 1999;42: Manning WJ, Silverman DI, Katz SE, et al. Impaired left atrial mechanical function after cardioversion: relation to the duration of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1994;23: Van der Velden HM, Ausma J, Rook MB, et al. Gap junctional remodeling in relation to stabilization of atrial fibrillation in goat. Cardiovasc Res 2000;46: Schotten U, Ausma J, Stellbrink C, et al. Cellular mechanisms of depressed atrial contractility in patients with chronic atrial fibrillation. Circulation 2001;103: Everett TH, Li H, Mangrum JM, et al. Electrical, morphological and ultrastructural remodeling and reverse remodeling in a canine model of chronic atrial fibrillation. Circulation 2000;102: