FUNGAMENTAL 2015 KILAVUZLAR. Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi 29 Eylül 2015

Transkript

1 FUNGAMENTAL 2015 KILAVUZLAR Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi 29 Eylül 2015

2 FUNGAMENTAL 2015 PROFİLAKSİ KILAVUZLARI Prof.Dr. Seçkin Çağırgan Medicalpark İzmir Hastanesi Hematoloji Kliniği ve Kemik İliği Nakli Merkezi 29 Eylül 2015, KTÜ, Trabzon

3 ANTİ-FUNGAL PROFİLAKSİ: Yüksek riskli hastada riskli dönemde invaziv fungal hastalık (maya/küf) gelişimini önlemeye yönelik antifungal kullanımı. İdeal profilaktik antifungal ajan: Etkin: Fungal patojenlere karşı geniş spektrumlu etkinlik, fungisidal. Emniyetli: Uzun süreli güvenle verilebilmeli İlaç ilişkili maliyet: Maliyeti yüksek olmamalı Oral ve İV formları olmalı Direnç oluşturma potansiyeli düşük olmalı.

4 Hematolojik malignite Allojeneik HKHN YBÜ Karaciğer HIV İnvaziv fungal infeksiyonlar Akciğer Kr Gr.Hast Kalp Transplant Yanıklar Böbrek

5 Patterson TF, et al. Medicine, 2000;79: Sistemik Aspergillozisli hastalarda hastalıklar 595 hasta 595 patients

6 Son 20 yılda İFİ gelişen hasta sayısı hızla artmıştır. Çoğunluğu hematolojik maligniteli hastalarda Yoğun kemoterapiler HKHN Kortikosteroid, siklosporin ve yeni immunsupressif ajanların kullanımı Geriye dönük cohort çalışma İtalya da 3. basamak veya üniversite hastaneleri: : 18 merkez

7 %7 %26 % hasta (Transplantlar dışında) %10 %14 %9 538 kanıtlanmış veya olası İFİ Toplam İFİ sıklığı: %4.6 Maya/Küf: %1.6 / %2.9 %33 %0 %1 %1 %5 %59 %1 %3 %2

8

9

10 Tedavi fazı ve invaziv fungal infeksiyonlar İlk indüksiyon 2. indüksiyon Konsolidasyon İdame Allo HSCT Oto HSCT 4% 6% 6% 7% 2% 59% 6% 11% Pagano et al, Haematologica 2001;86:862-70

11 İnsidens: %3.8

12 HKHN: İFİ lar: %7.8 %1.2

13

14 718/16200 İFİ %8.1 %7.7 %5.8 %3.4 %1.2

15

16 PRİMER ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ nin İnvaziv Fungal Hastalık (İFH) gelişim sıklığına etkisi var mıdır? Fungal infeksiyon ilişkili ölüm oranına etkisi var mıdır? Toplam ölüm oranına etkisi var mıdır? Ampirik antifungal tedavi kullanımına etkisi var mıdır? Toksisitesi kabul edilebilir düzeyde midir? Artmış direnç veya seleksiyon ile ilişkisi

17

18 Antifungal Profilaksi Kullanır mısınız? (N = 38) 2005

19 Antifungal Profilaksi Kullanır mısınız? (N = 38)

20 Flukonazol Profilaksisi İFH Sıklığını Azaltır mı? Populasyon Doz Etki Referans Allojeneik 400 mg/gün Kanıtlanmış İFH %18 %7 Slavin 1995, Marr 2000 Otolog 400 mg/gün Bilinmez Goodman 1992 (%52 otolog) AML 400 mg/gün Yok Schaffner mg/gün Kanıtlanmış/olası %24 %7 Rotstein 1999 Allojeneik HKHN nde Flukonazol 400 mg/g İFH sıklığını azaltır Otolog HKHN nde Flukonazol 400 mg/g İFH sıklığını azaltır AML de Flukonazol 400 mg/g İFH sıklığını azaltır AI CIII AI

21 IFI görülme sıklığı, % Allojeneik HKH Naklinde Flukonazol ile Antifungal profilaksi Flukonazole 15.8 Goodman et al 1 * N = Placebo 18 Slavin et al 2 * N = Goodman JL, et al. N Engl J Med. 1992;326: Slavin MA, et al. J Infect Dis. 1995;171:1545..

22 Sağkalım olasılığı Profilaksi ile uzun süreli sağkalım günlük mortalite anlamlı olarak daha az Flukonazol 400 mg/gün Plasebo Transplantasyon sonrası yıllar P =.0018 Slavin M et al. JID Marr K et al. Blood 2000.

23 Flukonazol Profilaksisi İFH İlişkili Ölümü Azaltır mı? Populasyon Doz Etki Referans Allojeneik 400 mg/gün %21 %13 Slavin 1995, Marr 2000 Otolog 400 mg/gün %5.6 %0.6 Goodman 1992 (%52 Otolog) AML 400 mg/gün Yok Schaffner mg/gün %4.5 %0.7 Rotstein 1999 Allojeneik HKHN nde Flukonazol 400 mg/g İFH ilişkili ölümü azaltır. Otolog HKHN nde Flukonazol 400 mg/g İFH ilişkili ölümü azaltır. AML de Flukonazol 400 mg/g İFH ilişkili ölümü azaltır. AI AI CIII

24 Flukonazol Profilaksisi Toplam Ölümü Azaltır mı? Populasyon Doz Etki Referans Allojeneik 400 mg/gün %55 %28 Slavin 1995, Marr 2000 Otolog 400 mg/gün Yok Goodman 1992 (%52 Otolog) AML 400 mg/gün Yok Schaffner mg/gün Yok Rotstein 1999 Allojeneik HKHN nde Flukonazol 400 mg/g İFH ilişkili toplam ölümü azaltır. Otolog HKHN nde Flukonazol 400 mg/g İFH ilişkili toplam ölümü azaltır. AML de Flukonazol 400 mg/g İFH toplam ölümü azaltır. AI CIII CIII

25 Flukonazol Profilaksisi Ampirik Antifungal Tedavi Kullanımını Azaltır mı? Populasyon Doz Etki Referans Allojeneik 400 mg/gün Ampirik AFT ye kadar gün: Slavin 1995, 2000 Marr Otolog 400 mg/gün Bilinmez Goodman 1992 (%52 Otolog) AML 400 mg/gün Ampirik AF kullanımı: %33 % mg/gün Ampirik AF kullanımı: %50 %57 Schaffner 1995 Rotstein 1999 Allojeneik HKHN nde Flukonazol 400 mg/g ampirik AF kullanımını azaltır Otolog HKHN nde Flukonazol 400 mg/g ampirik AF kullanımını azaltır AML de HKHN nde Flukonazol 400 mg/g ampirik AF kullanımını azaltır AI (?) CIII EI

26 Itrakonazol: meta-analiz Glasmacher: Itrakonazol İFH sıklığını, İFH ilişkili mortaliteyi anlamlı olarak azaltır.

27 İtrakonazol ün etkinliği doz ile sıkı ilişkilidir: Oral solüsyon 400 mg/gün veya IV 200 mg/gün (in-vitro çalışmalar ve hayvan modelleri ile desteklenir)

28

29 Posakonazol profilaksi çalışmaları AML-MDS / Cornely Allo-GVHH / Ullmann Dizayn Prospektif randomize Prospektif randomize, çift kör Populasyon İntensif KT uygulanan yeni tanı veya 1. nüks AML veya MDS hastaları: Nötropeni ( 500/mm3) 7 gün Tedavi Rejimi POS oral süsp 3x200mg/g veya Standart Azol (FLU oral süsp 1x400mg/g veya ITZ oral sol 2x200 mg/g) Tedavi süresi KT başlangıcı sonrası 84 gün. 112 gün İntensif İS tedavi uygulanan akut veya kronik GVHH olan HKHN hastaları POS oral süsp 3x200mg/g veya FLU cap 1x400 mg/g. İzlem Randomizasyon sonrası 100 gün Tedavi bitimi sonrası 2 ay

30 N Engl J Med. 2007;356: yaş hastalar 7 gün nötropeni beklentisi (mutlak nötrofil sayısı 500 hücre/mm 3 ) Yoğun kemoterapi ile tedavi: Yeni tanı konmuş akut myeloid lösemi Nüks akut myeloid lösemi Myelodisplastik sendrom

31 Nötropenik Hastalarda Posakonazol Profilaksisi Nötropeni düzelene ve TR sağlanana kadar veya, İnvaziv fungal infeksiyon gelişinceye kadar veya Primer sonlanım noktası: Tedavi döneminde kanıtlanmış veya yüksek olasılıklı invaziv fungal infeksiyon gelişme sıklığı 12 hafta İkincil sonlanım noktası: Herhangi bir nedenden ölüm ve ölüm zamanı

32 Nötropenik Hastalarda Posakonazol Profilaksisi Posakonazol (n = 304) Ağustos 2002-Nisan 2005: 89 merkez N = 602 Kemoterapi ve profilaksi Kemoterapi ve profilaksi (gerektiğinde) Randomizasyondan sonra 100. Gün Flukonazol Itrakonazol veya (n = 298) Primer sonlanım noktası dönemi Sekonder sonlanım noktası dönemi Tedavi fazı (tedavi dönemi): Randomizasyondan itibaren son dozdan sonra 7. güne kadar (primer sonlanım noktası dönemi). Randomizasyondan sonra 100 günlük dönem (sabit dönem): Randomizasyondan 100 gün sonra (sekonder sonlanım noktası dönemi). Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:

33 IFE lerin sayısı Nötropenik Hastalarda Posakonazol Profilaksisi Bulgular: Kanıtlanmış/Olası İnvaziv Mantar Enfeksiyonları Posakonazol (n = 304) Standart azoller (n = 298) p= p< %8 7 %2 Tüm IFE ler p < %7 2 %1 Aspergillozis 14 %5 33 %11 Tüm IFE ler 4 %1 p < %9 Aspergillozis Tedavi Dönemi Randomizasyondan Sonra 100 Günlük Dönem 33

34 % Sistemik antifungal Profilaksi altında ampirik antifungal kullanımı /304 (%27) 0.75 Posaconazole 0.50 FLU/ITR 112/298 (%38) 0.25 (P =.0235) Randomizasyon sonrası günlerde sistemik antifungal kullanımı

35 İnvaziv Mantar Enfeksiyonu Olasılığı Nötropenik Hastalarda Posakonazol Profilaksisi İnvaziv Mantar Enfeksiyonuna Kadar Geçen Süre 0.15 Posakonazol Flukonazol veya Itrakonazol gün p = gün Randomizasyondan Sonraki Günler Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:

36 Ölüm olaslığı Nötropenik Hastalarda Posakonazol Profilaksisi Tüm nedenlere bağlı ölüm Posakonazol Flukonazol veya Itrakonazol %21 p =.04* % Randomizasyondan Sonraki Günler Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:

37 Sağkalım Posakonazol vs. Flukonazol/İtrakonazol Sağkalım /304 (%14) /298 (%21) 0.50 P = Posakonazol FLU/İTZ Randomizasyon sonrası günler Cornely OA et al. NEJM 2007.

38 Nötropenik Hastalarda Profilaksi Tedaviye Bağlı AE ler ( %2) Hastalar, n (%) Standart Azoller POS FLU/ITZ (n = 304) (n = 298) Herhangi bir AE bildiren olgular 102 (34) 101 (34) Bulantı 22 (7) 25 (8) İshal 20 (7) 21 (7) Kusma 14 (5) 20 (7) QT/QTc uzaması* 12 (4) 9 (3) Karın ağrısı 9 (3) 9 (3) Hipokalemi 9 (3) 6 (2) Döküntü 9 (3) 11 (4) Mukozit, aksi belirtilmedikçe 7 (2) 0 Bilirübinemi 7 (2) 8 (3) Hepatik enzimlerde artış 7 (2) 3 (1) Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:

39 Nötropenik Hastalarda Profilaksi Tedaviye Bağlı AE ler ( %2) Hastalar, n (%) POS (n = 304) Standart Azoller FLU/ITZ (n = 298) Alanin amino transferaz artışı 7 (2) 5 (2) Aspartat amino transferaz artışı 6 (2) 5 (2) GGT artışı 5 (2) 2 (1) Baş ağrısı 5 (2) 1 (<1) Dispepsi 5 (2) 3 (1) Kabızlık 3 (1) 7 (2) Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:

40 Nötropenik Hastalarda Posakonazol Profilaksisi Sonuçlar: Posakonazol, İnvaziv mantar enfeksiyonunun önlenmesinde standart azollerden üstün bulunmuştur İnvaziv aspergillozis in önlenmesinde standart azollerden üstün bulunmuştur Anlamlı bir sağkalım avantajı ile ilişkili bulunmuştur Posakonazol ün güvenlik profili standart azollerinkine benzer bulunmuştur Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:

41 NNT: Numbers Needed to Treat Cornely OA, Ullmann AJ. Clin Inf Dis 2008.

42

43 Fiks zaman periyodunda Tedavi altında Toplam ölüm her 2 grupta benzer; İFİ ilişkili ölüm posakonazol grubunda anlamlı olarak daha az: %1 ve %4: p=0.046

44 Allojeneik HKHN nde Flukonazol (A1) ve Posakonazol (A1) Grup için öneriler: 1. Nötropenik dönemin non-nötropenik dönemden (GVHH) ayrılması 2. Dipnot: Flukonazol sadece AI: - Allojeneik HKHN nötropenik dönemde ve - HEPA filtreli odalara sahip olmayan ve/veya invaziv küf infeksiyonu

45 Allojeneik HKHN nde Vorikonazol ile Primer Profilaksi: 2 çalışma 600 allojeneik HKHN hastasında İFH ın önlenmesi için Flukonazol ile Vorikonazolü karşılaştıran randomize, çift-kör çalışmanın sonuçları Allojeneik HKHN hastalarında İFH ın primer profilaksisi için Vorikonazole karşı İtrakonazol.

46 Prospektif, randomize, çift-kör, çok merkezli çalışma: Flukonazol 400 mg 1x1, po veya iv: n=295 İtrakonazol 200 mg 2x1, po veya iv: n= 305 Çalışma ilacı 100 gün verildi (kortikosteroid verilen veya T-hücre deplesyonu yapılan hastalarda CD4 hücre<200/mm3 ise 180 gün) Galaktomannan 60 gün haftada 2 kez, sonra 100 güne kadar 1 kez (GVHH var ise 2 kez). < 14 gün ile sınırlı olmak üzere şüpheli İFH için standard ampirik antifungal tedaviye izin verildi.

47 Çalışma Sonlanım Noktaları İFH, modifiye edilerek EORTC/MSG kriterleri kullanılarak skorlandı: Tüm hastalar «host» kriterine sahip olarak kabul edildi. Olası İFH «host» ve klinik kriter + diğer infeksiyöz patojenleri göstermede başarısız bronkoskopi sonucuna sahip hastalar olarak değerlendirildi. Birincil sonlanım noktası: 180 günde «fungal-free survival: FFS» Kanıtlanmış/yüksek olasılıklı/olası İFH sız yaşam.

48 Hasta Özellikleri Myeloablatif Allo HKHN FLU N=295 VORI N=305 Ortanca Yaş (aralık) 43 (9 65) 43 ( ) 18 yaş ve üzeri %92 %91 Hastalık AML- ALL KML-MDS-NHL 165(%56) 130 (%44) 191 (%63) 114 (%37) Hastalık Risk Durumu=İyi %89 %93 Donör Kaynağı = akraba %57 %55 Engraftman yetmezliği (42. günde) %5 %5 Akut GVHH (II-IV) %53 %46 Kronik GVHH (1. yılda) %47 %46 Nüks/progresyon (180. günde) %7.5 %11.3

49 Fungal-free Sağkalım 180 günde toplam ve relapssız sağkalım arasında fark yok.

50 180 günde mikrobiolojik olarak tanımlanan kanıtlanmış/olası fungal infeksiyonlar 17 ve 9: p= ve 14: p=0.12 >14 gün ampirik AF tedavi: FLU: %28, VORI: %26, p=0.13

51 Toksisite (Derece 3-5)* Toksisite FLU N=295 VORI N=305 Hepatotoksisite %18 %15 Konfüzyon %5 %6 Fotopsi %0 %1 Psikoz %4 %2 Renal %11 %9 Hipoksi %22 %18 *180 gün süresince maksimum toksisite derecesi Wingard JR, et al. 2007

52 Prospektif, randomize, Faz 3, açık etiketli, çok merkezli çalışma : 12 yaş hastalar; MAC veya RIC: VOR: 234, ITR: günden en az veya güne kadar. Primer karma son nokta: +180 günde kanıtlanmış veya olası IFH sız ve 14 günden uzun profilaksinin kesilmeksizin

53 Sonuçlar: günde PB: VOR %54, ITR %40 (p<0.01) günde PB: VOR %49, ITR %33 (p=0.0002) IFH sıklığı: VOR %1.3 (3 olgu: 2 Candida, 1 Aspergillus) ve ITR %2.1 (5 olgu: 5 Aspergillus) günde sağkalım: VOR: %82, ITR: %81. Profilaksi günleri (100 günde): VOR %54 (ort 96 gün), ITR %39 (ort 68 gün) (p<0.01) VOR kullanırken IFH gelişen hasta 0, ITR

54 Toksisite (Her iki grupta %5)

55 Allojeneik HKHN nde Antifungal Profilaksi *HEPA filtreli odalara sahip olmayan ve/veya invaziv küf infeksiyonu görülme sıklığı yüksek olan merkezlerde küf infeksiyon yönelimli tanısal yaklaşım ile birleştirildiği zaman.

56 Ekinokandinler Van Burik J, et al. Clin Infect Dis hasta, randomize, çift-kör mikafungin (50 mg/g) vs flukonazol (400 mg/g) Toplam etkinlik: %80 mika vs %73 fluko Kolonizasyon, «breakthrough» infeksiyonlar, toksisite, mortalite her iki kolda benzer.

57 Çalışma dizaynı ve istatistik nedeniyle öneri oluşturmak için yetersiz veri

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67 Yüksek Risk: Kandida infeksiyonuna karşı profilaksi: Allojeneik HKHN uygulanan hastalar Akut lösemi için yoğun remisyon indüksiyon veya salvaj indüksiyon kemoterapisi Flukonazol Posakonazol uygulanan hastalar Kabul edilen alternatifler: İtrakonazol Mikafungin için önerilir: A-1 Vorikonazol Caspofungin

68 Yüksek Risk: İnvaziv Aspergillus infeksiyonuna karşı profilaksi: >12 yaş AML veya MDS için intensif kemoperapi uygulanan hastalarda posakonazol ile profilaksi önerilir: B-1 Otolog ve allojeneik HKHN uygulanan hastalarda engrafman öncesi aspergillus infeksiyonuna karşı profilaksinin etkin olduğu gösterilememiştir. Bununla birlikte bir küf aktif ajan ile profilaksi önerilir: Öncesinde invaziv aspergillozis olan hastalarda: A-III En az 2 haftalık uzun nötropeni dönemi öngörülen hastalarda: C-III veya HKHN nin hemen öncesinde uzamış bir nötropeni dönemi olanlarda: C-III

69 NCCN Guidelines Version KANSERLİ HASTALARDA İNFEKSİYON RİSKİ ORTA VE YÜKSEK RİSK HASTALIK/TEDAVİ ÖRNEKLERİ ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ SÜRE ALL Flukonazol AmfoB ürünleri (Kat 2B) MDS (nötropenik) AML (nötropenik) Posakonazol (Kat 1) Vorikonazol (Kat 2B) Flukonazol (Kat 2B) AmfoB ürünleri (Kat 2B) Otolog HKHN (mukozitli) Flukonazol (Kat 1) Mikafungin (Kat 1) Otolog HKHN (mukozitsiz) Profilaksi düşünme (Kat 2B) Allojeneik HKHN (nötropenik) Anlamlı GVHH Flukonazol (Kat 1) Mikafungin (Kat 1) Itrakonazol (Kat 2B) Vorikonazol (Kat 2B) Posakonazol (Kat 2B) Amfo B ürünleri (Kat 2B) Posakonazol (Kat 1) Vorikonazol (Kat 2B) Ekinokandin (Kat 2B) Amfo B ürünleri (Kat 2B) Nötropeni düzelinceye kadar Nötropeni süresince ve transplant sonrası en az 75 gün devam et GVHH düzelinceye kadar

70

71

72

73 AF Profilaksi Otolog HKHN nde önerilmez Allojeneik HKHN nde önerilir Akut lösemi için intensif kemoterapide önerilir. Derece B, düzey IIb Derece A, düzey Ia Derece A, düzey Ia Öneriler İFH için yüksek risk HM li hastalarda AFP için itrakonazol kullanılmalıdır. Posakonazol eşdeğer etkinlikte olabilir, ancak henüz RKÇ ile kanıtlanmamıştır. Tüm azol ilaçlar ciddi ilaç etkileşim riski varlığında kullanılmamalıdır (Vcr ile). Bu durumda aralıklı amfo B nin potansiyel rolü vardır. Ancak ek veri gerekir. Derece A, düzey Ia Derece B, düzey IIa

74 Öneriler İtrakonazol cap ile 800 mg/gün, 7 gün veya IV form ile 400 mg/gün, 2 gün yükleme dozu gerekir. Sonrasında 500 ng/ml üzerinde plazma düzeyini idame ettirmek için oral solüsyon formu en az 400 mg/gün, IV formu 200 mg/gün kullanılmalıdır. Sekonder profilaksi, öncesinde kanıtlanmış İFH olan hastalar için etkili olabilir. Profilaksi için tam bir süre tanımlamak olası değildir. AL KT sinde nötrofil >500/mm3 oluncaya kadar devam edilmelidir. HKHN hastalarında, İFH için yüksek risk devam ettiği sürece devam edilmelidir. IV Amfo B veya diğer bir sistemik antifungal başlandığı zaman azolllerin sonlandırılması gerekmez Derece B, düzey IIa Derece C, düzey IV Derece B, düzey III Derece B, düzey III

75

76 TANI KILAVUZLARI Dr. Rabin Saba Memorial Sağlık Grubu-Antalya

77 TANI KILAVUZLARI Diagnosis of invasive fungal dieseases in hematological malignancies: A critical review of evidence and Turkish expert opinion Turk J Hematol 2014;31: Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses StudyGroup (EORTC/MSG) Consensus Group Clinical Infectious Diseases 2008; 46: ECIL-3 classical diagnostic procedures for the diagnosis of invasive fungal diseases in patients with leukaemia Bone Marrow Transplantation 2012; 47: ECIL recommendations for the use of biological markers for the diagnosis of invasive fungal diseases in leukemic patients and hematopoietic SCT recipients Bone Marrow Transplantation 2012;47:

78 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases(ESCMID) Fungal Infection Study Group (EFISG) and European Confederation of Medical Mycology (ECMM) 2013 joint guidelines on diagnosis and management of rare and emerging fungal diseases Clinical Microbiology and Infection, Volume 20 Supplement 3, April 2014 ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 9 18 Diagnosis of invasive fungal infections in hematologyand oncology guidelines from the Infectious Diseases Working Party in Haematology and Oncology of the German Society for Haematology and Oncology (AGIHO) Annals of Oncology 2012; 23: British Society for Medical Mycology best practice recommendations for the diagnosis of serious fungal diseases Lancet Infect Dis 2015; 15:

79 KIlavuzlar Mikrobiyolojik Direk mikroskopi Kültür Seroloji Histopatolojik Radyolojik Klinik!!!

80 ECİL-3- Kök merkezinde hücre/lösemi bulunmasi gereken en az tani Bronkoskopi/BAL yöntemleri/cihazlari 48 saat içinde Radyoloji Histopatoloji Mikroskopi Kültür Antibiyogram Dolaylı testler BT ve MRI 48 saat içinde Rutin olarak mantar boyası Direkt; floresan; immunfloresan Fungal kültür agar; Kültür süresini uzatma; Kandida için 2 gün; A. Fumigatus için3 günde tür tayini CLSI veya EUCAST ; 1 hf içinde sonuç Galaktomannan; beta glukan; kriptokok ag;kandida mannan/anti mannan;;pcr biri ve birkaçı

81 ECİL-3- Kök merkezinde hücre/lösemi bulunmasi gereken en az tani Bronkoskopi/BAL yöntemleri/cihazlari 48 saat içinde Radyoloji Histopatoloji Mikroskopi Kültür Antibiyogram Dolaylı testler BT ve MRI 48 saat içinde Rutin olarak mantar boyası Direkt; floresan; immunfloresan Fungal kültür agar; Kültür süresini uzatma; Kandida için 2 gün; A. Fumigatus için3 günde tür tayini CLSI veya EUCAST ; 1 hf içinde sonuç Galaktomannan; beta glukan; kriptokok ag;kandida mannan/anti mannan;;pcr biri ve birkaçı

82 Dİrekt İnceleme Hızlı Daha duyarlı Kontaminasyonu ekarte ettirir Ancak Tiplendirme yok Antibiogram yok Alınan materyel ve deneyim ile ilişkili

83 ECIL-3 Kültür ve direkt bakı aspergillus tanısında duyarlılığı %50 Mikroskopi >kültüre göre tanıda %30 daha iyi Induklenmiş balgam P jirovecii için %54-94 hiv hastalarında Sinus biyopsisinde yaymanın değeri kültüre göre %78

84 ECIL-3 Direkt mikroskopi Balgam en az 3 BAL balgamdan daha iyi Kritokok için çin mürekkepi, ag unutma Doku biyopsisi yapılmışsa histopatolojik incelemeden önce direkt bakı ve kültür için materyel ayır Floresan mikroskopisi var ise balgam, pü, doku ve steril sıvılar için calcoflor daha iyi Kistik fibrosisde kültür + hastalarda %56 vs %24 Immunbaskılanmış hastalarda duyarlılık %88 özgüllük %99 P jirovecii için metenamin gümüş veya papanicolaou % > kalkaflor %60-77

85 ECIL-3 Boyama yöntemleri KOH preparatı- hif Gram boyama- maya Çini mürekkep- kapsül Floresan boyama Kalkoflor daha iyi Direk İmmunfloresans boyama PcP

86 ECIL-3 Konsantre etmek Devir ve süre net değil ama Solunum örnekleri ve sıvılar >1000 g en az 10 dakika Sıvılaştırmak Dithietreitol ile P jirovecii için tanıyı ik kez arttırmış, mantar için öneriliyor

87 AGIHO Direkt mikroskopi Fresh preparat yanıltabilir, özel boyaları özellikle optik parlatıcıları (kalkoflor) kullanın Doku örneklerini mutlaka direlt bakı

88 Türk uzman görüşü

89 KÜLTÜR Altın standart, Mutlaka yapılmalıdır Cins ve tür tayini Antifungal duyarlılığı tahmin ettirir Antifungal duyarlılık yapılabilir ANCAK Duyarlılık değişken Kolonizasyon- kontaminasyon enfeksiyon ayırımı Süre uzun

90 ECIL-3 Kültür her zaman yapılmalıdır Otomatize sistemler tercih edilmeli, lizis santrifugasyon yöntemi tartışmalı C glabrata daha uzun inkubasyon? Fusarium ve scedosporidium kan kültüründe %50 Aspergillus ve mukor yeri yok BOS kültürü kriptokok için %98 SSS kandida ve aspergilusu genelde parankimi tutar;görüntüleme ve klinik Doklu kültürü önemli ancak mukorda homojenizasyon üreme oranıonı azaltır Formaline koymayın!!! İdrsar yotumlasma zor!! IV kateter roll on teknik, kandida için iyi çalışma yok. Kateterde üreme var, kandidemi yok. Klinik önemi?

91 ECIL-3 Özel besi yerleri kullanılmalıdır (küf için saburodextroz agar, kandida için kromotojenik agar) Yayma pozitif olgularda yavaş üreyen mikozlar için süre 3 hftaya uzatılmalı Üreyen etkenlerde tür tayini yapılmalı Flukonazol profilaksisi alan ve uzamış nötropenisi olan hastalarda sürvyans kültürleri yapılmalıdır

92 Kültür yorumlanmasi Kan kültüründe üreyen maya ve endemik mantarlar ve bazı küfler (fusarium, scedosporidium) her zaman anlamlı kabul edilmelidir Kateter ve periferden alınan örneklerde kateterin erken üremesi katetere bağlı enfeksiyonu düşündürür Nötropenik hastada balgamda küf mantarı üremesi olası mantar enfeksiyonunu düşündürür, kandida üremesi anlamlı değildir BAL ve histopatolojik örnekleme erken zamanda yapılması önerilir

93 AGIHO Nötropenik hastada Üriner kateter olmadan mantar üremesi anlamlı kabul edilmelidir

94 Türk Uzmanlar Otomatize sistemler içinde mantar için özel besi yeri içerenler izolasyonu arttırabilir. Özellikle C. glabrata için değişik öneriler mevcut IDSA ve ASM kan kültürü için alternatif olarak 2 aerobik şişe kullanılmasını önermekte

95 DuyarlIlIk Testlerİ CLSI veya EUCAST deneyimli personel ve merkezlerde yapılmalı IFH varlığında (kandida ve aspergillus) Tedaviye yanıtsızlık varlığında Antifungal tedavi altında üreme var ise

96 Serolojİk Testler Galaktomannan 1,3 beta D- Glukan Kriptokok antijeni Kombine mannan-anti mannan

97 Galaktomannan Aspergillus türlerinin hücre duvarında yer alır. Aktif üreme sırasında dış ortama salgılanır GM düzeyi dokudaki mantar yükü ile orantılı

98 Galaktomannan IA riski >%5-15 öneriliyor Haftada en az 2 Cut off değeri bir kez > 0.7 veya iki kez >0.5 Tedaviye yanıtı değerlendirmede faydalı BAL sıvısında cut off < 0.5 ekarte,>3 anlamlı Meta analizlerde hgematolojik malignitelerde 1.5 üzeri ECİL BAL sıvısında 1

99 Galaktomannan-ECIL-3 Hematolojik kanserli hastalar Duyarlılık= %58 Özgüllük= %95 Kök hücre alıcıları Duyarlılık= %65 Özgüllük= %65 Solid organ alıcıları Duyarlılık= %41 Özgüllük= %85

100 ECIL-3

101 ECIL-3- galaktomannan Apergillus tanısında AII Tanı güdümlü takip için AII 3-4 günde bir

102 Several studies have shown that the course of the GM indexduring antifungal therapy is predictive of the outcome.persistent GM antigenemia during therapy is a poor prognostic sign and should prompt clinical reassessment Decreased sensitivity has been reported during exposure tomould-active antifungal agents, for instance in patientsreceiving posaconazole or voriconazole prophylaxis whichmay prevent the circulation of GM

103 Beta glukan Pan fungal test Pek çok mantar türünün hücre duvarında bulunan heterojen bir molekül Mukor ve kriptokok hariç Limulus lizat testi ile ölçülür (zor bir test) Fungitell-Glucatell test (80pg/ml) Fungitec-G-Test MK (30pg/ml) Fungitec G-Test (20pg/ml) Wako ß-Glucan (11pg/ml) Orta düzeyde öneri BII Yüksek riskli hastlarda haftada 2 kez bakılabilir

104

105 Kriptokok antijeni Tanı kriteri Latex aggluinasyon ve EİA >%90 Serumda Duyarlılık %87, kan kültürü %42! BOS ta eşit %97 Hematolojik maligniteli hastalarda çalışma az Hem serumda hem de BOS ta çalışılmalı AII Takip te yararı BIII

106 Mannan-anti mannan test Kandida Duyarlılık mannan için %59, antimannan %58 Özgüllük %93 vs %83 İkisi beraber duyarlılık %83 özgüllük %86 Nötropeniden çıkarken daha iyi C. albicans daha iyi Hepatosplenik kandidiyaz

107 combined Mn/A-Mn tests as being more useful than either type of test alone (B II). The combinedmn/a-mn testing was found to be more helpful fordiagnosing hepatosplenic candidiasis (B III)

108 Türk Uzmanlar Beta glukan > Mn/antiMN Maliyet ve panfungal

109 PCR For PCR assays, lack of inter-laboratory standardization of analytical procedures does not allow recommendations for their clinical use.

110 Histopatolojİk Tani İngiİlİz kilavuzu Standart boyamaya ek olarak özel boyalar Histopatoloji Hematoksilen eosin Yayma giemsa veya papanikolao ARB için ziehl nielsen Bakteri, mantar vd için gram Mantar için grokott gümüş boya veya periodiak asid schiff

111 Raporlama Maya küçük, orta, büyük Maya tomurcuklanıyormu, bölünüyor mu Hif beklenen genişliktemi veya dilate görünümde mi Hemematoksilen eosin ile pigmente ve kahverengi mi veya pigmente değil renksiz mi Mantar görülmesinde klinisyeni telefon ile bilgilendirme yapın

112 Radyolojİk Tani-ECIL -3 Pa Ac grafisi Ayakta ve iki yönlü Yatar pozisyonda %46 Nötropenik hastada güvenmeyin Herhangi bir bulgu yok ise <%2

113 Radyolojİk Tani-ECIL -3 Bilgisayarlı tomografi erken isteyin İnce kesit 1 mm Multislice>HRCT> BT Damarsal yapılarda herhangi bir patoloji düşünülmüyor ise, hemoptizi yok ise kontrast gerekmiyor

114 Radyolojİk Tani-ECIL -3 MR (ac) Abse var ise faydalı, Kalp hareketinden dolayı o bölge artefakt Sinus Koronal BT Beyin MR

115 Türk Uzman Görüşü HRCT eğer bronşiolitis obliterans düşünülüyorsa İnce kesit multislice 1mm öneriliyor

116 Halo bulgusu IFH %82-94 nodul Nodul etrafında buzlu cam «hemoraji» Enfeksiyonun ilk günlerinde %88-96 halo 2. haftanın sonunda %18-19 Non spesifik, aspergillus, kandida, mukor

117 Ters Halo IFH %4 Mukorda %19 Aspergillozda <%1

118 Kavİte ve hilal belirtisi Tedavinin 2-3. haftasında IA da infark gelişmiş ac dokusuun duvardan ayılması Tbc, wegener ac ca, kavite içine hemoraji

119 Hava yolu İnvazİv Invaziv aspergillusların %10 Bronkopnömoni, trakeobronşit Nadiren tomurcuklanan ağaç

120 Mukor Mukor olgularının %30 unda ac tutulumu Bulgular özgül değil

121 Pneumocystis jiroveci X ray normal olabilir Perihiler buzlu cam, yamalı veya geografik patern Sıklıkla interseptal duvar kalınlaşması

122 ESCMID Candida Kan kültürü Günde 3 şise (3aerob 3 anaerob) %50-75 Bactec C. glabratada daha düşük Tür seviyesi mutlaka Mannan/anti mannan Öneriliyor II Beta glukan Öneriliyor II PCR Öneri yok

123 ESCMID Candida

124 Direk mikroskopi; Optik parlatıcılar A II Kültür AIII ESCMID mucor Galaktomannan BII kanda ve Bal ekartasyon için Beta glukan D III

125 ESCMID mucor Aspergillustan ayırmada BT ters halo B BT plevral efüzyon C BT >10 nodul C Sinus BT B/Hastalığın yaygınlığ*i için MRI A

126 The revised EORTC/MSG definitions - DEF II Clinical Infectious Diseases 2008; 46: yalnız klinik ve epidemiyolojik araştırmalar için yapılmaktadır

127 TANIMLAR Kanıtlanmış (PROVEN) Yüksek olası (PROBABLE) Olası ( POSSIBLE)

128 Kanitlanmiş- Küf Histopatolojik, sitopatolojik, veya doğrudan mikroskopik inceleme ile iğne aspirasyonunda veya biyopsi örneğinde hifa oluşumuna eşlik eden doku hasarı (mikroskopik veya görüntüleme ile infiltrat ya da lezyon) Normalde steril olan, ancak klinik veya radyolojik olarak infeksiyon ileuyumlu anormal bir bölgeden alınan kültürden küf üretilmesi (BAL,sinüs kavitesi ve idrar hariç) Uyumlu klinik bulgu ve belirti olanlarda kan kültüründen Fusarium gibi küf mantarları üretilmesi

129 Kanitlanmiş- Maya Maya veya psödohif gösteren mukoza dışı alanlarınbiyopsi/iğne aspirasyonu Normalde steril olan, ancak klinik veya radyolojik olarak infeksiyon ile uyumlu anormal bir bölgeden alınan kültürden maya üretilmesi Uyumlu klinik bulgu ve belirti olanlarda kan kültüründen Candida ve diğer mayaların üretilmesi Kriptokok antijen pozitifliği

130 Yüksek olasi ve olasi Konak faktörü Klinik Mikoloji

131 Konak faktörleri Kök hücre alıcıları 10 gün ya da daha uzun nötropeni <500/mm3 3 haftadan fazla 0.3 mg/kg üstü prednizon kullanımı Son 90 günde T hücre baskılayıcılarının kullanımı (cyclosporine, TNF-a blokürleri, monoklonal antikorlar (alemtuzumab gibi) veya nukleozid analogları kullanımı) Herediter ciddi immünyetmezlik (kronik granülomatoz hastalık veya SCID)

132 Klİnİk Krİterler Alt solunum yolu fungal hastalık BT bulgusu Nodul, halo bulgusu var veya yok Hava hilal belirtisi Kavite Trakeobronşit Bronkoskopik icelemede eskar, psödomembran vb Sinonasal infeksiyon Radiolojik olarak sinuzit ve aşağıdakilerden biri Akut lokalize ağrı Siyah eskarlı nasal ülser Paranazal sinusten orbitaya kemik yıkımı ile beraber yayılım SSS infeksiyonu Görüntülemede fokal lezyon Meningeal tutulum Mr Dissemine kandidiyaz Kandidemiden 2 hf içinde Dalak veya kc de öküz gözü Göz dibi muayenesinde tutulum

133 BT de özgül bulgular nodules halo sign air crescent sign cavity

134 Mİkolojİk Krİterler Direkt (doğrudan) test (sitoloji, mikroskobi, kültür) Balgamda küf, BAL, bronşial fırça, veya sinus aspirat örneğide aşağıdakilerden biri, indicated by 1 of the following: Küf düşündüren fungal elementler varlığı Kültürde küf mantarı(e.g., Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes, or Scedosporium species) Dolaylı testler Aspergilloz için Galactomannan antigen (plasma, serum, bbal veya csf ) lavage fluid, or CSF Kriptokok ve zigomikoz hariç b-d-glucan moleküler yöntemler bu tanımlar arasında yoktur

135 Yüksek olasilikli Konak faktörü + + Klinik Mikoloji

136 Olasi Konak faktörü + Klinik Mikolojik kriter yok

137 Son söz Türk Uzmanlar IFH tanısında çok değişik tanı testleri mevcuttur ancak gerçek yaşamda uygulama zordur. Genellikle tek başına değil beraber kullanımları anlamlıdır Radyolojik tanı daha hızlıdır ancak yalancı pozitifliği çoktur Serolojik testler birçok merkezde yoktur, yalancı pozitflik ve negatiflik olabilir ve sonuçlar geç çıkabilr Molekuler metodlar standartize edilmediği için şu an önerilmemektedir ancak yakın gelecekte kullanıma girecektir

138

139 TEDAVİ KILAVUZLARI (FUNGAMENTAL-2015) Prof. Dr. Mehmet Sönmez KTÜ Hematoloji Bilim Dalı Trabzon

140 İnvaziv fungal infeksiyon (İFİ) Erken tanı ve antifungal tedavi başlama için; spesifik, hızlı ve güvenilir bir test olmadığından Artmış mortalite ve morbitide

141 Hangi testler? - Altın standart=kültür: Süre, kolonizasyon-infeksiyon?, üretebilme oranı?, yanlış negatif sonuçlar - Galactomannan: Yanlış pozitif veya negatif sonuçlar - Toraks CT: Spesifik değil İFİ tanısı ve tedavi başlama sürecinde yeterince etkin değil

142 Hastane mortalitesi (%) TEDAVİ YAKLAŞIMLARI günler - PROFLAKTİK :Koruyucu olarak kemoterapi ile birlikte -7 - EMPİRİK :3-7 gün devam eden sebebi bilinmeyen febril nötropeni 7 - PREEMPTİF: Serolojik, radyolojik dökümante 21 - KANITLANMIŞ: Etken patojenin gösterilmesi 50 Antifungal tedavi başlamada gecikme (günler)

143 Günümüzde; Yüksek riskli hastalarda; geniş spektrumlu, tercihan fungisidal etkili, toksisitesi az Empirik antifungal tedavi

144 C. Vallejo, et al.rev Esp Quimioter 2013;

145 Tedavide kullanılabilecek ajanlar - Poliyen makrolidler: Liposomal amfoterisin B, Amfoterisin B lipid kompleks, Amfoterisin B deoksikolat - Ekinokandinler: Kaspofungin, Mikafungin, Anidulafungin - Azoller: Vorikonazol, Posakonazol, İtrakonazol, Flukonazol

146 TEDAVİ KLAVUZLARI - European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) Maertens J, et al. Bone Marrow Transplant. 2012, Skiada A et al, Haematologica Infectious Diseases Society of America (IDSA) Freifeld AG et al, Clin Infect Dis European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) Leroux S et al, Clin Microbiol Infect Cornely OA et al, Clin Microbiol Infect. 2013, - The Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO) Mousset S et al, Ann Hematol Australian and New Zealand consensus guidelines Blyth Cc et al, Chen SC et al, Morrissey CO et al, Intern Med J British Committee for Standards in Haematology Prentice AG et al, diğer; ESMO, NCCN

147 Klavuzlardaki bilimsel kanıtın derecelendirilmesi; Kanıt düzeyi; I- En az bir adet, iyi düzenlenmiş randomize çalışmadan elde edilen kanıt II- En az bir iyi düzenlenmiş randomize olmayan klinik çalışma; kohort /olgu-kontrol (tercihan çok merkezli) çalışmadan elde edilen kanıt; veya kontrollü olmayan çalışmalardan elde edilen etkin sonuç III- Güvenilir otoritelerin klinik deneyimlerinden elde edilen görüşler, tanımlayıcı çalışmalar, uzman komite raporları

148 Öneri Düzeyi A- Etkinlik ve klinik yarar için güçlü kanıt, kuvvetle önerilir; ECIL-5 kullanım önerisini destekleyen güçlü kanıt B- Etkinlik için güçlü ya da orta kanıt ama klinik yarar için sınırlı kanıt, genelde önerilir ECIL-5 kullanım önerisini destekleyen orta kanıt C- Etkinlik için yetersiz kanıt veya etkinlik yan etki ya da maliyet açısından yeterli değil, opsiyonel ECIL-5 kullanım önerisini destekleyen zayıf kanıt D- Etkinliğe karşı veya istenmeyen etki yönünde orta derecede kanıt, genelde önerilmez ECIL-5 kaldırıldı E- Etkinliğe karşı veya istenmeyen etki yönünde güçlü kanıt, kesinlikle önerilmez ECIL-5 kaldırıldı

149 EMPİRİK TEDAVİ ECIL-3 ECIL-5 değişmedi

150 IDSA

151 Australian and New Zealand consensus guidelines

152 British Committee for Standards in Haematology

153 Antifungal tedavi kararı verirken kullandığımız kılavuzlardaki kanıta dayalı verilerin önemli bir kısmını; - Gözlemsel çalışmalar - Uzman önerileri oluşturmakta Tedavi kararı verirken; - Fungal enfeksiyonlardaki epidemiyolojik değişiklikler; Aspergillus>Kandida>Mukor Azol direnci Ekinokandin direnci - Kullanılacak antifungal ilaçların özellikleri

154 Antifungal ilaçların özellikleri

155 Dikkat edilmesi gerekenler; - Antifungal tedavi; maya dışı fungal ajanlara yönelik amaçlandığında ekinokandin; liposomal amfoterisin ve vorikonazol sonrası düşünülmeli - Küf etkin proflaksi varlığında;

156 Preemptif ve/veya kanıtlanmış İFİ de tedavi Kandidiyasiz ECİL-5 A II A II A III A II CII

157 ESCMID

158 The Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO)

159 Australian and New Zealand consensus guidelines

160 Bilmemiz gerekenler; - Tüm azollere dirençli breakthrough C. Glabrata gelişimi - C. Krusei flukonazol direnci - Ekinokandin tedavisi altında kateter ilişkili C. Parapsilosis gelişimi - Akut dissemine kandiyazis ensık nedeni C. Tropicalis - Azol proflaksisi altında kronik dissemine kandidiyazis gelişiminde ekinokandin (kaspofungin, mikafungin, anidulafungin) kullanımı

161 Aspergillosis - Azoller: Vorikonazol, posakonazol - Liposomal amfoterisin B - Kombinasyon tedavileri: Ekinokandinler (Kaspofungin, mikofungin, anidulafungin)

162 ECIL-5 İlk tedavi - Vorikonazol-AI - Liposomal amfoterisin B- BI - Lipid kompleks amfoterisin B- BII - Kaspofungin- CII ECIL-6? - İtrakonazol- CIII - Amfoterin B deoksilat-ci - Vorikonazol+anidulofungin-CI - Diğer kombinasyonlar-ciii

163 ECIL-5 Kurtarma tedavisi - Liposomal amfoterisin B- BII - Lipid kompleks amfoterisin B- BII - Kaspofungin- BII - İtrakonazol- CIII - Posakonazol- BII - Vorikonazol- BII - Kombinasyon-BII ECIL-6?

164 The Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO)

165 Australian and New Zealand consensus guidelines

166 Bilmemiz gerekenler; - Aspergilloz tedavisinde vorikonazol ilk seçenek, kontrendikasyon varsa liposomal amfoterisin B, iki seçeneğin kullanılamadığı durumlarda posakonazol alternatif olabilir - Kurtarma tedavisinde vorikonazol tedavisine liposomal amfoterisin B veya kaspofungin eklenmesi - Pulmoner aspergiloz saptanan nötropenik hastalarda %10-15 oranında eşlik eden sıklıkla mukor olan diğer küf mantar infeksiyonlarının birlikteliğinden, akciğer lezyonlarında progresyon izlenen hastalarda liposomal amfoterisin B

167 Mukormikosis BII /ECİL-5 BIII/ECİL-5

168 BIII /ECİL-5 BIII /ECİL-5 AII /ECİL-5 BII /ECİL-5

169 ESCMID/ ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013

170

171 The Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO)

172 Australian and New Zealand consensus guidelines

173 Mukormikoz tedavisi; - Erken tanı - Liposomal amfoterisin B - Cerrahi debritman - İmmunosupressif durumun düzelmesi Kombinasyon tedavi: Liposomal amfoterisin B, posakonazol, ekinokandinler

174 Nadir fungal etkenler; - Fusarium: Amfoterisin B, vorikonazol - Skedosporium: Vorikonazol, posakonazol (Amfoterisin B direncli) - Trikosporon: Flukonazol, vorikonazol (Amfoterisin B direncli) - Malassesia: Flukonazol (Amfoterisin B direncli) - Dematiaseus küf mantarları: Vorikonazol, amfoterisin B, posakonazol+cerrahi

175 The Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO)

176 Australian and New Zealand consensus guidelines

177 ESCMID/ECMM rare invasive yeast guideline

178 TEŞEKKÜRLER

179

180 KILAVUZLARA KARŞILIK KLİNİK UYGULAMA Dr. Ömrüm Uzun

181 OLGU

182 24 yaşında, kadın, bekar, çalışmıyor, Ordu da yaşıyor 12 gündür devam eden öksürük ve nefes darlığı Balgam çıkarmıyor Ateşini ölçmemiş

183 ÖYKÜ Kasım 2008 de T-hücreli akut lenfoblastik lenfoma Ekim 2009 da allojeneik kök hücre nakli Nisan 2010 da GvHH, ağustosta bu nedenle hastaneye yatış Polikliniğe başvurusundan 6 gün önce ishal, bulantı ve kusma nedeniyle deferasirox kesilmiş.

184 ALMAKTA OLDUĞU TEDAVİ Mikofenolat mofetil, takrolimus, metilprednizolon Haftada iki kez ekstrakorporeal fotoferez Levofloksasin, valasiklovir, dapson, posakonazol İnsülin, omeprazol, ursodeoksikolik asid, vitamin B1, B6, B12 kompleksi, kalsiyum-vitamin D3

185 FİZİK İNCELEME Vücut ısısı: 37.4 C Kalp hızı: 88/dak. Kan basıncı: 120/80mmHg Solunum: 22/dak Bilinç açık, oryente, koopere Sol akciğer bazalinde krepitan raller.

186 LABORATUVAR Hemoglobin: 7.3 g/dl, Hematokrit: %20.5 Beyaz küre: 9,200/mm 3 Trombosit: 72,000/mm 3 PY: %86 PMNL, %6 lenfosit, %3 monosit, %1 bazofil, %4 normoblast

187 LABORATUVAR ESR: 105 mm/s (0-20) CRP: 30.4 mg/dl (0-0.8) ALT 68 U/L (0-33), AST 80 U/L (0-31) GGT 363 U/L (0-33), ALP 177 U/L (0-390) T.bil 2.73 mg/dl ( ), d.bil 2.1 mg/dl (0-0.3)

188

189 KLİNİK İZLEM Pnömoni tanısıyla imipenem başlandı. Tedavinin 7. gününde ateş ve şiddetli baş ağrısı yakınması. Solunum sistemi muayenesi: Her iki akciğer bazalinde solunum seslerinde azalma Nörolojik muayene: Patolojik bulgu yok. BK: 13,300/mm 3

190

191

192 Bilinç bozukluğu, sol laterale bakış deviasyonu Mekanik ventilasyon gereksinimi nedeniyle Yoğun Bakım Ünitesi ne devir.

193 Sağ serebellar hemisferde periferi ince kontrast tutan, santralinin kontrast tutmadığı ancak heterojen ve solid natürde olduğu anlaşılan 2.9 x 4.7 x 4 cm kitle. Kitle içinde nekrotik alanlar.

194 Sağda daha belirgin olmak üzere foramen magnumu oblitere eden ve spinal korda doğru seyreden serebellar tonsiller herniasyon.

195 Santral sinir sistemi aspergillozu olabileceği öngörüsüyle posakonazol kesilerek vorikonazol, söz edilen bulgular nokardiyozu da akla getirdiği için trimetoprim-sülfametoksazol eklendi. Eksternal ventriküler drenaj kateteri yerleştirildi. Nörolojik bulguları ve herniasyon nedeniyle hasta acil ameliyata alındı, kitle eksizyonu yapıldı.

196 Zigomikoz ön tanısı ile lipozomal amfoterisin B ye geçildi.

197 Operasyon materyali mantar kültürü: MİK değerleri: µg/ml µg/ml Rhizopus spp. amfoterisin B: 4 posakonazol: 16 vorikonazol: 8 µg/ml kaspofungin: >16

198 Alınacak Mesaj Doğru ilaçla, doğru dozda, etkin bir profilaksi vermek, rahatlamak anlamına gelmemelidir.

199 OLGU

200 Kırk beş yaşında erkek hasta Relaps AML nedeni ile kemoterapi Flukonazol profilaksisi Bazal GM indeksi 0.3 Nötropeninin 3. günü ATEŞ Sefepim+ amikasin Hemen bir gün sonra ateş yanıtı alınıyor

201 İZLEM Ateş yok Klinik bulgu yok GM indeksi 0, GM Gün 1 Gün 4 Gün 8

202 İZLEM Ateş yok Klinik bulgu yok GM indeksi 0, GM Gün 1 Gün 4 Gün 8

203 Tek Değer Serum GM Pozitifliği

204 Maertens J et al. CID 2005;41:1242

205 GM pozitif ( ardarda 2 değer) saptanan 3 hastada başlangıç CT normal. (2 sinde tekrarlanan CT de halo belirtisi, 1 hastada ikinci CT çekilmedi). Maertens J et al. CID 2005;41:1242

206 GM a Dayalı vs. Empirik Strateji: Tan BH, et al. Int J Infect Dis 2011:15: e pts 27 pts 25 pts

207 GM a Dayalı vs. Empirik Strateji Tan BH, et al. Int J Infect Dis 2011:15: e350

208 Alınacak Mesaj Tek değer GM pozitifliği, CT bulguları yoksa şüpheyle karşılanmalıdır.

209 İZLEM GM indeksi 0.1 0,82 GM Gün 1 Gün 4 Gün 8 Gün 11 Ateş + Öksürük

210

211 Klinik Belirtiler + GM Pozitifliği

212 tissue Host Clinical Mycology factors + features + = Kanıtlanmış Host Clinical Mycology factors + features + = Yüksek olası Host factors Negative + = Clinical features Düşük olası Host factors Not done + = Clinical features Host factors + none Mycology = Sınıflandırılmamış Host factors none Negative or Not done = P. O Donnely den

213 tissue Host Clinical Mycology factors + features + = Kanıtlanmış Host Clinical Mycology factors + features + = Yüksek olası Host factors Negative + = Clinical features Düşük olası Host factors Not done + = Clinical features Host factors + none Mycology = Sınıflandırılmamış Host factors none Negative or Not done = P. O Donnely den

214 tissue Host Clinical Mycology factors + features + = Kanıtlanmış Host Clinical Mycology factors + features + = Yüksek olası Host factors Negative + = Clinical features Düşük olası Host factors Not done + = Clinical features Host factors + none Mycology = Sınıflandırılmamış Host factors none Negative or Not done = P. O Donnely den

215 Alınacak Mesaj EORTC tanımları klinik ve epidemiyolojik araştırmalar içindir.

216 OLGU

217 36 yaşında erkek. AML M3 Ida Ara-C Flukonazol profilaksisi Serum galaktomannan düzeyleri ile izlem

218 İZLEM Ateş yok Klinik bulgu yok GM indeksi Bayram tatili! GM Gün 1 Gün 4 Gün 8 Gün 16

219

220 IPA da BT Bulguları Day 0 Day 4 Day 10 Caillot et al. J Clin Oncol 2001,19:253.

221 Nucci M, et al. Haematologica 2013;98:1657

222 HAVA YOLLARI İNVAZİV ANJİO-İNVAZİV Allo-HSCT (n=23) Akut lösemi (n=22) Anjio-invaziv 3 (%13) 10 (%45) Hava yollarıinvaziv Bergeron A. Blood 2012;119(8): (%44) 3 (%14) Her ikisi de 3 (%13) 2 (%9) Hiç biri 7 (%30) 7 (%32)

223 Göğüs hastalıklarından destek Örnek göndermek için check list?

224 İZLEM GM indeksi VOR GM 0.4 Gün 1 Gün 4 Gün 8 Gün 16 Gün 21 Gün 27

225 İZLEM 38. gün ateş, öksürük GM indeksi 1.6 Toraks CT

226

227 İZLEM GM indeksi 3.1 VOR GM 0.1 Gün 1 Gün 4 Gün 8 Gün 16 Gün 21 Gün 27 Gün 38 Gün 44

228 Tedavi Başarısızlığı mı? Serum GM artışı + Klinik bulgular + CT bulguları

229 Tedavi Başarısızlığının Nedenleri Konak Faktörü Hastalığın şiddeti İmmunyetmezlik (nötropeni veya kortikosteriod kullanımı) Primer (intrinsik) direnç Yanlış tanı Mikst infeksiyon İnfeksiyon bölgesinde düşük ilaç konsantrasyonu Farmakokinetik ve farmakodinamik İlaç etkileşimleri Biyofilm Dolaşım bozukluğu (abse veya nekrotik doku) İlaç toksisitesi Direnç gelişimi (sekonder) Yanlış başarısızlık tanısı (IRIS) Nucci M, Perfect Jr, CID 2008;46:1426

230 Nucci M, Perfect Jr, CID 2008;46:1426

231 Trigeminal nevralji nedeniyle memleketindeki hastanede karbamazepin tedavisi başlanmış.

232

233

234 AKLINIZDA BULUNSUN Dr. İhsan KARADOĞAN Memorial Sağlık Grubu, Antalya

235 AKLINIZDA BULUNSUN Rehberlere uyuyor muyuz?

236 AKLINIZDA BULUNSUN Rehberlere uyuyor muyuz? Uyum oranı ECIL % 28 IDSA % 55 P<0.05

237 AKLINIZDA BULUNSUN Rehberlere uyuyor muyuz? 120 günlük mortalite açısından fark yok

238 AKLINIZDA BULUNSUN Rehberlere uyuyor muyuz? Başlangıç tedavisine yanıt rehbere uyanlarda daha iyi

239 AKLINIZDA BULUNSUN Rehberlere uyuyor muyuz? REHBERLER Seçilmiş homojen hasta grupları GERÇEK YAŞAM Heterojen popülasyon Yaş Eşlik eden hastalıklar Performans durumu İlaç etkileşimleri Yan etkiler İlaca erişilebilirlik Maliyet

240 AKLINIZDA BULUNSUN Rehberlere uyuyor muyuz? REHBERLER Seçilmiş homojen hasta grupları GERÇEK YAŞAM Heterojen popülasyon Yaş Eşlik eden hastalıklar Performans durumu İlaç etkileşimleri Yan etkiler İlaca erişilebilirlik Maliyet Rehberler her hasta için en iyi seçenek olmayabilir

241 AKLINIZDA BULUNSUN Rehberler ne kadar güvenilirdir? 41 IDSA rehberi ( ) 4218 öneri

242 AKLINIZDA BULUNSUN Rehberler ne kadar güvenilirdir? 41 IDSA rehberi ( ) 4218 öneri

243 AKLINIZDA BULUNSUN Rehberler ne kadar güvenilirdir? 41 IDSA rehberi ( ) 4218 öneri

244 AKLINIZDA BULUNSUN Rehberler ne kadar güvenilirdir? 41 IDSA rehberi ( ) 4218 öneri

245 Mantarlar doğada sık bulunur Ilıman ve nemli ortamda % 45 Kuru karasal ortamda % 4-11 Her nefes alınışı 1-10 spor inhale > mantar türü çok azı hastalık nedeni Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis ve posadasii, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Pneumocystis jirovecii, Candida albicans candida deri ve mukozalarda

246 İFH hızla artıyor Bağışıklık sisteminin baskılanması AIDS Kanser tedavileri Kİ ve organ nakilleri Fırsatçı mantarlar candida sp ve aspergillus sp Hastane salgın enfeksiyonlarında 4. sırada (candida sp.) AIDS hastaları % 90 en az 1 enfeksiyon (candida sp.) Kök hücre nakillerinde en önemli ölüm nedeni (aspergillus sp.)

247 MANTARLARA KARŞI SAVUNMA Mukozal bariyerler Doğal immünite Hücresel immünite

248 MANTARLARA KARŞI SAVUNMA Mukozal bariyerler Doğal immünite Hücresel immünite Bağışıklık sisteminin baskılanması Yoğun bakım Cerrahi Kanser hastaları Nakil

249 MANTARLARA KARŞI SAVUNMA Mukozal bariyerler Doğal immünite Hücresel immünite Bağışıklık sisteminin baskılanması Yoğun bakım Cerrahi Kanser hastaları Nakil candida aspergillus

250 MANTARLARA KARŞI SAVUNMA

251 MANTARLARA KARŞI SAVUNMA PAMPs pathogen-associated molecular patterns Pattern recognition receptors (PRRs) TLR (1 ve 4) C-type lectin receptors (CLRs): Dectin1/2, mincle Galectin family

252 MANTARLARA KARŞI SAVUNMA

253 MANTARLARA KARŞI SAVUNMA

254

255 AKLINIZDA BULUNSUN İmmün mekanizmalar bize ne kazandırıyor?

256 AKLINIZDA BULUNSUN İmmün mekanizmalar bize ne kazandırıyor? Kimler daha yatkın? hangi mantara?

257 AKLINIZDA BULUNSUN İmmün mekanizmalar bize ne kazandırıyor?

258 AKLINIZDA BULUNSUN İmmün mekanizmalar bize ne kazandırıyor?

259 AKLINIZDA BULUNSUN İmmün mekanizmalar bize ne kazandırıyor?

260 EPİDEMİYOLOJİ Hematolojik malignite ve KH nakillerinde en önemli mortalite ve morbidite nedeni MAYA Candida Albicans Non albicans Cryptococcus Trichosporon M.furfur KÜF Aspergillus Zygomycetes Fusarium Scedosporium Sporothrix schenckii Allojenik KHN % AML % ALL % 5-10 Otolog KİT % 2-6

261 EPİDEMİYOLOJİ İFH sıklığı artıyor. İnvazif kandidiazis azalıyor, aspergillozis artıyor. Hala C. albicans en sık görülen kandida türü ancak non albicans kandida türlerinde artış var. F Demirkan et al. UHOD Number: 3 [Suppl 2] Volume: 23 Year: 2013

262 AKLINIZDA BULUNSUN EPİDEMİYOLOJİ 24 transplant centers in the United States, A. fumigatus % 67 (10 yıl önce % 90) A. flavus % 13 A. niger % 9 A. terreus % 7

263 KİMLER DAHA YATKIN?

264 RİSK FAKTÖRLERİ Rev Esp Quımioter 2011;24:263

265

266 ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİ Engraftman öncesi Engraftman sonrası candida aspergilus

267 AKLINIZDA BULUNSUN

268 AKLINIZDA BULUNSUN

269 AKLINIZDA BULUNSUN KÜF proflaksisi MAYA proflaksisi proflaksi YOK

270 AKLINIZDA BULUNSUN

271 Hastane mortalitesi (%) TANI İnvaziv fungal infeksiyonlarda tedaviye erken başlanması tedavi başarısını arttırıyor P=0,0009 by test for trend 1.Garey KW et al. CID 2006; 43: Morrell et al. AAC 2005; 49: Antifungal tedavi başlamada gecikme (günler)

272 TANI İnvaziv fungal infeksiyonlarda tedaviye erken başlanması tedavi başarısını arttırıyor Tanı ZOR Erken tanı daha da ZOR

273 TANI risk taşıyan hasta KLİNİK BULGULAR GÖRÜNTÜLEME LABORATUVAR

274 KLİNİK BULGULAR Ateş Sepsis (cand.) AC infiltrasyon (asp.) (öksürük, ağrı, hemoptizi) Sinüzit (küf) (nekrotik) Oral candidosis (kemo-mukozit) Fungal özefajit (disfaji, retrosternal yanma) (HD-cytarabin, viral) Deri infiltrasyonu (maya, küf) (trombositopenik purpura) Hepatosplenik candidosis (ateş, HSM, AF artışı) (nötrofil artışı sonrası) Fungal endophthalmitis (posterior üveit, atılmış pamuk) (nötrofil artışı sonrası) SSS, kalp, böbrek, kemik TANI risk taşıyan hasta GÖRÜNTÜLEME X-Ray Tomografi (HRCT) MR Ultrason Endoskopi DİĞER Biopsi Kültür Mikroskopi LABORATUVAR (antijenik testler) Aspergillus antikor testi İmmünsüpressif hastada saptanamıyor Aspergillus antijen testi Galaktomannan ELISA Duyarlılık (% 61-89) Özgüllük (% 84-95) NPV > % 90 (dışlama kriteri) Haftada 2 kez bakılmalı Cut-off 0.5 (2 ardışık); 0,7 (tek ölçüm) BAL, CSF bakılması anlamlı Yalancı pozitiflik % 8 İlk tanıda yüksek değer kötü prognoz İlk hf artış kötü prognoz 1,5 ayda negatifleşme iyi prognoz Pan-fungal test BG (1-3-b-D-glucans) test Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., Acremonium spp., Pneumocystis jiroveci (Duyarsız cryptococcal infections, zygomycosis) Yalancı pozitiflik plastik tüp, su, toz

275 AKLINIZDA BULUNSUN META-ANALİZ TANI-PCR

276 AKLINIZDA BULUNSUN META-ANALİZ TANI-PCR Tek ölçüm (17 çalışma) Prevalans % 13 Duyarlılık % 80.5 Özgüllük % /13 hasta kaçırılıyor 18/87 hasta yalancı pozitif Çift ölçüm (8 çalışma) Prevalans % 14 Duyarlılık % 58 Özgüllük % 96 6/14 hasta kaçırılıyor 3/86 hasta yalancı pozitif

277 AKLINIZDA BULUNSUN META-ANALİZ TANI-PCR Tek ölçüm (17 çalışma) Prevalans % 13 Duyarlılık % 80.5 Özgüllük % /13 hasta kaçırılıyor 18/87 hasta yalancı pozitif Çift ölçüm (8 çalışma) Prevalans % 14 Duyarlılık % 58 Özgüllük % 96 6/14 hasta kaçırılıyor 3/86 hasta yalancı pozitif

278 AKLINIZDA BULUNSUN META-ANALİZ TANI-PCR Tek ölçüm (17 çalışma) Prevalans % 13 Duyarlılık % 80.5 Özgüllük % /13 hasta kaçırılıyor 18/87 hasta yalancı pozitif Çift ölçüm (8 çalışma) Prevalans % 14 Duyarlılık % 58 Özgüllük % 96 6/14 hasta kaçırılıyor 3/86 hasta yalancı pozitif PCR yüksek riskli hastalarda tarama testi olarak kullanılırsa; Orta derecede tanısal doğruluk içeriyor NP (dışlama) değeri ise yüksek Çift pozitiflik ileri testler veya tanı kökenli tedavi için kullanılabilir

279 AKLINIZDA BULUNSUN TANI LFD J. Clin. Microbiol. 2013;51:

280 AKLINIZDA BULUNSUN TANI LFD J. Clin. Microbiol. 2013;51:

281 AKLINIZDA BULUNSUN TANI LFD J. Clin. Microbiol. 2013;51: LFD PCR ile kombine edilince; Sensitivity % 100 Specificity % 100

282 AKLINIZDA BULUNSUN TANI VOC

283 AKLINIZDA BULUNSUN TANI VOC

284 AKLINIZDA BULUNSUN TANI VOC Yeni Non-invazif Patojen spesifik