BEHÇET HASTALI I DAMAR TUTULUfiU

Transkript

1 BEHÇET HASTALI I DAMAR TUTULUfiU Doç. Dr. Kenan AKSU Ege Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Romatoloji Bilim Dal, zmir ÖZET Behçet hastal (BH) multisistemik, tekrarlay c, kronik bir vaskülittir. BH de sadece mukokutanöz, göz tutuluflu bulgular de il damar sistemi dahil bütün sistem ve organlarda tutulufl gözlenebilir. BH hem arteriyel hem venöz sistem tutuluflu yapabilen, her çapta damar etkileyebilen birkaç vaskülitik hastal ktan biridir. BH de en s k damar tutuluflu venöz sistemde görülür. Venöz sistemde en s k derin ven trombozu fleklinde klinik tablo görülür. Damar tutuluflu patogenezinde artm fl immun aktivite bulunur. Bu nedenle damar tutuluflu tedavisinde immunsupresif tedavi vazgeçilmezdir. ABSTRACT Behcet s disease (BD) is a recurring, chronic vasculitis with multiple system involvement. Not only mucocutaneous or eye findings but also involvement of all vessels in all organ systems may be observed in BD. BD is one of the vasculitic diseases that may involve both arterial and venous vessels in any size. Most frequently involved vessels are veins in BD which is clinically presented as deep venous thrombosis. Increased immune activation has been proposed as the pathogenetic factor. For this reason, immunosuppressive treatment is mandatory in vascular involvement. Behçet hastal (BH) ilk kez 1937 y l nda, stanbul Üniversitesi nden Prof. Dr. Hulusi Behçet taraf ndan; yineleyen oral, genital aftöz ülserasyon ve hipopyonlu üveit gibi lezyonlar ndan oluflmufl üçlü semptom kompleksi gösteren yeni bir hastal k olarak tan mlanm flt r. Zamanla, BH n n yaln zca bu üçlü semptom kompleksinden ibaret olmad ; lokomotor, vasküler, nörolojik, intestinal, ürogenital ve kardiyo-pulmoner semptomlarla seyreden, daha yayg n ve kronik bir hastal k oldu u anlafl lm flt r. BH, bugün için; kronik alevlenme ve iyilik dönemleri ile seyreden, farkl tipte, çapta ve yerleflimde damar tutulufllar gösteren bir vaskülit olarak kabul edilmektedir. Bu yaz da, öncelikle BH ile ilgili genel özellikler verildikten sonra BH n n damar tutuluflu tart fl lacakt r. BH, herhangi bir yaflta görülebilmesine karfl n, ortalama bafllang ç yafl ikinci ve üçüncü ony ld r. BH, erkeklerde daha s k görülür ve özellikle genç erkek hastalar daha gürültülü ve ölümcül seyretme e ilimindedir (1). BH n n erkeklerde neden a r seyretti i konusu yeterince araflt r lmam flt r. Deneysel çal flmalarda östrojen verilmesinin üveiti iyilefltirdi i gözlenmifltir (2). Yak nlarda, testosteron uygulanmas n n erkeklerde nötrofiller üzerinde artm fl oksidatif burst e yol açt saptanm flt r (3). Fakat yafl ilerledikçe, özellikle 50 yafl sonras nda, hastal k aktivitesi ve alevlenmeler azalmaktad r. BH kuzey yar m kürede ve tarihsel pek yolu üzerindeki ülkelerde s k görülmektedir. Türkiyede yap lan bir saha çal flmas nda 10 yafl üstündeki prevalans 37/ olarak saptanm flt r (4). BH deki patolojik süreç bir d fl etken taraf ndan tetiklenmektedir. Bu d fl etkenin enfeksiyöz orijinli oldu u, virüslerin, mikobakteriyel ajanlar n ve son y llarda streptokoklar n birincil rol oynad düflünülmekte ve etken muhtemelen oral florada lokalize olmaktad r. Bu enfeksiyöz ajanlar, hepsinde ortak olan ve insanda da homolojik karfl t olan s flok proteini (HSP) ile özellikle ϒδ T hücrelerini uyarabilmekte ve sonuçta Th1 tipi yang sal sitokinlerin sal nmas na yol açmaktad r. Özellikle IL-8 gibi sitokinler; endotel hücresi, nötrofil ve monositlerin aktivasyonuna yol açmakta ve yang süreci bafllamaktad r. Öte yandan, makrofajlar gibi hücreler taraf ndan üretilen TNF-α ve IL-1, post-kapiller venül endotel hücrelerinde odhezyon molekül up-regülasyonuna yol açmakta ve sonuçta inflamasyon alan na lökosit ve mononük- 15

2 leer hücre geçifli h zlanmaktad r. HLA-B51 ve MEFV gen mutasyonlar gibi genetik faktörlerin bu yang sal süreçte önemli rolü oldu u düflünülmektedir (5-7). BH de en s k görülen klinik bulgular; tekrarlayan oro-genital aftöz ülserasyon, cilt, göz, kas-iskelet, nörolojik ve gastrointestinal sistem tutulufl bulgular - d r. Yineleyen oral ülserler tüm çal flmalarda, BH n n en s k görülen belirtisidir (%97 100) ve ço u olguda da (%70 77) hastal n ilk belirtisidir. BH, yineleyen oral aft ay r c tan s nda %1 gibi bir paya sahip olmas na karfl n oral aft ay r c tan s nda, özellikle ülkemizde ilk s ralarda olmas gereken bir hastal kt r. Olgular n %80 inde oral ülser tipi, minör aftöz ülser grubuna girer ve ço unlukla skars z iyileflirler. Baz olgularda mensturasyon öncesi ülserlerde art fl görülebilir ve bazen bölgesel lenf bezleri fliflebilir. BH olgular n n %10 kadar nda majör aftöz ülserler gözlenebilir ve farinkste gözlenen majör ülserler nadiren skar b rakarak iyileflebilirler. BH olgular nda, tekrarlama özelli i gösteren genital ülserler (GÜ) yaklafl k %85 s kl nda görülür. Ço u BH olgusunda GÜ lerin yineleme s kl, oral ülserlere göre daha azd r. Genelde oldukça a r l olan bu ülserler, en s k skrotum ve vulvada ortaya ç - karlar. GÜ ler, genellikle oral ülserlerden daha derin olduklar ndan, ço u olguda ülser iyileflmesi skarlaflma (lezyon yerinde iz b rakma) ile sonuçlan r. Hastal n tan s nda aktif GÜ olmasa bile, eski ülser izinin varl önemli kabul edilir. GÜ, BH d fl nda; herpes simpleks, sifiliz, lenfogranuloma veneraum ve granuloma inguinale gibi veneryal patolojilerde, Reiter sendromu ve Crohn hastal nda da görülebilir. BH de deri belirtileri yaklafl k %85 s kl nda ortaya ç kar ve bafll ca 4 tip deri lezyonu görülür. Eritema nodozum benzeri deri lezyonlar (ENBL) s kl kla alt ekstremitelerde, ama nadiren di er yerlerde de geliflen, a r l derialt nodüllerdir. ENBL lar s kl kla yineleyebilir, 1-2 hafta içinde kaybolabilir ve yerlerinde pigmentasyon kalabilir. Klasik EN un aksine, BH de görülenler gruplafl p genifl plaklar oluflturabilirler. ENBL yüzeyel tromboflebitle kar flabilir. Gezici yüzeyel tromboflebit özellikle ekstremitelerin yüzeyel venüllerinde, kendili inden veya uyar lm fl (enjeksiyon yerlerinde) biçimde geliflebilen ve zaman zaman yer de ifltiren obliteratif bir tromboflebittir. Akneiform ve follikülit benzeri lezyonlar, s kl kla yüz, boyun, gö üs ve s rtta ortaya ç karlar, baz lar da püstülleflebilir. Papülopüstüler lezyonlar artriti olan olgularda daha s k görülmektedir (8). Kutanöz vaskülit daha az s kl kla karfl m za ç kan bir di er deri bulgusudur. Paterji testi olarak da adland r lan deri afl r duyarl l ve bunu gösteren i ne reaksiyonu (prick testi), BH olgular n n tan nmas nda önemli bir özellik olarak görülmektedir. Bu reaksiyon BH olgular n n %60-70 inde olumlu görülmektedir (Türk ve Japon olgularda). Steril bir i nenin 5 mm derinlikte bat r lmas ndan saat sonra, enjeksiyon yerinde tüberkülin reaksiyonuna benzer bir eritem, bazen de püstül geliflmesi paterji testinin pozitif oldu unu (i ne reaksiyonu) gösterir. Deri afl r duyarl l n n bir belirtisi olan bu testin mekanizmas tam bilinmemekle birlikte, artm fl nötrofil kemotaksisinin sonucunda geliflti i kabul edilir. Olumluluk oran etnik gruplara göre de iflkenlik göstermektedir. Paterji testi olumlulu u sadece deri ile s n rl de ildir, göz cerrahisinden sonra üveit ata oluflmas, arteriel giriflim yap lan yerde anevrizma oluflumu ve artrosentezden sonra sinovit oluflmas da bir paterji reaksiyonu olarak kabul edilir. Göz tutuluflu BH n n en ciddi organ tutulufllar ndan birisidir ve yaklafl k %50 olguda görülür. Göz tutuluflunun, BH n n ilk belirtisi olarak ortaya ç kmas ola an bir klinik bafllang ç de ildir. Tipik olarak ilk belirti aftöz ülserlerdir ve ilk belirti ile üveit bafllang c aras nda ortalama 2-6 y l gibi bir süre vard r. Göz tutuluflu, erkekte daha s k ve daha fliddetlidir. Göz tutuluflu kronik, tekrarlay c, hem ön hem arka üveit fleklinde gözlenebilir ve morbiditenin önemli bir nedenini oluflturur. Retina tutuluflu ile birlikte arka üveit varl a r seyir gösterebilir. Tek bafl na ön üveit görülmesi s k de ildir. Görme kayb, s kl kla yineleyen ön ve arka üveit ataklar sonucu ortaya ç kmaktad r. Göz ataklar sonras ortaya ç kabilen sineji ve retinal skar gibi postinflamatuar de ifliklikler göz tutuluflunun prognozunu tayin eden en önemli yap sal de iflikliklerdir (9). BH de s kl kla palindromik romatizmaya benzer biçimde ve özellikte alt taraf büyük eklemlerini tutan bir artrit geliflebilmektedir. BH nda artrit yaklafl k %35-50 s kl nda görülür, ço unlukla monoartiküler veya oligoartiküler seyir gösterir, deformite ve erozyon b rakmaz (10). Romatoid artrite benzer küçük eklemlerin, simetrik tutulufl ve poliartrit nadirdir. En s k tutulan eklem diz eklemidir. BH seyri s ras nda sakroiliak eklem tutuluflu ve spondilit nadir (%0. 5-1) olarak ortaya ç kar (11). BH l olgular nda steroid kullan m öyküsü olsun veya olmas n osteonekroz görülebilir (12). BH nin nörolojik tutuluflu s k görülmemesine ra men yaflamsal sorunlar yaratan bir organ tutuluflu 16

3 olarak öne ç kar. Behçet olgular n n yaklafl k %5-10 unda nörolojik tutulufl bulgular geliflebilir (13). Nörolojik belirtiler parankimal ve nonparankimal olarak ikiye ayr labilir (14). Olgular n ço unda (%81) parankimal tutulufl (%51 beyin sap, %44 spinal kord, %15 hemisferik tutulufl ve %19 unda izole piramidal belirtiler), daha az bir k sm nda (%19) non-parankimal tutulufl saptanm flt r. Non parankimal olgular n ço unlu unda da serebral venöz tromboz mevcuttur. Hastal n nörolojik belirtileri, benzer belirtiler oluflturan farkl patolojilerle ay r c tan - da güçlü e yol açabilir. Parankimal tutulufl varl kötü prognostik belirleyici oldu u saptanm flt r. Gastrointestinal tutulufl en çok ileum ve kolonda mukoza ülserasyonlar ile kendini belli eder. Bu ülserler perfore olabilir. Gastrointestinal tutulufl Japonyada daha s k (yaklafl k %30), ülkemizin de içinde bulundu u Akdeniz ülkelerinde ise daha az olarak karfl m za ç kmaktad r (15). BH oldu u bilinen bir olguda bacaklarda gode b rakan bir klinik tablo oldu- unda öncelikle amiloidoz düflünülmelidir. BH de AA tipinde amiloidoz %1-2 s kl nda ortaya ç kabilir ve amiloidoz gelifltiren olgular ço unlukla artritli ve arteriyel anevrizmal olgulard r (16). BH de böbrek tutuluflu s k olmamakla birlikte, glomerulonefrit geliflebilece i de gösterilmifltir. Yaklafl k %10 olguda görülen epididimit, epididimisin 1-2 hafta süren a r l akut yang s d r ve s kl kla yineleyici karekterdedir. BH de nadiren mesane tutuluflu da görülebilir. Daha önceleri birden fazla, farkl s n fland rma kriterleri oluflturulmufl olmas na ra men, BH Uluslararas Çal flma Grubu, 1991 y l nda, yedi ülkede 12 merkezden ald 914 BH olgusunun verilerini incelemifl ve BH S n fland rma Kriterleri oluflturulmufltur (Tablo-1) (17). Günlük pratikte ve bilimsel araflt rmalarda en çok kullan lan kriterlerler olan Uluslararas Çal flma Grubu Kriterlerinde majör kriter tekrarlayan oral aftöz ülserasyonlard r. Minör kriterler; genital ülserasyon, göz tutuluflu, deri lezyonlar ve paterji testi olumlulu udur. Bu tan kriterleri içinde pratikte önemli olabilecek eklem bulgular, damar tutuluflu, nörolojik tutulufl ve gastrointestinal tutulufl bulgular yoktur. BH de prognozun daha kötü oldu u hasta alt grubu, genç erkek olgulard r. Mortalite; pulmoner veya periferik arteriyel anevrizmalarda, nörolojik, gastrointestinal tutulufllu olgularda, Budd-Chiari sendromu ve sekonder amiloidoz geliflmifl olgularda artm flt r (18). DAMAR TUTULUfiU BH her çap ve büyüklükte, de iflik yerleflimde damar tutulufllar gösteren sistemik bir vaskülittir. BH da mortalitenin en baflta gelen nedeni damar tutulufludur. Damar tutuluflu olarak hem arteriyel hem venöz sistemi tutulabilir fakat en s k etkilenen sistem venöz sistemdir. Farkl serilere göre damar tutuluflunun s kl da de iflkenlikler gösterebilir. Tablo 2 de flimdiye kadar yay nlanm fl olan BH damar tutulufl s kl çal flmalar ve bu çal flmalarda damar tutulufluyla iliflkisi bulunan di er klinik özellikler görülmektedir. BH de damar tutulufl s kl ülkeden ülkeye, bölgeden bölgeye de iflmektedir. fiimdiye kadar en fazla damar tutulufllu olgu serisi Fas dan (%62. 34), en az damar tutulufllu olgu serileri Japonya (%7. 7) ve Türkiyeden (%8) bildirilmifltir. Bu kadar farkl s kl n nedenlerinin en bafl nda dermatoloji ve gastroenteroloji gibi özelleflmifl kliniklerden gelen hasta serilerinin geldi ini düflünüyoruz. Bu çal flmalar n ortak noktas BH damar tutuluflunun erkeklerde daha fazla görül- Tablo-1: Behçet Hastal Uluslararas S n fland rma Kriterleri (1991): 1. Yineleyen Oral Ülserasyon (Hasta veya hekim taraf ndan gözlenen ve 1 y l içinde en az 3 kez tekrarlayan minör veya major ülserasyon) + Afla daki dört kriterden en az ikisinin varl 2. Yineleyen Genital Ülserasyon (Hasta veya bir hekim taraf ndan gözlenen aftöz ülserasyon veya izi) 3. Göz Lezyonlar (Ön üveit, posterior üveit, yar k lamba incelemesinde vitreusta hücreler veya göz hekimince gözlenen retinal vaskülit) 4. Deri Lezyonlar (Eritema nodozum, psödo-follikülit veya adolesan sonras nda ve kortikosteroid tedavi almayan bir olguda akneiform nodüller) 5. Olumlu Paterji Testi (24-48 saat sonra bir hekimce de erlendirilmifl) *Her semptom ve bulgu için olas di er nedenler d fllanmal d r. 17

4 fiekil 1. BH damar tutuluflu patogenezi. mesi ve kad nlara göre daha a r seyirli oldu udur. Ayr ca damar tutuluflu olan hastalarda paterji pozitifli i, yüzeyel tromboflebit, eritema nodozum, nörolojik tutulufl ve G S tutuluflu anlaml olarak daha fazla görülürken, göz tutuluflu olanlarda anlaml olarak daha az damar tutuluflu görüldü ü saptanmaktad r. En s k görülen damar tutulufl flekli daha çok alt ekstremitede ortaya ç kan ven trombozlar d r. Ven trombozlar derin (DVT) veya yüzeyel venlerde karfl m za ç kar. Damar tutuluflu, ülkeden ülkeye, ayn ülke içinde seriden seriye farkl l k gösterse de yaklafl k %25-30 olguda görüldü ü düflünülmektedir. En s k görülen damar tutulufl flekli DVT dur. DVT yüzeyel trombofilebitten daha s k görülür. DVT ço unlukla alt ekstremite venlerinde nadiren üst ekstremite venlerinde yerleflir ve tromboemboliye neden olmad düflünülür. Venöz t kanmal olgularda, venöz kollateral venlerin geliflimi ile rekanalizasyon s k gözlenir ve prognoz genelde arteriyel tutuluflu olan olgulara göre daha iyidir. Büyük damar tutulufllar seriden seriye farkl l k gösterse de %5-10 s kl nda görülür. BH de arteriyel sistem yaklafl k %5 s kl nda tutulur, venöz sistem tutulufluna göre daha geç yafllarda ortaya ç kar fakat arteriyel sistem tutuluflu mortalite ve morbiditenin en önemli nedenlerinin bafl nda gelir. BH de inflamatuar sürecin teti ini çeken neden tam olarak bilinmemektedir. Bu nedenin streptokoklar gibi bir enfeksiyöz ajan oldu u düflünülmektedir (39) ve oral floradan kaynakland na dair kan tlar bulunmaktad r (40). BH ye neden oldu u öne sürülen farkl ajanlar n (HSV-1, mikobakteriyum, streptokoklar), belki de tek ortak noktalar HSP dir (41, 42). HSP T hücrelerini uyararak Th1 tipinde immün yan - ta neden olurlar. Bu immün yan tta IL-1, TNF-α, IL- 2, IFN-α, IL-8, IL-10, IL-17, ve IL-18 gibi sitokinlerin etkileflimi ile inflamasyon h zlanarak devam eder. Ço u vaskülitik patolojide oldu u gibi vasküler yataktaki inflamatuar süreç BH de de endotel fonksiyon bozuklu una yol açarak, endotel hücresinde tromboz yönünde çal flan moleküllerin sentezini uyararak tromboza katk da bulunabilir (43, 44, 45). BH li olgular n bireysel/genetik faktörleri örne in MEditerranean FeVer (MEFV) gen mutasyonuna sahip olmas da tromboz oluflumunu kolaylaflt rabilir (46, 47). fiekil 1. de BH damar tutuluflu patogenezi görülmektedir. 18

5 Tablo 2. BH damar tutulufl s kl çal flmalar ve klinik özelliklerle iliflkisi. Yazar Y l Hasta say s * Ülke Vasküler tutulufl s kl (%) Damar tutulufluyla iliflkili klinik özellikler Masuda K, /1731 Japonya %7.7 Bildirilmemifl ve ark. 19 Müftüo lu AU, /531 Türkiye %23 Erkek cinsiyet, paterji pozitifli i ve ve ark. 20 eritema nodozum varl Koç Y, ve /137 Türkiye %28 Erkek cinsiyet ve yüzeyel tromboflebit ark. 21 Al-Dalaan AN, /119 S. Arabistan %31 Bildirilmemifl ve ark. 22 Kuzu MA, /1200 Türkiye %16 Bildirilmemifl ve ark. 23 Bayraktar Y, /844 Türkiye %8 Bildirilmemifl ve ark. 24 Gürler A, /2147 Türkiye %16.8 Bildirilmemifl et al 25 Filali-Ansary, /162 Fas %62.34 Bildirilmemifl ve ark. 26 Verity DH /106 srail %23 Bildirilmemifl ve ark. 27 Gül ve ark /148 Türkiye %29 Bildirilmemifl Tunç R, /272 Türkiye %12 Yüzeyel tromboflebit ve ark. 29 Tursen Ü, /2313 Türkiye %17 Erkek cinsiyet ve ark. 30 Tohme A, /140 Lübnan %13 Erkek cinsiyet, Eritema nodozum ve GIS ve ark. 31 tutuluflu Silingardi M /118 talya %31.4 Bildirilmemifl ve ark. 32 Sar ca /2319 Türkiye %14.3 Erkek cinsiyet Küçüko lu ve ark. 33 Düzgün N, /180 Türkiye %39.4 Erkek cinsiyet, daha yafll olgular, ve ark. 34 eritema nodozum ile olumlu, göz tutuluflu ile olumsuz iliflki Houman NH /260 Tunus %36.1 DVT ile erkek cinsiyet, genital ülser ve ve ark. 35 nörolojik tutulufl ile olumlu, oküler tutulufl ile olumsuz iliflki Alpsoy E, /661 Türkiye %10.7 Bildirilmemifl ve ark. 36 Aflaki E, /150 ran %16.7 Bildirilmemifl ve ark. 37. Kamaun M, /135 Tunus %20.7 Bildirilmemifl ve ark. 38 Ege Romatoloji /658 Türkiye %32.5 Erkek cinsiyet, paterji pozitifli i, yüzeyel trombofilebit *-100 den fazla hasta say s olan seriler al nm flt r. HSP: Is flok proteini, APC: Antijen sunan hücre, MEFV: Mediterranean Fever geni, TNF-α: tümör nekrozis faktör alfa, IL-18: interlökin 18 Histopatolojik olarak da yaklafl ld nda, BH daki temel patolojinin bir vaskülit oldu u ve oluflan patolojinin damar duvar ndaki inflamasyondan kaynakland görülmektedir. Bu nedenlerle damar lümeninde inflamatuar trombüs, t kan kl k ve anevrizmalar ortaya ç kmaktad r. BH nda gözlenen lezyonlar n ve damar biyopsi örneklerinin histolojik incelemelerinde; kar fl k (mikst) bir hücre infiltrasyonunun oldu- u, farkl lezyonlarda farkl hücrelerin rol oynayabil- 19

6 di i ve ayr ca lezyon yafl n n hücre tipini etkileyebildi i gözlenmektedir (48). Vasküler lezyonlar n mikroskobik incelenmesinde, fibrinoid nekroz, mediyal elastik liflerde fragmantasyon ve vaza vazorumlarda perivasküler mononükleer hücre infiltrasyonu da mevcuttur (49). Arteriyel anevrizman n, vaza vazorumlar n obliteratif endarteritine ikincil geliflebilece- i kabul edilmektedir (50). BH de artm fl tromboz e ilimi öncelikle vaskülite, endotel hücre hasar na ve disfonksiyonuna ba l d r; ancak koagulasyon sistemindeki anormalliklerin de katk s olabilece i yönünde kan tlar vard r. Koagulasyon sistemindeki anormalliklerin daha çok fibrinolitik sistemdeki defektten kaynakland düflünülmektedir (51, 52). Fibrinolitik sistemdeki önemli proteinlerden biri olan trombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) fibrinolizi inhibe ederek fibrin oluflumunun devam n sa lamaktad r. TAFI düzeyleri vasküler tutuluflu olmayan Behçet olgular nda da artm fl olarak görülmektedir (52, 53). Bu sonuçlar, klinik izlem ve takipte, damar tutuluflu olmayan bir BH olgusunda bile potansiyel olarak damar tutuluflu geliflebilece i düflüncesini do urmaktad r ki klinik pratikte bunun do rulu unu teyid eden bir çok olgu vard r. Alevlenme ve suskunluk dönemleri ile seyreden ve hastan n yafl ilerledikçe hastal k aktivitesinde azalma e ilimi gözlenen BH de damar tutuluflunun t bbi tedavisinin amac, özellikle hastal n ilk y llar nda yang n n bask lanmas ve geliflebilecek komplikasyonlar n önlenmesidir. Özellikle genç erkek hastalar damar komplikasyonlar aç s ndan risk alt ndad r. Geri dönüflümsüz organ hasar oluflmadan, etkin bir tedavinin yap lmas yaflamsal bir öneme sahiptir. mmünosupresif ( S) ajanlar, BH de sistemik steroid endikasyonunun oldu u durumlarda kullan l r. S ilaçlar steroidlerin istenmeyen yan etkilerinden kaç nma amac yla steroid dozunu azaltabilmek için steroidlerle birlikte kullan l rlar. S amaçl en s k kullan lan 2 ilaç azatioprin ve siklofosfamittir. (54). Fakat damar tutulufluyla ilgili siklofosfamid ve azatioprini içeren randomize kontrollü çal flmalar yeterli say da de ildir. Damar lezyonu olarak sadece DVT olan BH li olgularda olgularda s kl kla azatioprin ( mg/kg/gün) kullan l r. Azatioprinle tedavi edilen BH olgular nda uzun dönemde vasküler lezyonlar n daha az görüldü ü bilinmektedir (55). Aktif büyük damar tutuluflunda sistemik yüksek doz steroidler yayg n olarak kullan lmaktad r. Büyük damar tutuluflu olan olgularda mg/kg/gün dozunda oral veya mg dozunda haftal k veya ayl k IV pulse siklofosfamid tedavisi kullan l l r (56, 57). Ayr ca siklofosfamid, azatioprin ve antikoagulan kullan m na ra men tekrarlama özelli i gösteren, görece az say da DVT li olguda da kullan labilir. Damar tutulufllu BH olgular nda azatioprin ve siklofosfamitten baflka bir anti-tnf-α ajan olan infliksimab da kullan lm flt r (58). Kötü prognoza sahip oldu u iyi bilinen BH ye ba l Budd Chiari sendromlu 3 olguda infliksimab kullan lm fl ve 2 olgu kaybedilmifltir (58). Siklosporinin kullan ld bir aç k çal flmada düflük doz siklosporin A ile tromboflebitte tam remisyon elde edildi i ve uzun dönemde trombofilebitte tekrarlama olmad bildirilmifltir (59). BH seyrinde tromboflebit geliflti inde, heparin veya oral antikoagülanlar n rolü tart flmal d r. Venöz trombozlu BH lerde S ve antikoagulan tedaviyi karfl laflt ran bir çal flmada olgular 3 ayr gruba ayr lm flt r. Birinci grupta S+antikoagülasyon uygulanan, ikinci grupta sadece immünsupresyon, üçüncü grupta sadece antikoagülasyon uygulanan olgular al nm flt r. Venöz tromboz rekürrensi S+antikoagülasyon uygulanan grupta daha az görülmesine ra men, tek bafl na S tedavi alan grupla istatistiksel bir farkl - l k gözlenmemifltir (60). Bir baflka yaklafl m ise, trombozlu her BH olgular n n, trombozu kolaylaflt ran genetik göstergeler (faktör V Leiden, promtrombin gen, protein C, protein S, antitrombin ve antikardiolipin antikor) aç s ndan taranmas d r. Bu yaklafl mla, trombozu kolaylaflt ran herhangi bir göstergeye sahip BH li olgularda S tedavinin antikoagulan tedavi ile kombine edilmesi gerekti ini düflünen yazarlar vard r (61, 62). Bizim yaklafl m m z, anevrizma olmad gösterilen trombozlu BH olgular nda, S + antiagregan tedavi alt nda birden fazla tromboz ata geliflmesi halinde, mevcut tedaviye antikoagulan tedavi eklenmektedir. Antikogulan olarak warfarin kullan l yorsa dikkat edilmesi gereken di er bir nokta ilaç etkileflimlerinin olabilece idir. BH li olgular S amaçl kullan lan azatioprin, warfarinin antikoagulan etkisini inhibe edebilmekte ve warfarin direnci geliflmesine yol açabilmektedir (63-66). Bu nedenle kullan lan warfarin dozu art r lmak zorunda kal n labilir. Baz olgularda tromboflebit ile birlikte pulmoner arterde anevrizma da vard r. Pulmoner arter anevrizmas n n bronfla aç lmas sonucunda geliflen hemoptizi, pulmoner emboli izlenimi verebilir. Bu yan lg 20

7 ile bafllanacak olan heparin, anevrizmal kanamay art raca ndan fatal sonuçlara yol açabilir. Geçen y l (2008) Avrupa Romatoloji Cemiyeti uzmanlar komitesinin BH için kan ta dayal tedavi önerileri yay nlanm flt r (67, 68). Organ/sistem tutulufluna göre baz öneriler getirmifllerdir. Yukar da tart fl lmaya çal fl lan noktalara benzer olarak arteriyel, büyük damar tutulufllu olgularda siklofosfamid önerilmifltir. Büyük periferik tek arteriyel anevrizmalar n rüptür olas l fazla oldu u için cerrahi giriflim gerekebilir. Kapak tutuluflu, miyokart anevrizmas, tek ve büyük bir pulmoner anevrizma gibi kardiyotorasik problemlerde de cerrahi yaklafl m gerekebilir. ç organ arteryel anevrizmalarda endovasküler tedavi gündeme gelebilir. Cerrahi ve endovasküler giriflimler öncesinde ve efl zamanl olarak mutlak S tedavi de yap lmal d r (69, 70). Sonuç olarak, BH damar tutuluflu daha çok erkeklerde görülen ve mortalitesi yüksek bir hastal k alt grubu olarak dikkati çekmektedir. Damar tutuluflunun etiopatogenezinde kan tlanm fl en önemli nokta endotel fonksiyon bozuklu udur. Büyük damar tutuluflu tedavisinde siklofosfamid ve kortikosteroid, küçük damar tutuluflunda ise öncelikle azatioprin tercih edilmelidir. Özellikle trombozlu BH olgular nda anevrizma varl d fllanmak kofluluyla antikoagulan tedavi yararl olabilir. KAYNAKLAR 1. Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, ve ark. The long term mortalitity and morbidity of Behçet s syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine (Baltimore) 2003; 82: Miyamoto N, Mandai M, Suzuma I, et al. Estrogen protects against cellular infiltration by reducing the expressions of E-selectin and IL-6 in endotoxin-induced uveitis. J Immunol 1999; 163: Yavuz S, Ozilhan G, Elbir Y, Tolunay A, Eksioglu-Demiralp E, Direskeneli H. Activation of neutrophils by testosterone in Behçet s disease. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25(Suppl 45): S Yurdakul S, Gunaydin I, Tuzun Y, ve ark. The prevalance of Behçet s syndrome in a rural area in northhern Turkey. J Rheumatol 1988; 15: Gül A. Behçet s disease: an update on the pathogenesis. Clin Exp Rheumatol. 2001; 19 (5 Suppl 24): S Direskeneli H. Autoimmunity vs autoinflammation in Behcet s disease: do we oversimplify a complex disorder? Rheumatology (Oxford). 2006; 45: Pay S, Simflek I, Erdem H, Dinç A. Immunopathogenesis of Behçet s disease with special emphasis on the possible role of antigen presenting cells. Rheumatol Int. 2007; 27: Diri E, Mat C, Hamuryudan V, ve ark. Papulopustular skin lesions are seen more frequently in patients with Behçet s syndrome who have arthritis: a controlled and masked study. Ann Rheum Dis. 2001; 60: Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behçet disease: an analysis of 880 patients. Am J Ophthalmol. 2004; 138: Yazici H, Tuzlaci M, Yurdakul S. A controlled survey of sacroiliitis in Behcet s disease. Ann Rheum Dis. 1981; 40: Yurdakul S, Yazici H, Tüzün Y, ve ark. The arthritis of Behçet s disease: a prospective study. Ann Rheum Dis, 1983; 42: Chang HK, Choi YJ, Baek SK, Lee DH, Won KS. Osteonecrosis and bone infarction in association with Behcet s disease: report of two cases. Clin Exp Rheumatol. 2001; 19 (Suppl 24): S Akman-Demir G, Kurt BB, Serdaro lu P, ve ark. Seven year follow-up neurologic involvement in Behçet s Syndrome. Arch Neurol 1996; 53: Akman-Demir G, Serdaro lu P, Tasci B. Clinical patterns of neurological involvement in Behçet s disease: evaluation of 200 patients. Brain. 1999; 122: Yurdakul S, Tüzüner N, Yurdakul I, Hamuryudan V, Yazici H. Gastrointestinal involvement in Behçet s syndrome: a controlled study. Ann Rheum Dis. 1996; 55: Meliko lu M, Altiparmak MR, Fresko I, ve ark. A reappraisal of amyloidosis in Behçet s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2001; 40: International Study Group for Behçet s Disease. Criteria for diagnosis of Behçet s disease. Lancet. 1990; 335: Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, ve ark. The longterm mortality and morbidity of Behçet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine (Baltimore). 2003; 82: Masuda K, Inaba G, Misushima Y, Yaoita H. A nationwide survey of Behcet`s disease in Japan. 2. Clinical Survey. Jpn J Ophthalmol 1975; 19: Muftuoglu AU, Yurdakul S, Yazici H, ve ark. Vascular involvement in Behcet`s disease- a review of 129 cases. In Lehner T, Banes CG. Eds. Recent Advances in Behcet`s Disease. London: Royal Society of Medicine Services international Congress and Symposium Series no. 103, 1986: Koc Y, Gullu I, Akpek G, ve ark. Vascular involvement in Behcet`s Disease. J Rheumatol; 1992; 19: Al-Dalaan AN, Al Balaa Sr, El Ramahi K, ve ark. Behcet`s disease in Saudi Arabia. J Rheumatol (4): Kuzu MA, Ozaslan C, Koksoy C, Gurler A, Tuzuner A. Vascular involvement in Behcet`s disease. World J Surg 1994; 18:

8 24. Bayraktar Y, Balkanci F, Kansu E, ve ark. Cavernous transformation of the portal vein: a common manifestation of Behcet`s disease. Am J Gastroenterol 1995; 90: Gurler A, Boyvat A, Tursen U. Clinical Manifestations of Behcet`s disease patients. Yonsei Med J, 1997: 38: Filali-Ansary N, Tazi-Mezalek Z, Mohattane A, ve ark. Behcet`s diease. 162 cases. Ann Med Interne (Paris) 1999; 150: 8: Verity DH, Vaughan RW, Madanat W, ve ark. Factor V Leiden mutation is associated with Ocular involvement in Behcet Disease. Am J Ophtalmol 1999; 128: Gül A, Uyar FA, Inanc M, ve ark. Lack of association of HLA-B*51 with a severe disease course in Behçet s disease. Rheumatology (Oxford). 2001; 40: Tunc R, Keyman E, Melikoglu M, Fresko I, Yazici H. Target organ associations in Turkish patients with Behcet`s disease: A cross sectional study by exploratory factor analysis. J Rheumatol 2002; 29: Tursen U, Gurler A, Boyvat A. Evaluation of clinical findings according to sex in 2313 Turkish patients with Behçet s disease. Int J Dermatol 2003; 42: Tohmé A, Aoun N, El-Rassi B, Ghayad E. Vascular manifestations of Behcet s disease. Eighteen cases among 140 patients. Joint Bone Spine 2003; 70: 384, Silingardi M, Salvarani C, Boiardi L, ve ark. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutations in Italian patients with Behçet s disease and deep vein thrombosis. Arthritis Rheum. 2004; 51: Sarica-Kucukoglu R, Akdag-Kose A, KayabalI M, ve ark. Vascular involvement in Behçet s disease: a retrospective analysis of 2319 cases. Int J Dermatol. 2006; 45: Düzgün N, Atefl A, Aydintu OT, Demir O, Olmez U. Characteristics of vascular involvement in Behçet s disease. Scand J Rheumatol. 2006; 35: Houman MH, Neffati H, Braham A, ve ark. Behçet s disease in Tunisia. Demographic, clinical and genetic aspects in 260 patients. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25(4 Suppl 45): S Alpsoy E, Donmez L, Onder M, ve ark. Clinical features and natural course of Behçet s disease in 661 cases: a multicentre study. Br J Dermatol. 2007; 157: Aflaki E, Mehryar M, Nazarinia MA, Habibagahi Z, Rajaee A, Ranjbar-Omrani G. The Relation Between Serum Homocysteine Level and Eye Involvement in Behçet s Disease. Arch Iran Med. 2008; 11: Kamoun M, Houman MH, Hamzaoui A, Hamzaoui K. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and serum levels in Behçet s disease. Tissue Antigens. 2008; 72: Kaneko F, Oyama N, Yanagihori H, ve ark. The role of streptococcal hypersensitivity in the pathogenesis of Behçet s Disease. Eur J Dermatol. 2008; 18: Mumcu G, Inanc N, Yavuz S, Direskeneli H. The role of infectious agents in the pathogenesis, clinical manifestations and treatment strategies in Behçet s disease. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25(4 Suppl 45): S Direskeneli H, Saruhan-Direskeneli. The role of heat shock proteins in Behcet s disease. Clin Exp Rheumatol 2003; 4 (Suppl): S44-S Birtas-Atesoglu E, Inanc N, Yavuz S, Ergun T, Direskeneli H. Serum levels of free heat shock protein 70 and anti-hsp70 are elevated in Behçet s disease. Clin Exp Rheumatol. 2008; 26(4 Suppl 50): S Kayikçio lu M, Aksu K, Hasdemir C, ve ark. Endothelial functions in Behçet s disease. Rheumatol Int. 2006; 26: Oflaz H, Mercanoglu F, Karaman O, ve ark. Impaired endothelium-dependent flow-mediated dilation in Behçet s disease: more prominent endothelial dysfunction in patients with vascular involvement. Int J Clin Pract. 2005; 59: Yalçinda FN, Batio lu F, Ozdemir O, Cansizo lu E, E in Y, Akar N. Soluble endothelial protein C receptor levels in Behçet patients with and without ocular involvement. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008; 246: Atagunduz P, Ergun T, Direskeneli H. MEFV mutations are increased in Behçet s disease (BD) and are associated with vascular involvement. Clin Exp Rheumatol. 2003; 21(4 Suppl 30): S Rabinovich E, Shinar Y, Leiba M, ve ark. Common FMF alleles may predispose to development of Behcet s disease with increased risk for venous thrombosis. Scand J Rheumatol. 2007; 36: Gul, Esin S, Dilsen N, ve ark. Immunohistology of skin pathergy reaction in Behcet s disease. Br J Dermatolology 1995; 132: Kohno S, Fujikawa M, Kanda T, ve ark. A case of Behçet s syndrome with rupture of a pulmonary aneurysm: autopsy findings and a literature review. Jpn J Med. 1986; 25: Kobayashi M, Ito M, Nakagawa A, ve ark. Neutrophil and endothelial cell activation in the vasa vasorum in vasculo-behçet disease. Histopathology. 2000; 36: Yurdakul S, Hekim N, Soysal T, ve ark. Fibrinolytic activity and d-dimer levels in Behçet s syndrome. Clin Exp Rheumatol Jul-Aug; 23(4 Suppl 38): S Ricart JM, Ramón LA, Vayá A, ve ark. Fibrinolytic inhibitor levels and polymorphisms in Behçet disease and their association with thrombosis. Br J Haematol. 2008; 141: Donmez A, Aksu K, Celik HA, ve ark. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in Behcet s disease. Thromb Res. 2005; 115: Calamia KT, Schirmer M, Melikoglu M. Major vessel involvement in Behçet disease. Curr Opin Rheumatol. 2005; 17: Hamuryudan V, Ozyazgan Y, Hizli N, ve ark. Azathioprine in Behcet s syndrome: effects on long-term prognosis. Arthritis Rheum. 1997; 40: Hamuryudan V, Yurdakul S, Moral F, ve ark. Pulmonary arterial aneurysms in Behcet s syndrome: a report of 24 cases. Br J Rheumatol. 1994; 33:

9 57. Hamuryudan V, Er T, Seyahi E, ve ark. Pulmonary artery aneurysms in Behcet syndrome. Am J Med. 2004; 117: Seyahi E, Hamuryudan V, Hatemi G, ve ark. Infliximab in the treatment of hepatic vein thrombosis (Budd- Chiari syndrome) in three patients with Behcet s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2007; 46: Cantini F, Salvarani C, Niccoli L, ve ark. Treatment of thrombophlebitis of Behcet s disease with low dose cyclosporin A. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: Ahn JK, Lee YS, Jeon CH, Koh EM, Cha HS. Treatment of venous thrombosis associated with Behcet s disease: immunosuppressive therapy alone versus immunosuppressive therapy plus anticoagulation. Clin Rheumatol. 2008; 27: Korkmaz C, Kasifoglu T, Kebapçi M. Budd-Chiari syndrome in the course of Behcet s disease: clinical and laboratory analysis of four cases. Joint Bone Spine. 2007; 74: Korkmaz C. Is anticoagulation unnecessary in Behcet s disease with deep venous thrombosis? Clin Rheumatol. 2008; 27: Havrda DE, Rathbun S, Scheid D. A case report of warfarin resistance due to azathioprine and review of the literature. Pharmacotherapy. 2001; 21: Walker J, Mendelson H, McClure A, Smith MD. Warfarin and azathioprine: clinically significant drug interaction. J Rheumatol. 2002; 29: Ng HJ, Crowther MA. Azathioprine and inhibition of the anticoagulant effect of warfarin: evidence from a case report and a literature review. Am J Geriatr Pharmacother. 2006; 4: Vazquez SR, Rondina MT, Pendleton RC. Azathioprine-induced warfarin resistance. Ann Pharmacother. 2008; 42: Hatemi G, Silman A, Bang D, ve ark. Management of Behcet s disease: a systematic literature review for the EULAR evidence based Recommendations for the management of Behcet s disease. Ann Rheum Dis Apr 17. [Epub ahead of print]. 68. Hatemi G, Silman A, Bang D, ve ark: EULAR Expert Committee. EULAR recommendations for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis. 2008; 67: Tuzun H, Besirli K, Sayin A, ve ark. Management of aneurysms in Behcet s syndrome: an analysis of 24 patients. Surgery 1997; 121: Hosaka A, Miyata T, Shigematsu H, ve ark. Long term outcome after surgical treatment of arterial lesions in Behcet s disease. J Vasc Surg 2005; 42: