DİKKAT. Bu sunumda Türkçe kelimeler kullanılacaktır.

Transkript

1 DİKKAT Bu sunumda Türkçe kelimeler kullanılacaktır.

2 DAMAR İÇİ DEMİR KULLANIMI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR Dr. Aykut SİFİL Dokuz Eylül Üniversitesi

3 CHALYBEATE WATERS These waters youth in age renew Strength to the weak and sickly add Give the pale cheek a rosy hue And cheerful spirits to the sad Sydenham ( ) 1832 Blaud Chlorosis tedavisi için İlk Demir tabletini geliştirmiş (1.39 g ferrous sulphate ve 0.1 g of potassium carbonate)

4

5 DEMİR DNA, RNA ve protein sentezi Oksijen taşınması Elektron verme Hücre solunumu Enzim yapısında yer alır

6 DEMİR DÖNGÜSÜ Besinlerle Fe Kullanım Duodenum (1 2 mg/gün) Kullanım Fe içeren enzimler(100 mg) Kas (miyoglobin) (300 mg) Plazma transferrin (3 mg) 25 mg/gün Kemik iliği (300 mg) Mulozal hücreler, desquamasyon, menstruasyon, diğer Karaciğer (1000 mg) eritrosit (hemoglobin) (1800 mg) Fe kaybı 1 2 mg/gün Depo Fe Geçici Fe depolanması Retikuloendotelial makrofaj (600 mg) Damar içi Fe Adapted from Andrews N. N Engl J Med 1999;341:

7 DEMİR EKSİKLİĞİ NEDEN OLUŞUR? Alım azlığı (iştahsızlık, diyet) Emilim bozukluğu PPI Fosfor bağlayıcılar GIS kayıpları (ASA, NSAID) Sık kan testleri EPO tedavisi (Demir döngüsü artışı) Transferrin düşüklüğü Enfeksiyon/Enflamasyon

8 HEPSİDİN/Fe Dalak Karaciğer Fpn Hepsidin Fpn Fpn Plazma Fe-Tf Kemik iliği ve Diğer Fe kullanan bölgeler Duodenum Nemeth E, et al. Science. 2004;306: Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

9 Düşük Hepsidin Fe alımı Yüksek Hepsidin Fe alımı ferritin Fe veren hücreler (duodenal enterosit, makrofaj, hepatosit) ferritin Fpn Fpn X Fe Plazmaya Fe salınımı Fe hepsidin Nemeth E, et al. Science. 2004;306: Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

10 DEMİR EKSİKLİĞİ TANISI Serum demir düzeyi Serum ferritin düzeyi Serum transferrin satürasyonu Retikulosit Hb içeriği Hipokromik eritrosit yüzdesi Soluble transferrin resptör Eritrosit zink protoporfirin Hepsidin Kemik iliği, karaciğer biyopsisi

11 DEMİR EKSİKLİĞİ TANISI Serum demir düzeyi Serum ferritin düzeyi Serum transferrin satürasyonu Retikulosit Hb içeriği Hipokromik eritrosit yüzdesi Soluble transferrin resptör Eritrosit zink protoporfirin Hepsidin Kemik iliği, karaciğer biyopsisi

12 BÖLÜM TEST DOKUDAKİ DEPO FERRİTİN EKSRASEL. SIVI TSAT ERİTROSİT HEMOGLOBİN DEMİR DAĞILIMI

13 DEMİR EKSİKLİĞİNİN EVRELERİ NORMAL NEGATİF DEMİR DENGESİ DEMİR DEPOLARININ BOŞALMASI DEMİR YOKLUĞUNDA ERİTROPOEZ DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ HGB>11 TSAT> %20 FERRİTİN>100 FERRİTİN FERRİTİN<100 TSAT< %20 EPO HGB<11 EPO

14 NE ZAMAN KANSIZLIK VAR DİYECEĞİZ?

15 KANSIZLIK KDİGO Hb < 13 g/dl < 12 g/dl Kidney International Supplements (2012) 2,

16 DEMİR EKSİKLİĞİ GÖRÜLME SIKLIĞI?

17

18

19 DEMİR EKSİKLİĞİ NE ZAMAN DEMİR VERELİM?

20 KDIGO ESA veya demir almayan KBH li hastalarda TSAT %30 ve Ferritin 500 ng/ml ise Kidney International Supplements (2012) 2,

21 DEMİR EKSİKLİĞİ TEDAVİ EDİLİRKEN HANGİ YOL TERCİH EDİMELİDİR?

22 KDIGO Diyaliz hastalarına damardan Diyaliz öncesi hastalara ise 1-3 ay ağızdan demir tedavisi önerilir. Kidney International Supplements (2012) 2,

23 Diyaliz öncesi KBH Demir veriliş yolu Ağızdan demir tedavisinin olumlu tarafları Ekonomik Uygulama kolaylığı Anaflaksi/alerjik yan etki çok az

24 Diyaliz öncesi KBH Demir veriliş yolu Ağızdan demir tedavisinin olumsuzlukları Gastrointestinal yan etkiler Hasta uyumunun iyi olmaması Demir emiliminin yetersizliği ESA tedavisi sırasında yetersiz kalma

25 AĞIZDAN DEMİR TEDAVİSİ Erişkinlerde günde en azından 200 mg elementel demir şeklinde 2-3 doza bölünmüş olarak Aç karnına

26 DAMAR İÇİ DEMİR KULLANIMI SORUNSUZ BİR SEÇENEK Mİ?

27 DAMARDAN DEMİR TEDAVİSİ Enfeksiyon sıklığında artış Oksidatif stress Ateroskleroz Hemosiderozis

28 HYDROXYL RADİKALLER Lipid peroksidasyonu DNA hasarlanması Protein denatürasyonu BMC Med Genom 2009; 2: 2

29 DEMİR VE KARDİYOVASKÜLER ETKİ Damardan Fe endotel hasarı oluşturur Endotelial hücre kültüründe Fe apoptozisin uyarılması, proliferasyon baskılanması monosit adezyonu. 100 mg Fe sükroz damar genişlemesini baskılıyor Circulation 2002; 106:

30 DEMİR VE ENFEKSİYON Demir tedavisi CD4+ T- hücre deplesyonu Demir tedavisi fagositik aktiviteyi bozuyor PNL öldürme kapasitesini azaltıyor BMC Nephrol 2010; 11:16 Am J Nephrol 2012; 36: 50 57

31 Aktif sistemik enfeksiyon varlığında damardan Demir tedavisinden kaçının

32 DAMAR İÇİ DEMİR KULLANIMI İÇİN HANGİ SEÇENEKLER VAR?

33 DEMİR PREPARATLARI Demir sitrat Demir dekstran

34 DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI Demir dekstran Demir sükroz Demir glukonat

35 DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI Demir karboksimaltoz Demir isomaltozid 1000 Ferumoxytol

36 DAMAR İÇİ DEMİR KULLANIMI İÇİN UYGUN OLAN ÜRÜNLER ARASINDAKİ FARKLAR NELERDİR?

37 FCM Farmakolojik Özellikleri Fe 3+ OH - O 2- H 2 O Glucose Hydrogen bond

38 DEMİR ALINMASI Macrophage Transferrin FCM Karboksimaltoz kılıf Fe 2+ Fe 3+ Fe 3+ Fe 2+ Polinükleer Fe (III)- oksihidroksid çekirdek Ferritin Fe 3+ Fe 2+ DMT1 Lizozom Hepcidin Ferroportin Fe 2+ Fe 3+ Transferrin Ceruloplasmin DMT1, divalent metal transporter Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11 6

39 DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ Formül Kompleks tipi Fe Karboksimaltoz Tip I Dayanıklı ve güçlü Fe dextran Tip I Dayanıklı ve güçlü Fe glukonat Tip IV Labil ve zayıf Fe Sükroz Tip III Yarı dayanaklı ve orta güçlü Moleküler ağırlık (kda) 2 ~150 > Kompleks stabilite Yüksek Yüksek Düşük Orta ph Plazma yarı ömür (saat) Doğrudan Transferrine Fe verilmesi HMW: LMW: ~ Crichton M et al. Fe therapy with special emphasis on intravenous administration. 4 th edition. Bremen: UNI-Med; 2008: Geisser and Burckhardt,,Pharmaceutics 2011, 3, Munoz M et al. World J Gastroenterol 2009;15:

40 DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ Demirin toksik etkisi 1 Demir kompleksinin moleküler ağırlığı ile ilişkili Yüksek Düşük Fe sucrose Ferric carboxymaltose Ferric gluconate Figure to be redrawn with no tradenames Fe dextran İmmünojenite 2 Anaflaksi riski* Yüksek Bailie GR. Eur Haematol 2009;2: Van Wyck DB et al. J Am Soc Nephrol 2004;15: Hörl W et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 3):iii2 6

41 DAMAR İÇİ ÜRÜNLERİ NASIL KULLAMALIM?

42 DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ Max tek sefer Fe dozu FKM Fe Dextran Fe Glukonat Fe Sükroz 15 mg/kg (1000 mg) İnf. şekli İnfüzyon Total doz Infüzyon 20 mg/kg 62.5 mg 200 mg* Bolus veya infüzyon Bolus veya infüzyon* Zaman 15 dk 4 6 saat İnfüzyon=1 saat İnfüzyon=30 dk Bolus=10 dk Bolus=10 dk Doz aralığı Haftada bir (max. İnfüzyon) Haftada 2-3 Haftada 3 kez

43 TEDAVİ ÖNCESİ TEST DOZU VERMEK GEREKLİMİDİR?

44 TEST DOZU GEREKLİ... Demir dextran GEREKSİZ...Demir sükroz Demir glukonat Demir karboksimaltoz

45 DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI Demir Dekstran: anaflkasi

46 DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI Demir sükroz/glukonat Alerjik yan etkiler (serbest Demire bağlı) mg en fazla 8-10 bölünmüş doz Uygulanabilirlik?ekonomi?hasta yaşam kalitesi?

47 FIND-CKD çalışması: demir eksikliği anemisi olan diyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliği hastalarında ferrik karboksimaltoz ile ağızdan demirin karşılaştırması FCM 1000 mg. Daha sonra ferritin düzeylerini ng/ml düzeyinde tutmak için ihtiyaç duyulursa her 4 haftada bir 626 hasta Hb<11 g/dl FCM 200 mg. Daha sonra ferritin düzeylerini ng/ml düzeyinde tutmak için ihtiyaç duyulursa her 4 haftada bir Ağızdan Demir sülfat 200 mg/gün 56 hafta Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

48 Hb değeri 1 g/dl yükselme olan hasta (%) ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM tedavisi ile Hb değerlerinde 1 g/dl yükselme olan hasta oranı oral demir alan gruba göre %77 daha fazlaydı. FCM veya ağızdan demirin Hb üzerine etkisi % ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM Ağızdan demir gün Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

49 Ferritin değerlerinde gözlenen artış ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM tedavisi ile tedavinin başından itibaren daha yüksek ferritin değerlerine ulaşıldı FCM veya ağızdan demirin ferritin üzerine etkisi %77 *p<0,001, ağızdan demire göre hafta ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM Ağızdan demir Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

50 Szucs TD et al. Haematologica 2009;94(s2):52 DEMİR KULLANIMI/ESA TASARRUFU Tedaviye cevap veren her bir birey tedavi maliyeti % mg = her 1000 mg Fe 2090 ESA tek başına maliyet ESA Demir ile Birlikte Kullanıldığıda maliyet Net kazanç

51 FİYAT ( ) DEMİR PREPARATLARI mg Damardan Fe FGL Fe dextran ISC FCM Szucs TD et al. Haematologica 2009;94(s2):52

52 Toplam Maliyet ( ) TEDAVİ MALİYETİ 400 Toplam Maliyet 1000 mg Damardan Fe İlaç Maliyeti Uygulama Maliyeti FGL Fedextran ISC FCM Szucs TD et al. Haematologica 2009;94(s2):52

53 DAMAR İÇİ DEMİR KULLANIMINDA LABORATUAR İNCELEMELERİNDEN NE KADAR ZAMAN ÖNCE DEMİR KESİLSİN?

54 Standardize edilmiş alım DEMİR ALIMI VE DAĞILIMI Kan Karaciğer Kemik iliği Dalak Time (min) 100 mg Fe TEK DOZ Demir eksikliği olan hasta Beshara S et al. Br J Haematol 2003;120:853 9

55 DEMİR ALIMI VE DAĞILIMI Liver Spleen Transaxial section Bone marrow h 3.5 h Sagittal section 8.0 h 0 Beshara S et al. Br J Haematol 2003;120:853 9

56 FERUMOXYTOL

57 DOQI KILAVUZU Demir mg veya daha az dozlarda veriliyorsa, demir parametrelerinin isabetli ölçümü için tedavinin kesilmesine gerek yoktur mg demir infüzyonu ardından demir parametrelerinin isabetli değerlendirilmesi için 7 veya daha fazla günlük bir ara 1000 mg veya daha üstündeyse, demir parametrelerinin isabetli değerlendirmesinin saptanması öncesinde 2 haftalık bir ara

58 TEDAVİ HEDEFİ NE OLMALIDIR?

59 TEDAVİ HEDEFİ FERRİTİN ng/ml TDBK % 20-%50

60 DEMİR TEDAVİSİ TSAT <20% Ferritin <100 ng/ml mg IV Fe her HD seansı 8-10 doz TSAT <20% Ferritin <100 ng/ml TSAT >20% Ferritin >100 ng/ml TSAT >50% Ferritin >800 ng/ml mg IV Fe Her HD seans 8-10 doz mg IV Fe haftalık Fe tedavisini kes 3 ay

61 KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİNDE KANSIZLIĞIN DEĞERLENDİRİLMESİ Transferrin satürasyonu (%) Ferritin (ng/ml) Hipokromik eritrositler (%) Normal popülasyon Demir eksikliği Kronik böbrek hastalığı Fonksiyonel demir eksikliği İnflamatuar hastalıklar < 16 < 15 > 10 < 20 < 100 > 5 < 25 > 100 > 2.5 < 20 > 100

62 DRIVE ve DRIVE II 134 HD hastası Hb<11, TSAT<%25, Ferritin , EPO >225 U/kg/hafta 8x125 mg İV Ferrik glukonat veya plasebo; 6 hafta izlem Sonrasında serbest tedavi ile 6 haftalık izlem Coyne DW, et al. JASN 2007 Kapoian T, et al. JASN 2008

63 Coyne DW, et al. JASN 2007 Kapoian T, et al. JASN 2008

64 TEDAVİ KESİLMESİ FERRİTİN > 800 ng/ml TDBK > %50 3 ay süreyle tüm demir preparatları kesilmelidir.

65 HEMOSİDEROZİS Ferritin >1000 (hatta >3000) ng/ml düzeyinde TSAT>%50-70 Demir yüklenmesi Besarab A/Coyne DW. Nature Rev Nephrol 2010

66 AZI KARAR ÇOĞU ZARAR