Genler ve Davranış II. Dr. Ersin Koylu EÜ Tıp Fakültesi Fizyoloji AD

Transkript

1 Genler ve Davranış II Dr. Ersin Koylu EÜ Tıp Fakültesi Fizyoloji AD

2 Genler ve Davranış Tüm davranışlar genler ve çevre arasındaki etkileşim sonucu ortaya çıkar Genler davranışı doğrudan kontrol etmez ancak, genler tarafından kodlanan RNA ve proteinler farklı zamanlarda ve pek çok düzeyde beyni etkiler

3 Sir Francis Galton İnsanda Kalıtım Çalışmaları (1883) Eş (identical - monozigotik) ikizler tek bir döllenmiş yumurtanın ikiye bölünmesi sonucu gelişirler ve tek yumurta ikizi olarak tüm genleri ortaktır Kardeş (fraternal - dizigotik) ikizler ise döllenmiş iki farklı yumurtadan gelişirler ve çift yumurta ikizi olarak, genetik bilgi ortaklıkları normal kardeşlerde olduğu gibi tüm genlerin yaklaşık yarısıdır

4 İkizlerde Psikiyatrik Hastalıklara Yatkınlık Çift yumurta ikizlerine oranla; tek yumurta ikizleri nörolojik ve psikiyatrik hastalıklara yatkınlıkları açısından daha benzer!

5 Şekil 3-1A

6 Psikiyatrik Hastalıklarda Kalıtımın Etkisi Şekil 3-1B

7 Minnesota İkiz Çalışmaları Yaşamın erken dönemimde ayrılmış ve farklı aile çevrelerinde yetişmiş ikiz kardeşler üzerinde çalışmalar İkizlerin yaşadıkları çevredeki kimi zaman büyük farklılıklara rağmen, aynı psikiyatrik bozukluklar için benzer yatkınlıklar göstermekte Ayrı çevrelerde yetişen ikizler benzer kişilik özellikleri göstermekte

8 Jim Twins These twins were adopted at the age of four weeks. Both of the adopting couples, unknown to each other, named their son Jim. Upon reunion of the twins when they were 39 years old, Jim and Jim have learned that: Both twins are married to women named Betty and divorced from women named Linda. One has named his first son James Alan while the other named his first son James Allan. Both twins have an adopted brother whose name is Larry. Both named their pet dog "Toy." Both had some law-enforcement training and had been a part-time deputy sheriff in Ohio. Each did poorly in spelling and well in math. Each vacation in Florida in the same three-block-long beach area. Both twins began suffering from tension headaches at eighteen, gained ten pounds at the same time, and are six feet tall and 180 pounds.

9 Genotip - Fenotip Genotip Bir bireyin genomunu oluşturan gen kopyalarının tümü Fenotip Tüm bir organizmanın tanımı Organizmanın genotipinin belirli bir çevrede ortaya çıkış şekli

10 Genler

11 Genler ve Kromozomlar Solucanlar, meyve sinekleri, fareler ve insanlar da dahil olmak üzere çoğu çok hücreli hayvanlar diploid özellikte Her bir somatik hücre biri anneden, diğeri babadan gelmek üzere iki kromozom seti içerir İnsanlarda ~ gen, sadece 46 kromozom 22 çift otozomal Hem erkek, hem de kadında 1 çift Kadında XX Erkekte XY

12 Şekil 3-4

13 Genlerde Alel (Allele) Kavramı Her birey, her bir otozomal genin iki kopyasına (alel) sahip İki kopya birbirinin tıpkısı Birey o bölge için homozigot Kopyalar arasında mutasyonlar sonucu bir fark Birey o bölge için heterozigot Toplumda tek bir genin çok sayıda farklı aleline rastlanabilir Farklı alellerin tümü zararlı bir sonuca neden olmayabilirz İnsan göz rengini etkileyen OCA2 isimli genin alelleri Mavi, yeşil, ela veya kahverengi göz renkleri

14 Mutasyon Kromozomu oluşturan DNA nın bir parçasında eksik, fazla veya düzensiz bir kısım olması

15 Mutasyon - Hastalıklar Kendiliğinden oluşan mutasyonların oranı düşük olmakla birlikte, insan genetik hastalıklarındaki katkısı oldukça fazladır Örnek: Üç kopya 21. kromozomu bulunan kişilerde bir çok genin fazla ekspresyonu Down sendromu

16

17 İnsan Geninin Öngörülen İşlevleri Şekil 3-6

18 Genler Evrim Boyunca Korunur Benzersiz/özgün insan türü, yepyeni ve benzersiz insan genlerinden oluşmaz!!! Şekil 3-5

19 Genlerin Korunmasının Avantajı Genlerin bu şekilde korunması: Bir hayvan ile ilgili çalışmaların bağlantılı genler açısından diğer hayvanlar için de geçerli olabilir İnsanda yapılması mümkün olmayan pek çok çalışmanın deney hayvanlarında yapılabilir İnsan genlerinin yaklaşık yarısının sahip olduğu işlevler diğer organizmalardaki genlerden yola çıkılarak gösterilmiş

20 Genlerin Davranıştaki Rolü Deney Hayvanlarında Çalışmalar Gen işlevi ile ilgili olarak, iki önemli deneysel yaklaşım 1. Klasik genetik analiz yöntemi Çalışılan organizmada kimyasal yöntemle veya radyasyon ile rastgele mutasyonlar oluşturulur Merak, ifade veya uyku gibi davranışı etkileyen özelliklerdeki kalıtımsal değişiklikler gözlenir Genetik keşfin yönü fenotipten genotipe (organizmadan gene) doğru 2. Reverse genetik yöntem Üzerinde çalışılacak gen seçilir, bu gende değişiklik oluşturulur ve genetik olarak farklılaştırılmış bir hayvan üretilir ve bu hayvan üzerinde çalışmalar yapılır Keşfin yönü genotipten fenotipe (genden organizmaya) doğru

21 Mutant Fare Soylarının Oluşturulması Şekil 3-7A

22 Mutant Fare Soylarının Oluşturulması Şekil 3-7B

23 Transgenik Hayvan Şekil 3-8

24 Sinek, Fare ve İnsanda Sirkadyan Ritmi Oluşturan Ortak Sistem

25 Sirkadyan Ritm Sirkadyan düzenlemenin merkezinde, 24 saatlik bir döngüde salınım (osilasyon) yapan biyolojik bir saat bulunur Sirkadyan ritim güneşin doğuşu ve batışı ile ayarlanan 24 saatlik bir döngü ile ortaya çıkar Bu saatin içsel periyodik özelliğinden dolayı ışık veya diğer çevresel etkiler olmasa bile sirkadyan davranış devam eder

26 Seymour Benzer ( ) Purdue University California Institute of Technology 1970 li yıllarda genlerin davranıştaki rolü ile ilgili ilk büyük ölçekli çalışmalar

27 Seymour Benzer Drosophilia melanogaster türü sinekte rastgele mutasyonlar Sirkadyan ritmini düzeltemeyen sinekleri bulabilmek için binlerce mutant sinek üzerinde araştırmalar

28 Per Gen Mutasyonu Şekil 3-9A

29 Clock Gen Mutasyonu Döngüler Wild-type: 23,1 saat Clock / + : 24,9 saat Clock / clock:döngü yok Şekil 3-10

30 Clock ve Per Fare ve sinekteki çalışmalar Her iki hayvanda da benzer düzenleyiciler sirkadyan saat üzerinde etkili Hem sinek hem de fareler, sirkadyan ritmin kontrolü için hem clock hem de per genlerini kullanırlar. Sirkadyan saatin düzenlenmesi için tek bir gen değil, bir grup gen işlev görür

31 Sirkadyan Ritim Sirkadyan ritim için temel oluşturan tüm unsurlar per, clock ve diğer ilişkili genlerin moleküler özelliklerinden kaynaklanır. Düzenleyici sürecin anahtar unsurları: 1. Sirkadyan ritim genlerinin transkripsiyonu 24 saatlik siklus içinde değişkenlik gösterir. Bazı genler gece saatlerinde artarken, diğerlerinin aktivitesi gündüz saatlerinde yüksektir 2. Bu genler birbirlerini etkiler (örneğin, birinin aktivitesi artınca diğer azalır) 3. Bu genlerin salınımı ışık tarafından ayarlanabilir

32 İnsanda Uyku Davranışı? Sirkadyan ritim insanlarda da benzer bir genetik ağ tarafından belirlenir İleri uyku-faz sendromlu, kısa 20-gün siklusuna sahip hastalar ile aşırı erken yatıp erken kalkan morning lark - sabah kuşu fenotipi insanlar üzerinde çalışmalar per genlerinde mutasyonlar

33 Bir Gendeki Varyasyonun Sinek ve Balarısında Aktiviteye Etkisi

34 Şekil 3-12A

35 Genlerin Davranıştaki Rolü Hangi genetik değişiklikler normal kişiler arasında farklı davranışlara neden olur? Drosophila larvaları aktivite düzeyi ve lokomosyon açısından farklılıklar gösterir. Gezgin (rover) olarak adlandırılan larvalar çok daha uzun mesafeler kat eder Oturan (sitter) olarak adlandırılan diğerleri ise göreceli olarak daha durgundur Bu özellikler kalıtımsal olup, gezgin anne veya babalar gezgin yavrulara, oturan anne veya babalar ise, oturan yavrulara sahip olur

36 Besin Arama Davranışının Temelinde Yatan Genetik Farklılık? Sokolowski grubunun araştırmaları Gezgin ve oturan larvalar arasındaki fark genetik for (foraging) geni

37 Balarısında For geni Balarıları hayatlarının değişik evrelerinde farklı davranışlar sergiler Genellikle genç arılar işçi olarak görev yaparken, daha ileri yaştaki arılar kovandan çıkarak besin arar Aktif durumda besin arayan arılarda for geni daha yüksek düzeylerde ortaya çıkarken, daha genç ve durağan olan işçilerde daha düşük düzeydedir for geni Aynı gen iki farklı böcekte, sinek ve arıda bir davranışın değişkenliğini kontrol etmekte Bununla birlikte, sinekte bu varyasyon farklı bireylerde ortaya çıkarken, arıda aynı bireyin farklı yaşlarında ortaya çıkmakta Bu farklılık, düzenleyici bir genin farklı türlerde nasıl farklı davranış şekilleri için kullanıldığını da göstermekte

38 Farklı Türlerde Sosyal Davranış: Nöropeptid Reseptörlerinin Etkisi

39 Hayvanlarda Sosyal İletişime Bir Örnek: Caenorhabditis elegans

40 C. Elegans Beslenme Davranışı C. Elegans toprakta yaşar ve bakterilerle beslenir Farklı tipte beslenme davranışı sergileyen bireyler Bazıları yalnız yaşayıp bakteriyel besinden oluşan beslenme alanı boyunca dağınık bir şekilde, diğerleri ile ilişki kurmadan yaşar Diğerleri ise sosyal bir beslenme örüntüsüne sahiptir ve onlarca, hatta yüzlercesi bir araya gelerek beslenir Beslenme şekli kalıtımsaldır ve bu iki tür arasındaki farklılık genetik özelliklere dayanır

41 Şekil 3-13

42 Sosyal Davranışın Genetik Temelleri C. Elegans: Sosyal ya da yalnız yaşayan bireyler arasındaki fark Npr-1 isimli gende farklılık Npr-1: Nöronlar arasındaki sinyal iletimi ile ilişkili bir grup genden sadece biri Bir nöropeptid reseptörünü kodlar

43 Sosyal Davranışın Genetik Temelleri Nöropeptidler davranışsal ilişkileri düzenler Örneğin, bir deniz salyangozu olan Aplysia da bulunan bir nöropeptid hormon sadece yumurta bırakma ile ilgili biri dizi karmaşık hareket ve davranışı uyarır Memelilerde nöropeptidler beslenme davranışı, uyku, ağrı ve daha pek çok davranış ve fizyolojik süreçlerle ilişkili

44 Nöropeptidler ve Sosyal Davranış İlişkisine Bir Örnek: Bağlılık Oksitosin ve vazopressin Memelilerde çiftler arasındaki bağlılık ve anne-baba ile yavru arasındaki bağlılık gibi sosyal yakınlaşma davranışlarını uyarır

45 Oksitosin ve Vazopressin Yavrularını yetiştirmek üzere uzun süreli ilişkiler kuran praire vole türü kemirgenlerde çalışmalar Oksitosin sosyal kabul görme ve önceden bilinen bir bireyi tanıma işlevinde gerekli Çiftleşme sırasında dişi praire vole beyninde salgılanan oksitosinçiftler arasında bağlılığı oluşturur Çiftleşme sırasında erkek vole beyninde salgılanan vazopressin de çiftler arasındaki bağlılığı ve babalık davranışını uyarır

46 Bağlılık: Türler Arasındaki Farklılıklar Çiftler arasındaki bağlılığın derecesi memeli türleri arasında önemli derecede değişkenlik gösterir Erkek praire vole dişileri ile bağlılık oluşturup yavruları yetiştirmesine yardım eder Yakın akrabası olan erkek montane vole yavru bakımı davranışı göstermez Bu iki türün erkekleri arasındaki davranış farkı, beyindeki ventral pallidum bölgesindeki V1a sınıfı vazopressin reseptörlerinin düzeyleri arasındaki fark ile paralellik gösterir

47 Şekil 3-14

48 Vazopressin Reseptörleri ve Bağlılık Praire vole türünden elde edilen vazopressin V1a geni montane vole davranış gösteren erkek fareye verilince: V1a vazopressin reseptör miktarında artış Erkek farenin dişiye yakınlaşma davranışında artış

49 Özet Genler davranışın pek çok boyutunu etkiler İkiz kardeşler ayrı çevrelerde büyümüş bile olsalar hem kişilik özellikleri açısından, hem de psikiyatrik hastalıklara yatkınlık açısından benzerlikler gösterirler İnsan davranışı ile ilişkili bir kaç özgün gen gösterilmiştir Basit davranışsal özelliklerin araştırılması için laboratuvar hayvanlarından yararlanılabilir

50 Özet Son yıllarda Alzheimer, Parkinson, Huntington hastalıkları ve spinoserebellar ataksi gibi nörolojik bozukluklar ile bunlarla ilişkili Rett sendromu ve Angelman sendromu gibi gelişimsel bozukluklar ile ilişkili genlerin gösterilmesinde önemli bir yol kat edilmiştir Bu hastalıkların genetik temelleri hakkında edindiğimiz bilgiler, bize şizofreni, depresyon ve otizm gibi daha karmaşık psikiyatrik hastalıkların anlaşılması için yeni yaklaşımlar sağlayabilecektir

51 Özet İnsan davranışları köken olarak multigenik özelliktedir Nematodların sosyal davranışındaki bireysel farklılıklar ve Drosophila nın aktivite düzeyleri tek bir gendeki değişiklerle açıklanabilse de, insandaki bir davranış veya psikiyatrik hastalığın tek bir gen farklılığı ile açıklanması nadiren mümkün olabilir Sıklıkla görülen durum, bir çok farklı genin bağımsız olarak veya birbirleri ile kombinasyon içinde bir davranış özelliğini etkilemesidir Buna rağmen; sinek, solucan ve fare gibi model canlıların genetiği deneysel olarak izlenebildiği için genetik çalışmalar açısından önemlidir Genom ve çevrenin mutlak bir şekilde kontrol edilebildiği bu basit hayvanlarda genlerin çalışılması insan davranışlarına aracılık eden türler arasında korunmuş yolakların tanımlanmasına yardımcı olabilir