Diyabetik nöropatide yanıtlanmamış sorular. Burhanettin Uludağ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji / Klinik Nörofizyoloji

Transkript

1 Diyabetik nöropatide yanıtlanmamış sorular Burhanettin Uludağ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji / Klinik Nörofizyoloji

2 Diabetik nöropati en sık rastlanılan nöropati nedenlerinden biridir. Diyabetik nöropati nedenleri Risk faktörleri Genetik yatkınlık Etkin tedavi Sinir fonksiyonlarının restorasyonu Ağrı tedavisi Konularında hala pek çok sorunun yanıtı yoktur.

3 Diyabetik nöropati gelişimi ve progresyonunda etkin faktörler nele Kötü glisemik kontrol Uzun diabet süresi İleri yaş Erkek cinsiyet Boy Alkol Hipertansiyon Sigara Hiperlipidemi APOE genotipi Aldoz redüktaz gen hiperaktivitesi Anjiotensin- converting enzim genotipi

4 Diabet süresi ve metabolik kontrol düzeyi nöropati gelişimini belirliyen en önde gelen faktörlerdir. Uzun diabet süresi birden çok DPN tip gelişimi olasılığını artırır. 10 yıldan uzun DPN tanısı otonom nöropati gelişme olasılığını 3 kat artırır. Aşırı alkol tüketimi DPN gelişimi için bağımsız bir risk faktörüdür. Sigara için durum net değil. Sigara Ateroskleroz Kardiyovasküler hastalık İnsülin direnci Glukoz kullanımı Glikoneogenez baskılanması Hiperinsülinemi Hiperglisemi Endotelial hücre disfonksiyonu Hipertansiyon Mikrovasküler komplikasyonlar Sigara kesilmesi ile komplikasyonların geri dönüp dönmediği bililnmiyor.

5 Genetik faktörler: APOE genotipin DPN şiddetini belirliyen bir faktör olduğu ileri sürülüyor. E3/4 ve 4/4 APOE genotipi riski 15 yıl fazla yaş veya diabet süresi riskine eşit bir risk içerir. Ancak APOE4 genotopi tip II diabette nöropati gelişiminden sorumlu gen değildir. APOE genotipi değişik mekanizmalar ateroskleroz gelişimi artırma, hücre iskelet dengesinde bozulma, hücre adhezyon değişiklikleri ve büyüme faktörü üzerinden gerçekleşiyor olabilir. Aldoz Redüktaz gen polimorfizmi (AKR1B1): Nöropatik fonksiyonlarda bozulma, nöropatinin erken gelişimine neden olma ve albuminüri oluşumundan sorumludur. ARG glukoz metabolizmasında polyol youlunda hız sınırlayıcı bir enzimdir ve mikrovasküler komplikasyonlardan sorumlu tutulur. ARG NADPH bağımlı glukozun sorbitole indirgenmesini sağlayan reaksiyonu katalizler. Hücre içinde sorbitol birikimi ve oksidatif stresin artışına yol açar. ARG polimorfizmi klinikte DPN gelişimi ve şiddetini öngören bir belirteç olarak kullanılabilir. Anjiotensin I converting enzim (ACE) D alleli varlığının Tip II DM lü kadınlarda DPN gelişimi için bir risk olduğu gösterilmiştir. Anjiotensin II, pro- inflamatuvar ve pro- oksidant bir maddedir ve tip II diabette mikrovasküler komplikasyonların gelişiminden sorumludur. Bu enzim AT1 den AT2 dönüşümünü katalizler. Bu nedenle ACE inhibitörleri Tip ıı diabette mikrovasküler ve nöropatik komplikasyonarda azalma sağlayabilir. ACE genotipi ile risk ilişkisinde cinsiyet yatkınlığının nedeni henüz belirsizdir. Ancak östrojen Ile ACE transkripsiyonun artıyor oluşu neden olabilir.

6 Eğer Tip II diabetli bir kadın ACE D allel genotipi taşıyorsa diabetik PNP gelişimi riski daha yüksektir. Bu hastalarda ACE inh ile erken tedavi DPN geşiminin engellenmesi yönünde yararlı olabilir. Diabetik nöropati patogenezi tek bir hipotez altında toplanabilir mi? Diabetik nöropati patogenezi için bazı mekanizmalar ileri sürülmüş ancak bunlardan Hiç biri kesin olarak kabul edilmiş değildir. Mekanizmalar 2 ye ayrılabilir: 1. Metabolik etyolojiler 2. Vasküler etyolojiler

7 Diabetik nöropati patogenezinde rol alan faktörler Vasküler etyoloji faktörleri Damar duvarında advanced glikasyon Bazal membran kalınlaşması ve katlanması Endotelial hücre şişmesi ve perisit dejenerasyonu Damarın trombositler ile tıkanması Kapiller damarların kapanması Multifokal iskemik proksimal sinir lezyonları Epinöral damar aterosklerozu Artmış serbest oksien radikalleri Endotelial nitritoksit aktivitesinde azalma Sinir hipoksisi

8 Diabetik nöropati patogenezinde rol alan faktörler Metabolik etyoloji faktörleri Sorbitol birikimi İntraaksonal proteinlerin sentez ve transportunda azalma Sinir Na- K- ATPaz aktivitesinde azalma Protein kinaz C aktivitesinde artma Dorsal kök ganglionlarında aminoait birleşmelerinde bozulma Miyelin içinde aminoait ve glikolipid birleşmesinde bozulma Aksonda L- carnitine düzeyinde düşme Anormal inositol yağ metabolizması Esansiyel yağ asidi ve prostaglandin metabolizma bozukluğu Aşırı glikojen birikimi Artmış nonenzimatik periferik sinir glikasyonu Artmış serbetst oksijen radikalleri Artmış diaçilgliserol- protein kinaz C- beta sinyal oluşumu Sinir Hipoksisi Diğer anormallikler Artmış sinir ödemi Artmış kan- snir permiabilitesi Endojen nörotrofik veya vasküler büyüme faktörlerinde artma İnsülin yetmezliği

9 Bu hipotezlerden bazıları güçlü deneysel verilere dayanır ancak yine de tam mekanizmaya katkıları ve diğer faktörlerle ilişkileri net değil. Advanced glycation end products (AGE) oluşumu vasküler ve metabolik hipotezler arası bağlantıyı sağlayan ve pek çok diabetik komplikasyonu açıklayan önemli bir anormalliktir. AGE glukoz ve fruktozun intra ve ekstrasellüler proteineler irrevelsbl olarak bağlanması ile ortaya çıkar (glikaze protein). Bu olay sonucu bu proteinlerin normal işleveri bozulur ve farklı nitelikler kazanırlar. AGE endotelial hücre bazal membranında veya elastik laminada birikerek vasküler disfonksiyona yol açar. Diyabetik hastalar ve normal yaşlı bireylerde dam iç elastik tabakasında glikalize protein birikimi görülür. Glukoz proteinler dışında DNA, Antioksidanlar, matriks metaloproteinleri ve onların doku inhibitörleri, transforming growth faktör- β, intrasellüler sinyal regüle kinazlar da glikalize olabilirler. Periferik sinirlerde AGE etkisiyle aksonal transport ve sinir fonksiyonları bozulabilir. Çok ince damarlarda, endoneurium, perineurium da AGE birikimi periferik sinir biopsilerind görülür. Elastin ve kollagen gibi glikalize proteinler transisyon metallerine bağlanır, subendoteliumd birikir ve düz kaslarda endotelium gevşeme faktörünün erişimini engeller. Geçiş metal şelatörlerinin (desfireksamin, trientin) verilmesi ile ratlarda sinir fonksiyonlarında düzelme sağlanmıştır.

10 Damar duvarı Sinir Kollajen Laminin Antioksidan Damar gevşemesinde azalma Kan akımı Azalma iskemi Miyelin proteinleri Demiyelinizasyon Aksonal Nörofilament ve Tubulin Aksoplazmik Akım ê NGF ê Aksonal atrofi Geçiş metallerini yakalama EDRF ê Kan Akımı ê Antioksidan eksikliği Oksidatif stres Makrofaj aktivasyonu é Sitokin é TNF- α Mikrodamarlarda etkilenme Sinir dejenerasyonu SİNİR FONKSİYONUNDA BOZULMA Sinir dejenerasyonu Sinyal iletimi ê

11 Kan damarı relaksasyonunda bozulma sinir kan akımını düşürür, hipoksi, nutrisyonel bozukluğa ve sonunda sinirde dejenerasyona yol açar.insanda diabetik nöropatide sinir oksijenizasyonun ve perfüzyonun azaldığı gösterilmiştir. Damar duvarında AGE birikimi Makrofaj tanıma ve artışı Growth faktörler artar Damar duvarında LDL artar Düz kas proliferasyonu Aterogenez Hipoksi artar. Glukoz eğer antioksidan enzimlere bağlanırsa serbest radikal temizlenmesi süreci bozulur. (Glutatyon, katalaz, süperoksit dismutaz gibi )

12 Sinir hücresinde aşırı serbest radikal birikimi sellüler proteinler, mitokondri, çekirdek ve mitokondrial DNA ve membranlara zarar verir. AGE birikimi değişik dokularda zararlı pek çok etkiye yol açıyorsa AGE formasyonu inhibe edilerek komplikasyonlar engellenebilir mi? AGE oluşumunu inhibe eden druglar: aminoguanidin 2-3- diaminophenazon tenilsetam pridoksamin Deneysel hayvan çalışmalarda vasküler nörojenik, insanda nefropatik komplikasyonlara iyi yanıt var.

13 Diabetik nöropatili hastalrda egzersiz sonrası NCV çalışmalarında ileti hızlarında artış sinir kan akımında azalma ve hipoksi iddialarını doğrular niteliktedir. Alt ekstremitede vasküler yetmezliği olan diabetik hastalarda daha şiddetli nöropati gelişebilmektedir. Diabet komplikasyonları genellikle uzun sürede oluşur. Ancak hiperglisemiye bağlı Komplikasyonlar erken gelişir ve metabolik niteliktedir ve revelsbl nitelikte olabilir. Hipergliseminin toksik etkilerine sinir dokusu diğer dokulara göre daha hassastır, çünkü glikoz uptake ve transferi için sinir dokusunda insülin gerekmez. Hiperglisemi uzun sürerse irrevelsbl yapısal değişiklikler görülebilir. Diabetik nöropati mi? Diabetik hastada nöropati mi? Dünyada diabetik ve obezlerin oranı hızla yükselmektedir. Bu da diabetik nöropati sıklığını artıracaktır. Tip I diabetliler arasında DN %66, Tip II DM de % 59 görülmektedir. Diabet sık karşılaşılan bir hastalıkır. Diğer periferik nöropatiler diabetik hastalar arasında sık görülebilir.

14 Diabetik ve nondiabetik nöropati ayırımında önemli noktalar *Eğer nöropati hızlı progresif *Tutuluş ağırlıklı geniş çaplı liflerde, motor egemen veya kraniyal sinir tutuluşu egemen ise *Tüm bacak etkilenmiş olmasına rağmen, ellerin distallerinde tutuluş yoksa Diabetik nöropati dışındaki diğer nöropati nedenleri dışlanmalıdır. Diabetli olup nöropati saptanan hastaların 1/3 ü diabet dışı nedenlere oluşur. Son bir takip çalışmasında (Ropper) % 55 hastda distal simetrik PNP için bir başka neden daha ortaya konmuştur. Kronik alkol kullanımı, nörotoksik ilaçlar, B12 ve B6 vit. düşüklüğü, hipertrigliseridemi, monoklonal protein ve paraproteinemi en sık görülen ek nedenlerdir. CIDP ve Diabet Diabetik Nöropatili hastaların %9 unda demiyelinizasyon, %6 sında ileti blokları görülür. İmmun nöropatiler de diabetik hastalarda görülebilir ve bu olasılığın daima gözönünde tutulması yararlıdır. CIDP diabetikler arasında biraz daha sık görülmektedir. Bu koinsidans sıklığı, DPN oluşumunda immun katkıyı akla getirir. USA da yıllık prevelans / dir.

15 CIDP ve Diabet Eğer hastanın yaşı arasında ise prealans 6.7, erkek ve yaşlıysa 9.5 / dir. Hala CIDP nin neden diabetiklerde daha sık görüldüğü yanıtsız.

16 Diabetik nöropatide glukoz ağrı algısını değişirir mi? Diabetik nöropatili hastalarda ağrı duyumunun diurnal eğilimi veya yemeklerden Sonra değişiklik gösterip göstermediği önemli bir sorudur. Hayvan çalışmalarında hipergliseminin diabetik hastalarda dorsal kök ganglionları üzerine etkiyerek hiperaljezik etki yaptığı gösterilmiştir. İnsanda glukozun ağrılı diabetik nöropati Gelişmesine katkıda bulunduğuna dair klinik çalışmalar var. Morley ve ark. Nondiabetik normal bireylerde 50 gr glukoz infüzyonu sonrasında ağrı Duyarlılığında ve elektrik stimulus ağrısını tolere etmekte zorlanma saptadılar (randomize, tek kör, kontrollü çalışma). Hiperglisemik tip II DM lü hastalarda nondiabetikler ile karşılaştırıldığında hiperaljezik yanıt görülmüştür. Araştırmalar, iyi glisemik kontrolün eğer ağrılı DPN akut başlangıçlı ise ağrı yakınmalarını Belirgin azalttığı, eğer daha subakut seyir var ve ardından duysal kayıp yerleşmişse daha az etkili bulunmuştur. Glukoz infüzyonu ile reaktif olarak insülin sekresyonu ortaya çıkar. Morley ve ark. Çalışması insülinin etkisi konusuna açıklık getirmiyor (insülin değerleri ölçülmemiş). Morley ve ark. Çalışmasının aksine glukoz infüzyonun ağrı algısı üzerine etkili olmadığına dair bir çalışma var (çift kör). Bu etki opioid reseptör antagonistleri ile azaltılıyor olabilir. Bu etki glukozun doğrudan veya indirekt opioid miktarı artışı ile oluyor olabilir. Ancak deneysel çalışmalarda bu düşünceyi destekler bilgi yoktur. Ancak bir alışmada 3 hafta % 32 sukroz verilen farelerde morfin antinosiseptif etkide artış gösterilmiştir.

17 Bu çelişkili çalışmalar, hiperglisemi ile ağrı algısı arasında, opioid reseptörleri ile ilişki konusundaki soruları henüz yanıtlamış değildir. Tip I ve Tip II diabette gelişen nöropatiler birbirinden farklı mı? Tip I diabet multifaktoriyel, otoimmun bir hastalık ve ileri insülin yetmezliği ile giden bir hastalıktır. Tip II diabet, nonimmun, insülin direnci ve insülin sekresyon düzensizliği ve obesite ile karekterizedir. ê? İki tipte de DPN den hiperglisemi ve aynı patogenetik faktörler sorumlu Tip II DM fare modelinde Na- K ATPaz aktivitesinde azalma Ilımlı miyelinize lif atrofisi Şiddetli segmental demiyelinizasyon Tip I DM fare modelinde Paranodal bölgelerde aksonal şişme Proksimal aksonal atrofi Aşırı miyelin kıvrımlaşması Wallerian dejenerasyon

18 Tip I ve II DM de DPN patogenezi arasında farklılıklar vardır. Anormal protein oluşumu ve ilişkileri Gen regülasyonunda değişiklikler Tip II DM Neurotroﬁk faktör değişiklikleri Tip I diabette duysal ve otonomik tutuluş daha sık Diabetik ağrının tedavisi için kullanışlı bir ölçüm tekniği var mı?

19 Diabetik nöropatilerin yaklaşık %10 u ağrılıdır, ancak tedavisinin güçlüğü, ağrının şiddetli oluşu gibi etmenlerle sanki bütün DPN li hastalar ağrılı imiş gibi bir durum oluşmaktadır. Ağrısız diabetik nöropatiler çok nadiren nöroloji uzmanına gönderilir, genellikle kendi endokrin uzmanı takip eder. Ağrılı diabetik nöropati ile de başetmek o kadar kolay değidir, en iyi ilaçta bile plaseboya yalnızca %30 üstünlük vardır. Kontrol edilemiyen ağrı hastanın tüm yaşam kalitesini ve uyku kalitesini bozar. Hipergliseminin ağrı eşiğini düşüren bir rolü olduğundan, kan glukozunun daha iyi kontrolü ve büyük fluktuasyonların engellenmesi ağrı kontrolüne yardımcı olacaktır. Hastalarda değişik tipte ağrı kesiciler farklı etki gösterebilir. A ilacı bir grup hastanın ağrısını tam kontrol ederken, bir başka grubu etmez onda da örneğin B grubu analjezik etkin olur. Bu fark bireyler arası genetik yatkınlıkların sonucunda gelişen ağrı algı sistemlerindeki farkılıklardan kaynaklanıyor olabilir.