Kardiyak Resenkronizasyon Tedavisi Uygulanan Kalp Yetmezliği Hastalarında Tedaviye Yanıtın Ekokardiyografi Parametreleri ile Değerlendirilmesi

Transkript

1 Kardiyak Resenkronizasyon Tedavisi Uygulanan Kalp Yetmezliği Hastalarında Tedaviye Yanıtın Ekokardiyografi Parametreleri ile Değerlendirilmesi Dr. Hakan AKSOY, Prof.Dr. Kudret AYTEMİR, Dr. Sercan OKUTUCU, Yrd.Doç.Dr. Ergün Barış KAYA, Uzm.Dr. Onur Sinan DEVECİ, Uzm.Dr. Erol TÜLÜMEN, Dr. Banu EVRANOS, Prof.Dr. Giray KABAKCI, Prof.Dr. Lale TOKGÖZOĞLU, Prof.Dr. Nasıh NAZLI, Prof.Dr. Hilmi ÖZKUTLU, Prof.Dr. Ali OTO Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Ana Bilim Dalı, Ankara ÖZET Amaç: Bu çalışmanın amacı, KRT planlanan hastalarda ekokardiyografi ile tedaviye olan yanıtın değerlendirilmesi ve hasta seçiminde kullanılabilecek en iyi ekokardiyografik parametrelerin ortaya çıkarılmasıdır. Yöntemler: Çalışmaya 54 hasta (ortalama yaşları 61.9 ± 10.5) alındı. Hastalara KRT öncesinde ve 6 ay sonrasında M-modda septal posterior gecikme, Doppler ile interventriküler mekanik gecikme ve doku Doppler ile bölgesel gecikmeyi de kapsayan ayrıntılı ekokardiyografik inceleme yapıldı. Altıncı ayda, sol ventrikül sistol sonu hacminde %10 ve daha fazla azalma ekokardiyografik yanıt olarak tanımlandı. Klinik yanıt ise NYHA sınıfında 1 azalma olarak belirtildi. Bulgular: Ekokardiyografik yanıt hastaların 38 inde (%70.4), klinik yanıt ise hastaların 41 inde (%75.9) saptandı. ROC (Receiver Operating Characteristic) analizinde, aortik preejeksiyon süresinin klinik yanıtı öngörmede eğrinin altında kalan alan (EAA) değeri 0.70 (p=0.031) olarak saptandı. Aortik preejeksiyon süresi (APE), kesim noktası msn alındığında %92.3 duyarlılık ve %39 özgüllükle klinik yanıtı öngörmektedir. Yapılan ROC analizinde, APE nin ekokardiyografik yanıtı öngörmede EAA değeri (p=0.048) olarak bulundu. APE, kesim noktası msn alındığında %93 duyarlılık ve %42 özgüllükle ekokardiyografik yanıtı öngörmektedir. Sonuçlar: APE, PW Doppler ekokardiyografi ile ölçülebilen, kolay ve hızlı bir şekilde uygulanabilen bir göstergedir. Bu parametre, kardiyak resenkronizasyon tedavisine yanıt verecek hastaları, basit ve hızlı bir şekilde belirlemede yardımcı olabilir. ANAHTAR KELİMELER Kardiyak resenkronizasyon tedavisi, Ekokardiyografi, Dissenkroni, Kalp yetmezliği

2 16 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi Evaluation of Response to Cardiac Resynchronization Therapy With Echocardiographic Parameters in Patients with Heart Failure Undergoing Cardiac Resynchronization Therapy ABSTRACT Objective: The aim of the study was to evaluate the response to CRT and determine the best echocardiographic parameter or parameters for patient selection. Methods: Fifty-four patients (mean age 61.9 ± 10.5) were enrolled in this study. A detailed echocardiographic examination including M-mode measurement of septal-to-posterior wall delay, Doppler echocardiography for interventricular mechanical delay, tissue Doppler imaging for assessment of regional delay was performed before and 6 months after CRT. Echocardiographic response was defined as a reduction of end-systolic volume %10 at 6 months. Clinical response was defined as a reduction in NYHA Class 1. Results: Echocardiographic response was identified in 38 (%70.4) of patients and clinical response in 41 (%75.9) of patients. In ROC (Receiver Operating Characteristic) analysis,aortic preejection interval (APE) achieves an area under curve (AUC) 0.70 (p=0.031) for the ability to predict clinical response. A cut-off value for APE of ms predicted clinical response with sensitivity of 92.3% and specificity of 39%. In ROC analysis,ape achieves an AUC (p=0.048) for the ability to predict echocardiographic response. A cut-off value for APE of ms predicted echocardiographic response with sensitivity of 93% and specifi city of 42%. Conclusions: APE derived from pulse-wave Doppler echocardiography is a simple and practical echocardiographic parameter that may be used for patient selection. KEYWORDS Cardiac resynchronization therapy, Echocardiography, Dyssynchrony, Heart failure. İLETİŞİM ADRESİ Dr. Ali OTO Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye Giriş Günümüzde kalp yetmezliği hastalarının çoğu uygulanan farmakolojik tedaviye yanıt vermektedir. Bunun sonucunda hem yaşam niteliği düzelmekte hem de yaşam süresi uzamaktadır. Fakat bir kısım hastada optimal medikal tedaviye karşın semptomlarda düzelme gözlenmemektedir. Bu hastalarda tedavi seçeneklerinden biri de kardiyak resenkronizasyon tedavisidir (KRT). Kalp yetmezliği hastalarında sistolik disfonksiyona eşlik eden intraventriküler ileti bozuklukları sıklıkla gözlenebilmektedir. Kalp yetmezliği olan hastalarda QRS süresinin 120 ms den uzun olması %25-50, sol dal bloğu %15-27 oranında görülmektedir (1). Dilate kardiyomiyopati hastalarında ileti gecikmesi, ventrikülün anormal depolarizasyonuna, ventriküller arası ve ventrikül içi kasılma ve gevşeme uyumunun bozulmasına, bölgesel ve global duvar stresi artışına, etkin ejeksiyon süresinin ve atım volümünün azalmasına yol açmaktadır (2-3).

3 KRT ye Yanıtın Ekokardiyografi Parametreleri ile Değerlendirilmesi 17 Dolayısıyla senkronizasyon bozukluğu, ventrikül işlevlerinin azalmasına, sol ventrikülün yeniden şekillenmesine ve kalp yetmezliğinin ilerlemesine neden olmakta; ve sonuç olarak morbidite ve mortaliteyi artıran bir patofizyolojik sürece yol açmaktadır. Biventriküler pacemaker uygulaması her iki ventrikülü (sol ve sağ) yaklaşık olarak aynı zamanlarda uyarmaktadır. Böylece ventrikül kasılmasını düzenleyerek etkin ventrikül kasılmasını sağlamakta ve mitral yetmezlik oranını azaltmaktadır. Çok merkezli randomize çift kör çalışmalar (COMPANION, CARE- HF), KRT nin optimal medikal tedaviye karşın semptomatik olan (NYHA sınıf III-IV), QRS 120 msn ve ejeksiyon fraksiyonu azalmış hastalarda semptomları ve egzersiz kapasitesini iyileştirdiğini ve hastane yatışlarını azalttığını göstermiştir. Her iki çalışmanın mortalite üzerine olan etkileri değerlendirildiğinde kardiyak resenkronizasyon tedavisinin mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir (4-5). Her ne kadar kardiyak resenkronizasyon tedavisi ileri evre kalp yetmezliği olan hastalarda mortaliteyi ve morbiditeyi azaltan bir tedavi seçeneği olsa da hastaların yaklaşık %25 inde KRT ile semptomlarda düzelme gözlenemeyebilmektedir. Bu nedenle, KRT uygulanacak hastalarda işlem öncesinde senkronizasyon bozukluğunun değerlendirilmesi ve tedaviden yarar görecek hasta grubunun belirlenmesi önem kazanmaktadır (6). Bu çalışmanın amacı, ileri evre kalp yetmezliği olan ve optimal medikal tedaviye karşın semptomatik olma nedeniyle kılavuzlarda belirtildiği şekliyle kardiyak resenkronizasyon tedavisi planlanan hastalarda, işlem öncesi ve işlem sonrasında yapılan ekokardiyografi ile KRT sonrasında değişiklik gözlenen ekokardiyografik parametrelerin karşılaştırılması ve tedaviye olan yanıtın değerlendirilmesi ve hasta seçiminde kullanılabilecek en iyi ekokardiyografik parametre veya parametrelerin ortaya çıkarılmasıdır. Hastalar ve Yöntem Hastalar Çalışmaya Aralık 2007-Mayıs 2009 tarihleri arasında bölümümüze başvuran optimal medikal tedaviye karşın NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği semptomları, LVEF %35, QRS süresi 120 msn olan 63 hasta alındı. Hastaların dördünün koroner sinüs anatomisi uygun olmadığı için KRT implantasyonu uygulanamadı. Beş hasta KRT implantasyonu sonrası kontrollere gelmediği için çalışma dışı bırakıldı. Geri kalan 54 hasta (43 erkek, 11 kadın, ortalama yaşları 61.9 ± 10.5) izleme alındı. Bütün hastalar; yaş, cinsiyet, koroner arter hastalığı (KAH) öyküsü, diyabet, hiperlipidemi, hipertansiyon ve diğer eşlik eden hastalıklar yönünden sorgulandı. Çalışma kapsamındaki tüm hastaların fonksiyonel kapasiteleri sorgulandı. Tüm hastalara ayrıntılı fizik inceleme yapıldı, boy ve kilo ölçümleri alınıp kaydedildi. Hastaların tümüne 12 derivasyonlu elektrokardiyografi çekildi. KRT öncesinde ve KRT implantasyonundan 6 ay sonra brain natriüretik peptid (BNP) düzeyleri ölçüldü. Hastalardan 12 saat açlık sonrası kan örnekleri alındı. Serum glukoz, kreatinin ve lipid düzeyleri (total kolesterol, düşükyoğunluklu lipoprotein kolesterol [LDL-C], yüksek-yoğunluklu lipoprotein cholesterol [HDL-C], trigliserid) Hitachi P800 otoanalizör ile değerlendirildi. BNP düzeyleri immünofloresan (IBL-Hamburg) yöntemle ölçüldü. Hastalara KRT öncesi ve 6 ay sonrasında ayrıntılı ekokardiyografik inceleme yapıldı. Son 3 ay içinde akut koroner sendrom ile başvuran hastalar, yaşam beklentisi 6 aydan az

4 18 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi olan hastalar, mekanik triküspid kapağı olan hastalar, kalp transplantasyonu yapılmış olan hastalar ve elektriksel fırtınası olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Ekokardiyografi Hastalardan KRT öncesi ve KRT implantasyonundan 6 ay sonra transtorasik ekokardiyografi kayıtları alındı. Ekokardiyografik inceleme, sol lateral pozisyonda Vingmed System Five GE ultrasound, Horten, Norway ekokardiyografi cihazı MHz transdüser kullanılarak, parasternal uzun ve kısa eksen ve apikal 2, 4, boşluk görüntülerden yapıldı. Ekokardiyografik ölçümler Amerikan Ekokardiyografi Derneği nin önerdiği kriterler temel alınarak yapıldı. Hastalara sırasıyla M-mod ekokardiyografik, iki boyutlu ekokardiyografik, PW Doppler, renkli Doppler, PW ve renkli doku Doppler ekokardiyografik değerlendirilmeler yapıldı. Parasternal uzun eksenden, M-mod (mitral kordal düzeyde, ventrikülün uzun eksenine dik) ile sol ventrikül diyastol sonu çapı, sol ventrikül sistol sonu çapı kaydedildi ve bu ölçümlerden yararlanılarak ejeksiyon fraksiyonu hesaplandı. Apikal dört boşluk görüntülerden, diyastol-sonu ve sistol-sonu görüntülerde endokardiyal sınırlar çizilerek, modifiye Simpson metoduna göre, diyastol ve sistol sonu hacimler ve ejeksiyon fraksiyonu hesaplandı (7). Parasternal kısa eksende papiller kas düzeyinde septum ve posteriyor duvarın kontraksiyonları arasındaki süre SPWMD olarak hesaplandı (8). Bu sürenin 130 msn nin üzerinde olması intraventriküler dissenkroni göstergesi olarak kabul edildi. Pulse wave Doppler ile aortik ve pulmoner kapak düzeylerinde QRS başlangıcı ile ejeksiyonun başlangıcı arasındaki süre sırasıyla aortik ve pulmoner preejeksiyon zamanları olarak belirlendi. Aortik preejeksiyon ile pulmoner preejeksiyon zamanları arasındaki fark IVMD olarak hesaplandı. Bu sürenin 40 msn ve üzerinde veya aortik preejeksiyon zamanının 140 msn üzerinde olması interventriküler dissenkroni göstergesi olarak kabul edildi (9-10). Pulse wave doku Doppler ölçümleri [ekokardiyografi yapılırken (real-time)], mitral kapağın septal yaprakçığının anülüse yapıştığı yerin hemen distalindeki septumdan (bazal septum) ve bazal lateral segmentlerden yapıldı. Pulse wave doku Doppler kullanılarak apikal 4 boşluktan 10-mm genişlikte örnek volüm septal ve lateral mitral anülüse konularak, QRS başlangıcı ile pik sistolik velosite (Sm) nin başlangıcı arasındaki süre kaydedildi. Lateral duvar ile septum arasındaki gecikmenin 60 msn ve üzerinde olması intraventriküler dissenkroni olarak kabul edildi (11). Apikal 2 ve 4 boşluktan, renkli doku Doppler örnekleri en az 3 kalp döngüsünü içerecek şekilde kaydedildi. Kayıtlar, iki boyutlu grayscale görüntü 150/s frame hızında, 10,8 mm derinlikte iken yapıldı. Kayıtların global kardiyak hareketten etkilenmemesi için, ekspiryumun sonunda alınmasına özen gösterildi. Örnek volümleri, septal ve lateral duvarların bazal segmentlerine yerleştirildi. Septum ile lateral duvarın pik velositeleri arasında geçen süre hesaplandı. Bu sürenin 65 msn ve üzerinde olması intraventriküler dissenkroni olarak kabul edildi (12). Hesaplamalar bilgisayar yazılım programı EchoPAC GE yardımıyla yapıldı. Cihaz İmplantasyonu Sol pektoral insizyon ile pacemaker cebi oluşturulduktan sonra sol subklavyen ven ponksiyonu yapıldı. Defibrilasyon elektrodu sağ ventrikül apeksine yerleştirildi. Koroner sinüs kanülasyonunu izleyerek venografi ile koroner sinüs ve dalları görüntülendi. Sol ventrikül elektrodu hastaların 50 sinde (%92.5) koroner sinüsün postero-

5 KRT ye Yanıtın Ekokardiyografi Parametreleri ile Değerlendirilmesi 19 lateral dalına yerleştirilirken, 4 ünde (%7.5) antero-lateral dala yerleştirildi. Tüm elektrodların pacing ve sensing özellikleri test edildi. İmplante edilen biventriküler pacemaker cihazlarının tümü defibrilatör özelliğine sahipti. İmplantasyon sonrası, iki-boyutlu ekokardiyografi ile atriyoventriküler gecikme optimize edildi. Yanıt Tanımı Altıncı ayda, sol ventrikül sistol sonu hacminde %10 ve daha fazla azalma ekokardiyografik yanıt olarak tanımlandı (13). Klinik yanıt ise NYHA sınıfında 1 ve üzerinde azalma olarak belirlendi (14). İstatistiksel Analiz Sayısal değişkenlerden normal dağılım sergileyenler ortalama±standart sapma olarak, normal dağılım sergilemeyenler ise ortanca (median) ile yanında minimum ve maksimum değerler olarak ve kategorik değişkenler yüzde olarak belirtildi. Çalışmada iki grup arasındaki oranların karşılaştırılması için Pearson ki-kare testi kullanıldı. İki grubun ortalamalarının karşılaştırılması, iki ortalama arasındaki farkın anlamlılık testi kullanılarak yapıldı. Kesim noktasının altında ve üzerinde olan hastalar Fisher s exact testi ile karşılaştırıldı. KRT ye yanıtı en iyi öngörebilecek parametrelerin ve bu parametrelerin en iyi kesim noktalarının bulunmasında ROC (Receiver Operating Characteristic) eğrisi analizi kullanıldı. Değişkenlerin ve testlerin değerlendirilmesinde SPSS 15.0 istatistik programı kullanıldı ve p değeri <0.05 istatistiksel analizlerde anlamlı olarak kabul edildi. Bulgular Hasta Grubunun Özellikleri Bazal ekokardiyografik ölçümleri, dissenkroni analizi ve izlemdeki sol ventrikül hacim ve EF bilgileri tam olan 54 hasta (43 erkek, 11 kadın, ortalama yaşları 61.9 ± 10.5) çalışmaya alındı. Hastaların 40 ında (%74.1) hipertansiyon, 19 unda (%35.2) diyabet, 39 unda (%72.2) hiperlipidemi, 38 inde (%70.4) KAH öyküsü bulunmaktaydı. Hastaların KRT öncesi ve sonrasında kullandıkları ilaç tedavisi benzerdi. Hastaların klinik özellikleri ayrıntılı olarak Tablo 1 de gösterilmiştir. Bazal BNP değerlerinin, bazal QRS süresinin, diyastol sonu çapının, sistol sonu hacminin ve modifiye Simpson metodu ile ölçülen EF nin KRT den 6 ay sonra anlamlı şekilde iyileştiği görüldü (Tablo 2). Ekokardiyografik yanıt olarak kabul edilen sol ventrikül sistol sonu hacminde %10 azalma hastaların 38 inde (% 70.4), klinik yanıt olarak kabul edilen NYHA sınıfında 1 azalma ise hastaların 41 inde (%75.9) saptandı. Klinik Yanıt Klinik olarak yanıt veren ve vermeyen hastalar bazal demografik ve ekokardiyografik veriler açısından karşılaştırıldığında, yanıt vermeyen hastalarda KAH nın istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yaygın olduğu saptandı (%61.5 vs %93.3, p=0.020) (Tablo 3). Biventriküler pacemaker implantasyonundan 6 ay sonra bakılan BNP değerlerinin klinik yanıt veren hastalarda vermeyenlere göre anlamlı derecede daha düşük olduğu izlendi ( ± pg/ml vs ± , p=0.001). Modifiye Simpson metodu ile ölçülen EF değerinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşme saptandı (p=0.046). Klinik olarak yanıt veren ve vermeyen hastalarda dissenkroni parametreleri karşılaştırıldığında, yanıt veren hastalarda yanıtsızlara göre SPWMD, IVMD ve aortik preejeksiyon sürelerinin daha uzun olduğu ve bunlardan sadece aortik preejeksiyon süresinin istatistiksel anlama ulaştığı saptandı (Tablo 4).

6 20 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi TABLO 1 Hastaların temel klinik özellikleri Klinik özellik Yaş (yıl) 61.9 ± 10.5 Cinsiyet (erkek, %) 43 (79.6) Diyabet (%) 19 (35.2) Hipertansiyon (%) 40 (74.1) Hiperlipidemi (%) 39 (72.2) Koroner arter hastalığı (%) 38 (70.4) NYHA işlevsel kapasitesi 2.87 ± 0.58 BNP düzeyi (pg/ml) ± QRS süresi (msn) ± Diyastol sonu çapı (cm) 6.85 ± 0.76 Diyastol sonu hacim (ml) ± Sistol sonu hacim (ml) ± Ejeksiyon fraksiyonu (Simpson) (%) ± 4.01 Sol atriyum çapı (cm) 4.47 ± 0.50 TABLO 2 Kardiyak resenkronizasyon tedavisi öncesi ve altı ay sonrası klinik ve ekokardiyografik parametrelerin karşılaştırılması KRT öncesi KRT sonrası P değeri NYHA işlevsel kapasitesi 2.87 ± ± BNP düzeyi (pg/ml) ± ± QRS süresi (msn) ± ± <0.001 Diyastol sonu hacim (ml) ± ± <0.001 Sistol sonu hacim (ml) ± ± <0.001 Ejeksiyon fraksiyonu (Simpson) (%) ± ± 7.80 <0.001 Dissenkroni parametreleri için literatürde belirtilen kesim değerlerini karşılayan ve karşılamayan hastaların karşılaştırıldığı analizde, dissenkroni parametrelerinden sadece aortik preejeksiyon süresinin istatistiksel olarak anlamlı şekilde klinik yanıtı öngördüğü (p=0.048) diğer parametrelerin ise istatistiksel anlamlılığa ulaşmadığı izlendi (Tablo 5). Aortik preejeksiyon süresinin pozitif prediktif değeri %81.8, negatif prediktif değeri ise %50 olarak hesaplandı. Yapılan ROC (Receiver Operating Characteristic) analizinde, aortik preejeksiyon süresinin klinik yanıtı öngörmede eğrinin altında kalan alan (AUC) değeri 0.70 (p=0.031) olarak saptandı. Aortik preejeksiyon süresi, kesim noktası msn alındığında %92.3 duyarlılık ve %39 özgüllük ile klinik yanıtı öngördüğü bulundu (Şekil 1).

7 KRT ye Yanıtın Ekokardiyografi Parametreleri ile Değerlendirilmesi 21 TABLO 3 KRT ne klinik olarak yanıt veren ve vermeyen hastaların demografik ve ekokardiyografik veriler açısından karşılaştırılması Parametre Klinik yanıt (+) Klinik yanıt (-) P değeri Yaş 61.1 ± ± 10.8 AD Cinsiyet (erkek, %) 30 (76.9) 13 (86.7) AD DM (%) AD HT (%) AD KAH (%) Bazal BNP (pg/ml) ± ± AD BNP (izlem) (pg/ml) ± ± Bazal QRS süresi (ms) ± ± AD QRS süresi (izlem) (msn) ± ± AD Diyastol sonu hacim (ml) ± ± AD Diyastol sonu hacim (izlem) (ml) ± ± AD Sistol sonu hacim (ml) ± ± AD Sistol sonu hacim (izlem) (ml) ± ± AD EF (Simpson) (%) ± ± 4.86 AD EF (Simpson) (izlem) (%) ± ± DM: Diabetes Mellitus, HT: Hipertansiyon, KAH: Koroner arter hastalığı TABLO 4 KRT ne klinik olarak yanıt veren ve vermeyen hastalar arasında dissenkroni parametrelerinin sürelerinin karşılaştırılması Klinik yanıt (+) Klinik yanıt (-) P değeri SPWMD (msn) ± ± IVMD (msn) ± ± Aortik preejeksiyon süresi (msn) ± ± PW-TDI (lateral-septal gecikme) (msn) ± ± C-TDI (lateral-septal gecikme) (msn) ± ± SPWMD, Septum ile posteriyor duvar arasındaki mekanik gecikme; IVMD, İnterventriküler mekanik gecikme; PW-TDI, Pulse-wave doku Doppler görüntüleme; C-TDI, Renk kodlamalı doku Doppler görüntüleme Ekokardiyografik Yanıt Ekokardiyografik olarak yanıt veren ve vermeyen hastalar arasında KAH ve bazal BNP değerleri dışında bazal demografik ve ekokardiyografik veriler açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (Tablo 6). Koroner arter hastalığı ekokardiyografik olarak yanıt veren hastaların %63.2 sinde varken, yanıt vermeyen hastaların %87.5 inde bulunmaktaydı (p=0.048). Bazal BNP değerleri yanıt veren grupta, yanıtsızlara göre anlamlı derecede daha düşük olarak izlendi ( ± vs ± pg/ml, p=0.042). Kardiyak resenkronizasyon tedavisinden 6 ay sonra bakılan BNP değerleri de yanıt veren grupta, yanıtsızlara göre anlamlı derecede daha düşük olarak saptandı ( ± vs ± pg/ml, p=0.012). Ayrıca, izlemde bakılan diyastol sonu hacim, sistol sonu hacim ve modifiye Simpson metodu ile ölçülen EF değerlerinde de istatistiksel olarak anlamlı derecede iyileşmeler izlendi (Tablo 6).

8 22 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi TABLO 5 KRT ne klinik yanıtı öngörmede dissenkroni parametrelerinin karşılaştırılması Parametre Dissenkroni kesim değeri Toplam SPWMD IVMD Aortik preejeksiyon süresi PW-TDI (lateral-septal gecikme) 130 msn 40 msn 140 msn 60 msn NYHA sınıfında 1 azalma (n) % P değeri C-TDI (lateral-septal gecikme) 65 msn SPWMD, Septum ile posteriyor duvar arasındaki mekanik gecikme; IVMD, İnterventriküler mekanik gecikme; PW-TDI, Pulse-wave doku Doppler görüntüleme; C-TDI, Renk kodlamalı doku Doppler görüntüleme ŞEKİL 1 Klinik yanıtı öngörmede aortik preejeksiyon süresi için ROC analizi

9 KRT ye Yanıtın Ekokardiyografi Parametreleri ile Değerlendirilmesi 23 TABLO 6 Parametre KRT ne ekokardiyografik olarak yanıt veren ve vermeyen hastaların demografik ve ekokardiyografik veriler açısından karşılaştırılması Ekokardiyografik yanıt (+) Ekokardiyografik yanıt (-) P değeri Yaş 61.8 ± ± 11.3 AD Cinsiyet (erkek -%) 28 (%73.7) 15 (%93.8) AD DM (%) AD HT (%) AD KAH (%) Bazal BNP (pg/ml) ± ± BNP (izlem) (pg/ml) ± ± Bazal QRS süresi (msn) ± ± AD QRS süresi (izlem) (msn) ± ± AD Diyastol sonu hacim (ml) ± ± AD Diyastol sonu hacim (izlem) (ml) ± ± Sistol sonu hacim (ml) ± ± AD Sistol sonu hacim (izlem) (ml) ± ± EF (Simpson) (%) ± ± 3.33 AD EF (Simpson) (izlem) (%) ± ± Ekokardiyografik olarak yanıt veren ve vermeyen hastalarda dissenkroni parametreleri karşılaştırıldığında, yanıt veren hastalarda yanıtsızlara göre SPWMD ve aortik preejeksiyon sürelerinin daha uzun olduğu ve her iki parametrenin de istatistiksel anlama ulaştığı saptandı (Tablo 7). Literatürde belirtilen kesim değerlerini karşılayan ve karşılamayan hastalar karşılaştırıldığında, dissenkroni parametrelerinden hiç birinin sol ventrikül sistol sonu hacminde %10 azalma olarak tanımlanan ekokardiyografik yanıtı öngörmediği saptandı (Tablo 8). Yapılan ROC analizinde, aortik prejeksiyon süresinin ekokardiyografik yanıtı öngörmede eğrinin altında kalan alan (AUC) değeri (p=0.048) olarak bulundu. Aortik preejeksiyon süresi, kesim noktası msn alındığında %93 duyarlılık ve %42 özgüllük ile ekokardiyografik yanıtı öngörmektedir (Şekil 2). TABLO 7 Ekokardiyografik olarak yanıt veren ve vermeyen hastalar arasında dissenkroni parametrelerinin sürelerinin karşılaştırılması Ekokardiyografik yanıt (+) Ekokardiyografik yanıt (-) P değeri SPWMD (msn) ± ± IVMD (msn) ± ± Aortik preejeksiyon süresi (msn) ± ± PW-TDI (lateral-septal gecikme)(msn) ± ± C-TDI (lateral-septal gecikme) (msn) ± ± SPWMD, Septum ile posteriyor duvar arasındaki mekanik gecikme; IVMD, İnterventriküler mekanik gecikme; PW-TDI, Pulse-wave doku Doppler görüntüleme; C-TDI, Renk kodlamalı doku Doppler görüntüleme

10 24 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi TABLO 8 Ekokardiyografik yanıtı öngörmede dissenkroni parametrelerinin karşılaştırılması Parametre Dissenkroni kesim değeri Toplam LVESV 10 azalma (n) % P değeri SPWMD 130 msn IVMD 40 msn Aortik preejeksiyon süresi 140 msn PW-TDI (lateral-septal gecikme) 60 msn C-TDI (lateral-septal gecikme) 65 msn SPWMD, Septum ile posteriyor duvar arasındaki mekanik gecikme; IVMD, İnterventriküler mekanik gecikme; PW-TDI, Pulse-wave doku Doppler görüntüleme; C-TDI, Renk kodlamalı doku Doppler görüntüleme ŞEKİL 2 Ekokardiyografik yanıtı öngörmede aortik preejeksiyon süresi için ROC analizi

11 KRT ye Yanıtın Ekokardiyografi Parametreleri ile Değerlendirilmesi 25 Tartışma Bu çalışmada, optimal medikal tedaviye karşın ileri evre kalp yetmezliği olan ve kılavuzlarda belirtildiği şekliyle kardiyak resenkronizasyon tedavisi planlanan hastalarda, işlem öncesi ve işlem sonrasında yapılan ekokardiyografi ile tedaviye olan yanıt değerlendirilmiş ve hasta seçiminde kullanılabilecek en iyi ekokardiyografik parametre veya parametreler ortaya çıkarılmaya çalışılmıştır. Hastaların tümü KRT ye aynı ölçüde yanıt vermediği için, NYHA fonksiyonel sınıfında ve sol ventrikül tersine yeniden şekillenmesinde olan düzelmelere dayanarak tedaviye yanıt veren ve yanıt vermeyen hasta grupları oluşturulmuştur. Çeşitli çalışmalarda yanıt kriteri olarak NYHA fonksiyonel sınıfında 1 iyileşme veya sol ventrikül sistol sonu hacminde %10 azalma olması alınmıştır (13-14). Bax ve arkadaşlarının (12) yaptığı bir çalışmada klinik olarak yanıt vermeyenlerin oranı %31 olarak saptanmıştır. Bu oran diğer çalışmalarla uyumluluk göstermektedir (15-19). Örneğin, MIRACLE (20) çalışmasında hastaların %32 sinde NYHA fonksiyonel sınıfında iyileşme olmamıştır. Son yayınlanan PROSPECT çalışmasında klinik olarak hastaların %69 u iyileşmiş, %15 inde değişiklik olmamış ve %16 sı kötüleşmiştir (21). Çalışmamızda, diğer çalışmalarla benzer şekilde klinik yanıt veren hasta oranı %75.9 olarak saptanmıştır. Yanıt kriteri olarak sol ventrikül sistol sonu hacmi kullanıldığında KRT nin başarı oranları düşmektedir (% ) (21). Yu ve arkadaşlarının (13) KRT implante edilen 141 hastayı aldığı bir çalışmada altıncı aydaki sol ventrikül sistol sonu hacminde %10 azalma olması tüm nedenlere bağlı ölüm ve kardiyovasküler ölümün en önemli öngördürücüsü olarak saptanmıştır. Çalışmamızda, ekokardiyografik yanıt kriteri olarak sol ventrikül sistol sonu hacminde %10 azalma kullanıldığında, yanıt veren hasta oranı % 70.4 olarak saptanmıştır. Bu oranın diğer çalışmalara göre yüksek olmasının nedeni, diğer çalışmalarda sol ventrikül sistol sonu hacminde %15 azalma olmasının yanıt kriteri olarak alınması olabilir (19,22). Bununla birlikte, KRT ye yanıtı değerlendirebilecek ideal sonlanım noktası halen belirsizdir ve klinik ve ekokardiyografik yanıt oranları arasında farklılıklar bulunmaktadır (23). İskemik ve noniskemik kardiyomiyopatisi olan hastaların KRT ye yanıt oranlarında farklılıklar bulunmaktadır. MUSTIC ve MIRACLE çalışmalarında, sol ventrikül sistolik fonksiyonlarındaki iyileşmenin noniskemik kardiyomiyopatisi olan hastalarda iskemik kardiyomiyopatisi olanlara göre daha belirgin olduğu gösterilmiştir (24-25). Yine, PROSPECT çalışmasının alt grup analizinde klinik ve ekokardiyografik yanıt oranlarının noniskemik kardiyomiyopati grubunda iskemik gruba göre daha yüksek olduğu saptanmıştır (21). Çalışmamızda, hem klinik yanıt veren hem de ekokardiyografik yanıt veren grupta KAH oranları yanıtsız gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur. Bu sonuç, muhtemelen iskemik kardiyomiyopatisi olan hastalarda LV tersine yeniden biçimlenmesini sınırlayan büyük miktarda skar dokusunun varlığı ile ilişkilidir (26-28). Lellouche ve arkadaşları (29), implantasyon öncesi bakılan BNP düzeylerinin KRT ye yanıtı öngören bir parametre olduğunu göstermişlerdir. Kardiyak resenkronizasyon tedavisine yanıt veren hastaların bazal BNP düzeyleri yanıtsızlara göre daha yüksek bulunmuştur. Bu çalışmanın tersine, Cappola ve arkadaşları (30) bazal BNP düzeylerinin LV genişlemesinin bağımsız bir öngörücüsü olduğunu göstermişlerdir. Yine, Pitzalis ve arkadaşları (31) bazal ve birinci ay-

12 26 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi daki yüksek BNP düzeylerinin kalp yetmezliği progresyonu açısından yüksek risk oluşturduğunu saptamışlardır. CARE-HF çalışmasının analizinde, cihaz implantasyonundan önce bakılan BNP değerlerinin prognostik öneminin sürdüğü gösterilmiştir. Ancak, üçüncü ayda bakılan BNP değerlerinin bazal değerlere göre sonlanım noktalarının daha güçlü bir öngörücüsü olduğu saptanmıştır (32). Çalışmamızda, klinik olarak yanıt veren grupta bazal BNP düzeyleri arasında fark saptanmazken, ekokardiyografik olarak yanıt veren grupta bazal BNP düzeyleri yanıtsız gruba göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşük bulunmuştur. Hem klinik hem de ekokardiyografik olarak yanıt veren gruplarda, KRT yi izleyen altıncı ayda bakılan BNP düzeyleri belirgin şekilde daha düşük saptanmıştır. Bu sonuçlara göre, bazal BNP düzeyleri LV yeniden şekillenmesinin bir öngörücüsü olarak kabul edilebilir. Ekokardiyografinin, KRT için uygun adayların belirlenmesinde önemli bir yöntem olduğu ileri sürülmektedir (9). Bununla birlikte, bu konu hakkındaki tartışmalar devam etmektedir. Son yayınlanan PROSPECT çalışması KRT ye yanıtı belirlemede ekokardiyografik parametrelerin yeterliliğini araştırmak için planlanmıştır. Kardiyak resenkronizasyon tedavisi için uygun hasta seçiminin tek ekokardiyografik parametreye dayanarak yapılamayacağı ve desenkronizasyonun değerlendirilmesinde esas seçim kriterinin QRS genişliği olduğu sonucuna varılmıştır (21). Ancak, bizim çalışmamızda aortik preejeksiyon süresinin KRT sonrası klinik ve ekokardiyografik yanıtı öngörebileceği bulunmuştur. SPWMD, IVMD, PW ve renkli doku Doppler parametreleri ise klinik ve ekokardiyografik yanıtı öngörmede yetersiz kalmıştır. St John Sutton ve arkadaşları (33), aortik preejeksiyon süresinin 160 msn üzerinde olmasının interventriküler dissenkroninin bir göstergesi ve KRT ye yanıtın öngörücüsü olduğunu rapor etmişlerdir. Wiesbauer ve arkadaşları (34) ise, aortik preejeksiyon süresinin 140 msn kesim değeri ile klinik ve ekokardiyografik yanıtı öngördüğünü belirtmişlerdir. PROSPECT çalışmasında da benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmada, aortik preejeksiyon süresindeki uzamanın klinik ve ekokardiyografik yanıtla ilişkili olduğu saptanmıştır (21). Çalışmamızda, hem klinik hem de ekokardiyografik olarak yanıt veren grupta yanıtsız olan gruba göre bazal aortik preejeksiyon sürelerinin daha uzun olduğu ve bu farkın istatistiksel anlamlılığa ulaştığı saptanmıştır. Yapılan ROC analizinde, aortik preejeksiyon süresinin kesim noktası msn alındığında klinik yanıtı %92.3 duyarlılık ve %39 özgüllük, ekokardiyografik yanıtı ise %93 duyarlılık ve %42 özgüllük ile öngördüğü belirlenmiştir. Kardiyak resenkronizasyon tedavisi için uygun hasta seçiminde desenkronizasyonu değerlendirmek amacıyla uygulanacak ideal teknik kolay ve çabuk uygulanabilir olmalı ve KRT ye yanıtı öngörmelidir. Aortik preejeksiyon süresi, tüm ekokardiyografi cihazlarında bulunan PW Doppler ile ölçülebilen, kolay ve hızlı bir şekilde uygulanabilen bir tekniktir. Bu teknikle, KRT ye yanıt verecek hasta grubu basit ve hızlı bir şekilde belirlenebilir. Çalışmamızın sonuçlarına göre, SPWMD KRT ye yanıtı öngörmemektedir. Literatürde bu parametre ile ilgili değişik sonuçlar bulunmaktadır. Pitzalis ve arkadaşları (8), 20 hastadan oluşan seride SPWMD nin LV tersine yeniden şekillenmesinin bir öngörücüsü olduğunu belirtmişlerdir. Pitzalis ve arkadaşları (35) tarafından daha sonra yapılan bir çalışmada ise, SPWMD deki uzamanın kalp yetmezliği progresyon riskinde azalma ile ilişkili olduğu saptan-

13 KRT ye Yanıtın Ekokardiyografi Parametreleri ile Değerlendirilmesi 27 mıştır. Ancak, her iki çalışmada da noniskemik kardiyomiyopatisi olan hasta oranları yüksektir (%78). CONTAK-CD çalışmasındaki 79 hastanın retrospektif analizinde, SPWMD nin klinik ve ekokardiyografik yanıtı öngörmediği saptanmıştır. Bu çalışmaya alınan hastaların %72 sinde iskemik kardiyomiyopati bulunmaktadır. Bununla birlikte, çalışmadaki noniskemik kardiyomiyopatisi olan hastaların ayrı olarak analizi de SPWMD nin herhangi bir öngörücü değeri olmadığını göstermiştir (36). Díaz-Infante ve arkadaşları (37) ise SPWMD nin KRT ye yanıtı öngörmede iyi bir parametre olmadığı sonucuna varmışlardır. SPWMD ölçümünde önemli bir sınırlılık, bölgesel duvar hareket bozukuluğunun varlığıdır. Özellikle anteriyor septumun akinetik olduğu hastalarda ölçüm güvenilir olmamaktadır. Bu nedenle, KRT ye yanıtı öngörmede SPWMD nin doğruluğu azalmaktadır. Bizim hasta grubunda da KAH oranının yüksek olması (%70.4), SPWMD nin KRT ye yanıtı öngörmede yetersiz kalmasının bir nedeni olabilir. İnterventriküler mekanik gecikme msn arasında değişen kesim noktaları ile KRT ye yanıtı öngörebilmektedir (38-40). Toussaint ve arkadaşları (40), IVMD nin 60 msn üzerinde olmasının KRT sonrası ejeksiyon fraksiyonundaki artışı öngördüğünü belirtmişlerdir. Da Costa ve arkadaşları (41), IVMD nin 50 msn üzerinde olmasının KRT ye pozitif yanıtı öngören tek dissenkroni parametresi olduğunu bildirmiştir. Achilli ve arkadaşları (39), IVMD nin 44 msn kesim noktası ile KRT sonrası ejeksiyon fraksiyonundaki artışı öngördüğünü saptamışlardır. Richardson ve arkadaşları (38), CARE-HF çalışmasının analizinde 50 msn kesim değerinin sağkalımı öngördüğünü belirtmişlerdir. Benzer şekilde, PROSPECT çalışmasında IVMD nin 40 msn kesim değeri ile klinik ve ekokardiyografik yanıtı öngördüğü bildirilmiştir (21). Bu sonuçların tersine, bizim çalışmamızda IVMD klinik ve ekokardiyografik yanıtı öngörmemektedir. Önyük ve ardyükteki değişiklikler gibi ventrikül ejeksiyonunu etkileyen faktörler ve pulmoner ve sistemik hipertansiyondan etkilenen bir parametre olduğu için intraventriküler dissenkroni parametrelerine göre KRT ye yanıtı öngörmedeki yararı sınırlıdır (42). Bax ve arkadaşlarının (43) yaptığı bir çalışmada, PW doku Doppler ile ölçülen lateral ve septal duvarlar arasındaki gecikmenin 60 msn üzerinde olmasının %80 doğrulukla KRT ye yanıtı öngördüğü bildirilmiştir. Penicka ve arkadaşları (16), PW doku Doppler ile belirlenen intraventriküler, interventriküler dissenkroni ve bunların kombinasyonunun KRT sonrası fonksiyonel iyileşme ve sol ventrikül tersine yeniden şekillenmesinin en iyi öngörücüleri olduğunu rapor etmişlerdir. Ancak, bu çalışmada yanıt kriteri olarak sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu kullanılmıştır. Çalışmaların çoğunda yanıt kriteri olarak kullanılan sol ventrikül sistol sonu hacmindeki azalmanın kardiyak olayların daha iyi bir öngörücüsü olduğu bilinmektedir (44). Bordachar ve arkadaşlarının (45) yaptıkları bir çalışmada, PW doku Doppler ile belirlenen intraventriküler dissenkroninin hemodinamik değişkenlerle güçlü bir korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Fakat bu değişkenler uzun dönemli takip gerektiren sol ventrikül tersine yeniden şekillenmesini yansıtmamaktadır. Soliman ve arkadaşları (46) ise, PW doku Doppler ile ölçülen lateral ve septal duvarlar arasındaki gecikmenin klinik ve ekokardiyografik yanıtı öngörmede yetersiz kaldığı sonucuna varmışlardır. Bizim çalışmamızda da, bu parametre KRT ye klinik ve ekokardiyografik yanıtı öngörmemektedir. Pulse wave doku Doppler görüntüleme açı ilişkili hataların yapılmasına eğilimli olan bir

14 28 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi yöntemdir ve bir atım içerisinde bölgesel miyokardiyal hareketin simültane şekilde görüntülenmesine izin vermez. Ayrıca, iskemik kardiyomiyopatisi olan hastalarda pik sistolik velositenin belirlenmesi zor olabilir. Bu nedenlerden dolayı, PW doku Doppler KRT ye yanıtın öngörülmesinde yetersiz kalabilmektedir. Daha fazla segmentin analizi (47) ya da miyokardiyal velosite ve deformasyonun üç-boyutlu analizi (48-49) ile bu tekniğin başarı şansı artabilir. Çeşitli çalışmalarda, renkli doku Doppler in KRT sonrası klinik iyileşmeyi ve LV tersine yeniden şekillenmeyi öngörmedeki doğruluğunun yüksek olduğu bildirilmiştir (12). Bleeker ve arkadaşları (50), renkli doku Doppler kullanılarak ölçülen lateral duvar ile septum arasındaki gecikmenin kesim değeri 65 msn alındığında %90 duyarlılık ve %82 özgüllük ile KRT ye yanıtı öngördüğünü bildirmişlerdir. PROSPECT çalışmasında ise, kesim değeri 60 msn alındığında %52.6 duyarlılık ve %69.2 özgüllük ile LV tersine yeniden şekillenmesini öngördüğü saptanmıştır (21). Çalışmamızda, bu parametrenin KRT ye klinik veya ekokardiyografik yanıtı öngörmediği saptanmıştır. Ancak, sol ventrikülün iki segmenti (septum ve lateral duvarın bazal segmentleri) kullanılarak intraventriküler dissenkroninin belirlendiği göz önünde bulundurulmalıdır. Bu modelde ventrikül tam olarak değerlendirilmediği için gecikmenin en fazla olduğu segment belirlenememiş olabilir. Yapılan çalışmalarda, 4 ya da 12 segmentli model kullanıldığında bu parametrenin KRT ye yanıtı öngörmedeki doğruluğunun arttığı gösterilmiştir (12,15). Septum, lateral, inferior ve anterior duvarların bazal segmentlerinin kullanıldığı dört-segmentli modelde en erken pik yapan hız eğrisinin pik noktası ile en geç pik yapan eğrinin pik noktası arasında geçen sürenin kesim değeri olarak 65 msn alındığında, KRT sonrası klinik iyileşmeyi öngörmedeki duyarlılık ve özgüllüğü sırası ile %80 ve %80, sol ventrikül tersine yeniden şekillenmeyi öngörmedeki duyarlılık ve özgüllüğü %92 ve %92 olarak bildirilmiştir (12). Yu ve arkadaşları (15), 12 segmentli (6-bazal, 6-mid) model kullanarak hesaplanan dissenkroni indeksinin 33 msn ve üzerinde olmasının KRT sonrası sol ventrikül tersine yeniden şekillenmesini öngörmedeki duyarlılık ve özgüllüğünün sırası ile %96 ve %78 olduğunu bildirmişlerdir. Çalışmanın Sınırlılıkları Çalışmamızda birkaç önemli kısıtlılık bulunmaktadır. Çalışmaya alınan hasta sayısı göreceli olarak düşüktür. İzlem süresi 6 ayla sınırlıdır ve uzun dönem sonuçlar bilinmemektedir. Sol ventrikül desenkronizasyonu, ventrikülün elektriksel aktivasyon modeli, miyokard liflerinin dağılımı ve bu lifler üzerindeki torsiyon güçlerini ilgilendiren üç boyutlu ve kompleks bir konudur. Bu özelliklerin incelenmesinde üç boyutlu ekokardiyografi veya radiyal ve çevresel desenkronizasyonu değerlendiren parametrelerin seçilmesi daha doğru olabilir. Doku senkronizasyon görüntüleme, iki- boyutlu strain ve üç-boyutlu ekokardiyografi gibi yeni kullanıma giren görüntüleme tekniklerini içeren ekokardiyografi yazılımının olmaması bu özelliklerin incelenmesine engel olmuştur. Bir diğer sınırlılık ise, iskemik hastalarda olan yaygın skar dokusunun, dissenkroni varlığına karşın klinik ve ekokardiyografik yanıt oranlarının azalmasına yol açabilmesidir. Skar dokusunun varlığı, lokalizasyonu ve büyüklüğünün belirlenmesi için magnetik rezonans görüntülemenin kullanımı, ekokardiyografi ile birlikte KRT için uygun hastaların seçiminde yararlı bir yöntem olabilir.

15 KRT ye Yanıtın Ekokardiyografi Parametreleri ile Değerlendirilmesi 29 Sonuçlar Aortik preejeksiyon süresi, tüm ekokardiyografi cihazlarında bulunan PW Doppler ile ölçülebilen, kolay ve hızlı bir şekilde uygulanabilen bir göstergedir. Bu yöntemle, KRT ye yanıt verecek hasta grubu basit ve hızlı bir şekil- de belirlenebilir. Septum posteriyor duvar mekanik gecikmesi, interventriküler mekanik gecikme, PW ve renkli doku Doppler ile belirlenen lateral duvar ile septum arasındaki gecikme ise klinik ve ekokardiyografik yanıtı öngörmede yetersiz kalmıştır. KAYNAKLAR 1. Hawkins NM, Petrie MC, MacDonald MR, Hogg KJ, McMurray JJ. Selecting patients for cardiac resynchronization therapy: electrical or mechanical dyssynchrony? Eur Heart J 2006;27: Grines CL, Bashore TM, Boudoulas H, Olson S, Shafer P, Wooley CF. Functional abnormalities in isolated left bundle branch block. The effect of interventricular asynchrony. Circulation 1989;79: Xiao HB, Brecker SJ, Gibson DG. Effects of abnormal activation on the time course of the left ventricular pressure pulse in dilated cardiomyopathy. Br Heart J 1992;68: Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005;352: Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004;350: Mullens W, Tang WH, Grimm RA. Using echocardiography in cardiac resynchronization therapy. Am Heart J 2007;154: Otto CM. Left and right ventricular systolic function. In: Otto CM, ed. Textbook of Clinical Echocardiography. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders, 2004: Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R, et al. Cardiac resynchronization therapy tailored by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony. J Am Coll Cardiol 2002;40: Bax JJ, Ansalone G, Breithardt OA, et al. Echocardiographic evaluation of cardiac resynchronization therapy: ready for routine clinical use? A critical appraisal. J Am Coll Cardiol 2004;44: Cazeau S, Bordachar P, Jauvert G, et al. Echocardiographic modeling of cardiac dyssynchrony before and during multisite stimulation: a prospective study. Pacing Clin Electrophysiol 2003;26: Bax JJ, Molhoek SG, van Erven L, et al. Usefulness of myocardial tissue Doppler echocardiography to evaluate left ventricular dyssynchrony before and after biventricular pacing in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003;91: Bax JJ, Bleeker GB, Marwick TH, et al. Left ventricular dyssynchrony predicts response and prognosis after cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2004;44: Yu CM, Bleeker GB, Fung JW, et al. Left ventricular reverse remodeling but not clinical improvement predicts long-term survival after cardiac resynchronization therapy. Circulation 2005;112: Duncan AM, Lim E, Clague J, Gibson DG, Henein MY. Comparison of segmental and global markers of dyssynchrony in predicting clinical response to cardiac resynchronization. Eur Heart J 2006;27: Yu CM, Chau E, Sanderson JE, et al. Tissue Doppler echocardiographic evidence of reverse remodeling and improved synchronicity by simultaneously delaying regional contraction after biventricular pacing therapy in heart failure. Circulation 2002;105: Penicka M, Bartunek J, De Bruyne B, et al. Improvement of left ventricular function after cardiac resynchronization therapy is predicted by tissue Doppler imaging echocardiography. Circulation 2004;109: Sogaard P, Egeblad H, Kim WY, et al. Tissue Doppler imaging predicts improved systolic performance and reversed left ventricular remodeling during long-term cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2002;40: Breithardt OA, Stellbrink C, Herbots L, et al. Cardiac resynchronization therapy can reverse abnormal myocardial strain distribution in patients with heart failure and left bundle branch block. J Am Coll Cardiol 2003;42: Yu CM, Fung WH, Lin H, Zhang Q, Sanderson JE, Lau CP. Predictors of left ventricular reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy for heart failure secondary to idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003;91: Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. for the MIR- ACLE Study Group. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346: Chung ES, Leon AR, Tavazzi L, et al. Results of the Predictors of Response to CRT (PROSPECT) trial. Circulation 2008;117: Yu CM, Fung JW, Zhang Q, et al. Tissue Doppler imaging is superior to strain rate imaging and postsystolic shortening on the prediction of reverse remodeling in both ischemic and nonischemic heart failure after cardiac resynchronization therapy. Circulation 2004;110: Bleeker GB, Bax JJ, Fung JW, et al. Clinical versus echocardiographic parameters to assess response to cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2006;97: Duncan A, Wait D, Gibson D, Daubert JC. Left ventricular remodelling and haemodynamic effects of multisite biventricular pacing in patients with left ventricular systolic

16 30 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi dysfunction and activation disturbances in sinus rhythm: sub-study of the MUSTIC (Multisite Stimulationin Cardiomyopathies) trial. Eur Heart J 2003;24: Sutton MG, Plappert T, Hilpisch KE, Abraham WT, Hayes DL, Chinchoy E. Sustained reverse left ventricular structural remodeling with cardiac resynchronization at one year is a function of etiology: quantitative Doppler echocardiographic evidence from the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE). Circulation 2006;113: Chalil S, Foley PW, Muyhaldeen SA, et al. Late gadolinium enhancement-cardiovascular magnetic resonance as a predictor of response to cardiac resynchronization therapy in patients with ischaemic cardiomyopathy. Europace 2007;9: White JA, Yee R, Yuan X, et al. Delayed enhancement magnetic resonance imaging predicts response to cardiac resynchronization therapy in patients with intraventricular dyssynchrony. J Am Coll Cardiol 2006;48: Ypenburg C, Roes SD, Bleeker GB, et al. Effect of total scar burden on contrast-enhanced magnetic resonance imaging on response to cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2007;99: Lellouche N, De Diego C, Cesario DA, et al. Usefulness of preimplantation B-type natriuretic peptide level for predicting response to cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2007;99: Cappola TP, Harsch MR, Jessup M, et al. Predictors of remodeling in the CRT era: influence of mitral regurgitation, BNP, and gender. J Card Fail 2006;12: Pitzalis MV, Iacoviello M, Di Serio F, et al. Prognostic value of brain natriuretic peptide in the management of patients receiving cardiac resynchronization therapy. Eur J Heart Fail 2006;8: Berger R, Shankar A, Fruhwald F, et al. Relationships between cardiac resynchronization therapy and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with heart failure and markers of cardiac dyssynchrony: an analysis from the Cardiac Resynchronization in Heart Failure (CARE-HF) study. Eur Heart J 2009;30: St John Sutton M, Plappert T, Hilpisch KE, Chinchoy E. Baseline aortic pre-ejection interval (bapei) as a predictor of response to cardiac resynchronization therapy (abstract). Circulation 2002;106: Wiesbauer F, Baytaroglu C, Azar D, et al. Echo Doppler parameters predict response to cardiac resynchronization therapy. Eur J Clin Invest 2009;39: Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R, et al. Ventricular asynchrony predicts a better outcome in patients with chronic heart failure receiving cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005;45: Marcus GM, Rose E, Viloria EM, et al. Septal to posterior wall motion delay fails to predict reverse remodeling or clinical improvement in patients undergoing cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005;46: Diaz-Infante E, Sitges M, Vidal B, et al. Usefulness of ventricular dyssynchrony measured using M-mode echocardiography to predict response to resynchronization therapy. Am J Cardiol 2007;100: Richardson M, Freemantle N, Calvert MJ, Cleland JG, Tavazzi L. Predictors and treatment response with cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure characterized by dyssynchrony: a pre-defined analysis from the CARE-HF trial. Eur Heart J 2007;28: Achilli A, Peraldo C, Sassara M, et al. Prediction of response to cardiac resynchronization therapy: the selection of candidates for CRT (SCART) study. Pacing Clin Electrophysiol 2006;29 Suppl 2:S Toussaint JF, Lavergne T, Kerrou K, et al. Basal asynchrony and resynchronization with biventricular pacing predict long-term improvement of LV function in heart failure patients. Pacing Clin Electrophysiol 2003;26: Da Costa A, Thevenin J, Roche F, et al. Prospective validation of stress echocardiography as an identifier of cardiac resynchronization therapy responders. Heart Rhythm 2006;3: Ghio S, Constantin C, Klersy C, et al. Interventricular and intraventricular dyssynchrony are common in heart failure patients, regardless of QRS duration. Eur Heart J 2004;25: Bax JJ, Marwick TH, Molhoek SG, et al. Left ventricular dyssynchrony predicts benefit of cardiac resynchronization therapy in patients with end-stage heart failure before pacemaker implantation. Am J Cardiol 2003;92: St John Sutton M, Pfeffer MA, Plappert T, et al. Quantitative two-dimensional echocardiographic measurements are major predictors of adverse cardiovascular events after acute myocardial infarction. The protective effects of captopril. Circulation 1994;89: Bordachar P, Lafitte S, Reuter S, et al. Echocardiographic parameters of ventricular dyssynchrony validation in patients with heart failure using sequential biventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2004;44: Soliman OI, Theuns DA, Geleijnse ML, et al. Spectral pulsed-wave tissue Doppler imaging lateral-to-septal delay fails to predict clinical or echocardiographic outcome after cardiac resynchronization therapy. Europace 2007;9: Jansen AH, Bracke F, van Dantzig JM, et al. Optimization of pulsed wave tissue Doppler to predict left ventricular reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy. J Am Soc Echocardiogr 2006;19: Kapetanakis S, Kearney MT, Siva A, Gall N, Cooklin M, Monaghan MJ. Real-time three-dimensional echocardiography: a novel technique to quantify global left ventricular mechanical dyssynchrony. Circulation 2005;112: Flachskampf FA, Voigt JU. Echocardiographic methods to select candidates for cardiac resynchronisation therapy. Heart 2006;92: Bleeker GB, Schalij MJ, Boersma E, et al. Relative merits of M-mode echocardiography and tissue Doppler imaging for prediction of response to cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2007;99:68-74.