KALITSAL KOLOREKTAL KANSERLER

Transkript

1 9 KALITSAL KOLOREKTAL KANSERLER Dr. Abdullah ZORLUOĞLU Kolorektal kanserlerler (KRK) kalıtsal olup olmamalarına ve kalıtımla ilgili olmalarına göre üç ana grupta ele alınabilir Sporadik KRK ler tüm KRK lerin %60 ını oluştururlar ve bu olguların ailelerinde ya kanser öyküsü yoktur ya da KRK gelişimini hızlandıracak saptanmış bir gen mutasyonu yoktur. Familial KRK, tüm KRK lerin yaklaşık %30 unu oluşturur. Bu grupta en azından bir yakan akrabada KRK veya adenom bulunur. Ancak bu olgularda saptanmış bir germline mutasyon veya bilinen bir kalıtım paterni yoktur. Muhtemelen karsinojenlere maruz kalınan ortak bir ortamın paylaşılmasıyla veya çevre ile penetransı zayıf olan çok sayıda gen arasındaki etkileşimle ilişkilidir. 1 Kalıtsal KRK sendromları KRK lerin %10 kadarını oluşturur. Bu grubun içinde çoğunlukla otozomal dominant geçiş gösteren HNPCC, FAP, AFAP, Peutz Jeghers, Juvenil polipozis ya da otozomal resessif geçiş gösteren MAP gibi sendromlar yer alır. Otozomal dominant geçişte bir gendeki mutasyon söz konusudur ve germline geçişte yer alan bu mutasyon oldukça yüksek penetransa sahiptir. Otozomal resessif geçiş gösteren sendromda ise her bir ebeveynden bir mutasyonun alınması gereksinimi söz konusudur. 2 Kalıtsal kolorektal kanser sendromları, özellikle ailesinde kanser bulunan hastalar tarafından doktorlarına kendileriyle ilgili riskleri sorduklarında, kalıtsal oluşla ilgili kriterleri öğrenmek istediklerinde ya da nasıl tedavi edileceklerini araştırdıklarında gündeme gelen hiçte azımsanmayacak yaygınlıkta önemli bir toplum sağlığı sorunudur. 153

2 154 Kalıtsal Kolorektal Kanserler Kalıtsal kolorektal kanser sendromları: Familial Adenomatöz Polipozis (FAP) Attenue Familial Adenomatöz Polipozis (AFAP) MYHC eşlik ettiği Polipozis (Multipl Adenomatöz Polipozis- MAP) Herediter Non Polipozis Kolorektal Kanserler (HNPCC) FAMİLYAL ADENOMATÖZ POLİPOZİS Giriş ve Genel Bilgiler Familyal adenomatöz polipozis (FAP) otozomal dominant geçiş gösteren kolon ve rektumda diffüz adenomatöz polipler yanında çeşitli üst GİS ve ekstraintestinal belirtiler ile karakterize kalıtsal bir sendromdur. FAP ta kolon rektumda görülen polipler adenomatöz yapıda olup klasik tanımlamada 100 ün üzerinde polipi içerir, polipler çoğunlukla puberteden itibaren görülmeye başlar ve rezeksiyon yapılmadığında kanserleşme riski %100 e ulaşır. 3 FAP germline mutasyonla geçiş gösterir, ancak sporadik olgularda söz konusudur (ebeveynlerde FAP ya da kolorektal kanser olmaksızın FAP gelişmesi). Adolesan dönemden itibaren kanserleşme riski başlar, 21 yaşındaki olgularda kolorektal kanser (KRK) oranı %7 kadardır. Puberteden önceki dönemde polip ve kanser gelişmesi çok nadirdir. Pubertede ve adolesan dönemde gelişen kanser olgularının prognozu kötüdür. FAP lı olgularda KRK gelişme riski 30 yaştan sona artar, 40 yaşında vakaların %50 sinde, 70 yaşında ise tümünde kanserleşme görülür. 4,5 FAP kolorektal adenom - karsinom ardışıklığının anlaşılmasını sağlayan iyi bir örnektir. FAP geni ya da adenomatöz polipozis koli (APC) geni 5.kromozomda lokalizedir. APC geni tarafından oluşturulan APC proteinin normal fonksiyonu apoptozisin (planlı hücre ölü- mü) gerçekleşmesini sağlamaktadır. Normal apoptozis mekanizmasında APC gen proteini sitozolik nükleik beta katenin ile bağlanır. Beta katenin proteini bilindiği gibi hücre adhezyonu, sinyal ve proliferasyonda rol almaktadır. APC gen proteinin beta katenin e bağlanması fosforilasyon ve beta kateinin in degradasyonuna yol açar, böylece hücre proliferasyonu önlenmiş olur. 6 FAP ve varyantlarında APC gende oluşan mutasyon stop kodon oluşmasına böylece normal allelden protein yapılışını inaktive eden anormal protein oluşmasına yol açar. Stop kodon oluşması APC gen protein ile beta katenin in birleşmemesine yol açarak hücre içinde beta katenin artışına neden olur. Hücre içinde biriken serbest beta katenin nükleer proteinlere bağlanarak hücre proliferasyonuna ve transkripsiyon faktör - 4 ün aktivasyonuna neden olur. FAP varyantları, APC gendeki mutasyon yeri ile korelasyon gösterir. APC genin her iki uçlarındaki mutasyonla attenuated (azalmış) FAP (AFAP) formu gelişir, bu formda kolondaki polip sayısı 100 den azdır. Polip ve kanser gelişme yaşı FAP a göre daha geç olup kanser gelişmesi daha çok proksimal kolondadır. 7 (Resim 1) Gen ekspresyonu diğer organlardada görülür ve bunun mutasyonu bu organlarda karsinom Resim 1. Atenüe FAP (AFAP) makroskopik piyes (D. Buğra arşivi)

3 Kalıtsal Kolorektal Kanserler 155 gelişmesine yol açar (pankreas kanseri gibi) APC gen mutasyonu ailevi olmayan (sporadik) tip poliplerde ve kolon kanserlerinde de bulunur. Buradaki mutasyonlar germline olmayıp sonradan gelişen mutasyonlardır. Germline mutasyonda, çocukta ebeveynlerden alınmış bir mutant APC geni vardır. Böylece çocuk doğduğunda heterozigot APC geni taşır. Kanser gelişmesi için ikinci allelin de mutant hale geçmesi gerekir, buna loss of heterozigosity heterozigozitenin kaybı (LOH) denir. Tek allel mutant olduğunda doğal (wild) APC geni dominanttır ve adenom karsinom gelişmesi başlamaz. Ancak Knudson un belirttiği ikinci vuruş ( secondhit ) ile doğal APC geni de intraluminal çevresel faktörler ile mutasyona uğradığında her iki allel de mutant olduğundan adenomatöz polip ve ardından diğer gen mutasyonlarının (ki - ras, DCC, p53) eklenmesi ile adenom-karsinom ardışıklığı ile karsinom gelişir. 6 APC gen mutasyonu FAP ta olguların %80 inde familyal %20 sinde ise sporadik olarak gelişir. Klinik Bulgular FAP ta mide ve ince barsak polipleri de görülür, ancak mide fundusunda gelişen polipler daha çok hiperplastik polipler olup habaset potansiyelleri düşüktür. FAP lı olgularda safra kesesi, safra yolları, tiroid, adrenal, karaciğer ve pankreas kanserleri normal popülasyondan daha yüksek oranda görülür. FAP lı olgularda fundal polipler üst GİS poliplerinin %30 - %100 ünü oluşturur ve genç yaşta görülüp zamanla sayılarında artış ya da azalış görülür. Bunlar çoğunlukla non neoplastiktirler. Duodenal polipler ise üst GİS poliplerinin %43-93 ünü oluşturur, çoğunlukla multipl olup malignleşme oranı yüksektir. Periampuller bölgede papilla çevresindeki poliplerin daha yüksek malignite potansiyeli vardır. Kolon ve rektumdaki poliplere gelince klasik FAP ta bunların sayısı 100 ün üzerinde, AFAP ta 100 den azdır, polipler daha çok proksimal kolon yerleşimi göterir. En önemlisi polip ve kanser gelişmesi 40 lı yaşlarda yani klasik FAP tan daha geçtir. Mevcut polipler az sayıda olmakla beraber çoğunlukla sapsız ve 1-2 mm çapta olup, FAP ın aksine çoğunlukla rektumda görülmezler ve kanser ya da polipler 40 yaşından sonra ortaya çıkarlar. AFAP tanısı konmadan önce birtakım klinik kriterlerin incelenmesi gerekir. Bu kriterler; Dominant kalıtsal bir geçişin varlığı 25 yaştan sonra multipl ancak 100 den az polip varlığı 50 yaştan sonra KRK gelişmesi Eğer bir germline APC mutasyonu saptanmaz ise HNPCC yi ekarte etmek için MMR gen mutasyonu ekarte edilmelidir. FAP ile AFAP ayırımında adenom sayısı önemli olduğundan polip sayısının dikkate alındığı yaş önemlidir. 2. dekat başlarından itibaren adenom sayısında yıllık %5 artış vardır. Bu yüzden fenotipi belirlemeden önce olgunun yaşının dikkate alınması önem kazanmaktadır. Ancak AFAP fenotipini söylemek için belirlenmiş bir yaş konusunda görüş birliği henüz oluşmamıştır. FAP olgularının %80 inde polipler 20 yaştan önce çıkar polip sayısındaki artış ve her geçen dekat kanserleşme riskini 2-4 kat arttırır (Resim 2-4). FAP hastasında semptomlar polip aşamasında daha çok ishal, kanserleşme aşamasında ise kanama şeklindedir. FAP lı olguda KRK tanısı semptomatik hale geldikten sonra konmuş ise 5 yıllık yaşam oranı %27 lere kadar düşebilir. FAP lı olgularda mevcut genetik test periferik kan kullanılarak yapılan invitro protein sentez testidir. Bu test DNA ve APC gen DNA linkage markerlerinin kullanışını kapsar. Bu test ile, APC mutasyonuyla oluşmuş anormal protein saptanır. Ayrıca periferik kandan DNA

4 156 Kalıtsal Kolorektal Kanserler Resim 2. FAP da multipl poliplerin kolon ve rektumda dağılımı (A. Zorluoğlu arşivi) Resim 4. FAP makroskopik piyes (D. Buğra arşivi) ve APC geni proteinin invitro sentezi sağlanır. Trunkasyona uğramış proteinin saptanmış olması mutasyonun varlığını gösterir. Trunkasyon testi risk altındaki olguların %95 inde, %98 doğrulukla tanı koydurur.7 Ancak FAP lı ailelerin %10-20 sinde başka şekilde mutasyonlar oluşur. İlk önce indeks olgu (hastalığın saptanmış olduğu ilk olgu) test edilir. Eğer test olumlu ise aile taraması o zaman yapılır. Aile fertlerinin az sayıda olması durumunda ya da spontan mutasyondan kuşkulanılıyorsa doğrudan APC gen mutasyonunun moleküler analizi yapılır. İndeks olgudan sonra Resim 3. FAP da kanser gelişmiş polip alanı (A. Zorluoğlu arşivi) aile bireylerinde bu testler yapılarak mutasyon bulunmayan çocuk ya da ebeveynlerin yaşam boyu sürecek gözetim programından çıkması, periyodik muayenelerinden kurtulması sağlanabilir. Mutasyon saptanan olgular ise bilgilendirilerek evlilik, çocuk yapma, eğitim, iş, sigorta konularında bilinçli davranması ve gözetim programı altında bulundurulması sağlanır. FAP lı olgularda önemli bir klinik bulguda konjenital hipertrofik retinal pigment epitelinin (congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium CHRPE ) bulunuşudur. Bu lezyonlar FAP lı ailelerde %65 oranında geçiş gösterirler ve hipertrofiye hücreler olup maligite potansiyeli taşımazlar. Retinanın periferinde yerleşirler, genel popülasyonda görülen olağan pigmente lezyonlar unilateral ve izole noktalardır. CHRPE nin APC genindeki mutasyon yeri ile ilişkisi bilinmektedir (mutasyon 9. eksondan sonra). Yine APC genindeki mutasyon yeri MCR ( Mutation Clustered Region ) bölgesinin bulunduğu kodonları kapsayan yerde ise, hastalarda çok sayıda (1000 in üzerinde) polip gelişmektedir. Genotip - fenotip ilişkisindeki geniş spektrum halen araştırma konusudur. Tedavi FAP olgularında tek tedavi cerrahidir. Tıbbi tedavi konusunda tam bir konsensus olmamak-

5 Kalıtsal Kolorektal Kanserler 157 dır. Bu olgular ileorektal anastomozdan sonra yakın takip ve sulindac, COX -2 intibisyonuyla tedavi altında tutulmalıdır. Son yetmiş yılda pek çok kliniğin tercihi olan TAK-İRA son yıllarda rektal güdükte kanser gelişmesi nedeni ile daha az tercih edilmektedir. Rektal güdükte kanser gelişmesi; rektumun 12cm den daha uzun bırakılması, rektumdaki poliplerin çok sayıda olması, mukozayı halı gibi kaplaması, kolektomiden sonra 10 yıldan fazla zaman geçmesi ve hastanın 40 yaşından büyük olması gibi faktörlerle artmaktadır. 3 Son zamanlarda TAK-İRA sonrası rektum kanseri gelişme riskinin 26 yıldan sonra %13 lere ulaştığı ve geçen zamana bağlı olarak bu oranın arttığı bildirilmektedir. 3 Yine son yıllarda moleküler genetik çalışmalar ile APC gen mutasyonunun 1250 kodondan önce ya da sonra oluşuna göre rektum kanseri gelişme riskinin farklı olduğunu belirten yayınlar vardır. Ancak bu konuda mutasyon yerine göre cerrahi tekniğin seçimi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır. 11 İkinci seçenek olan RPK ya da İPAA için endikasyonlar rektumda 20 den fazla adenom bulunması ve olgunun takip - gözetim altında tutulması olasılığının az olmasıdır. Bunların dışında ameliyat sırasında mesenterik desmoid tümör varlığı teknik olarak RPK yapılmasını olanaksız kılar. Mukozektomi yapılması ya da anal - transizyonel zonda 2 cm lik rektal mukozanın bırakılması yine tartışma konularıdır. Burada bırakılacak mukozada displazinin varlığı bir kontrendikasyon oluşturmaktadır. Ayrıca bu olgular gözlemde bulundurulmalıdır. Çünkü ileal mukozada da polip gelişebilir. Bu oran RPK den sonraki 7 yıl içinde %13 lere ulaşmaktadır. St. Mark s ekolü daha çok mukozektomili RPK yi tercih ederken Cleveland klinikte ise mukozektomi yapmaksızın stapler ile İPAA tercih edilmektedir. 3,12 Bu sfinkter koruyucu yöntemlerde %80 lere varan oranda dışkıyı saptırma amaçlı geçici ilela beraber Sulindac (nonsteroid antiinflamatuar) cyclooxygenase cox inhibisyonu sağlayarak polip sayısını ve poliplerin büyüklüğünü azaltır. KRK lerdeki tümör hücreleri normal mukozaya göre COX-1 e göre yüksek düzeyde COX-2 ekspresyonu gösterirler. Bu nedenle COX-2 inhibisyonunun tümör regresyonunda sorumlu olduğu düşünülmektedir. Sulindac barsak lümenindeki bakteri florası tarafından metabolize edilerek aktif komponenti olan sülfid açığa çıkarılır ve esas etkiyi bu sağlar. Sülfid ince barsak lümeninde değil kolon lümeninde konsantre olur. Cerrahi tedavide iki seçenek söz konusudur; Total koloproktektomi ile ardından ileal poş anal anastomoz (İPAA). Bu ameliyat restoratif prokto kolektomi (RPK) olarak da anılmaktadır. Total kolektomi ardından rektum yerinde bırakıldığı için ileo - rektal anastomoz (TAK-İRA). Hangi yöntemin tercih edileceği ve ameliyat zamanlaması (henüz karsinom gelişmeden polip düzeyinde iken) tartışmalı konulardır. Ayrıca moleküler genetik çalışmalarda henüz polip bile ortada yok iken germ-line APC mutasyonun saptanmış olduğu olgular konuyu komplike hale getiren bir başka özelliktir. Klasik yaklaşımda FAP saptanmış çocukta 20 yaş civarında yukardaki ameliyat seçeneklerinden birinin uygulanması genel kabul gören görüştür. TAK-İRA bazı kliniklerce tercih edilen yöntemdir. Bu ameliyatta rektumun yerinde bırakılmış olması fonksiyonel açıdan yaşam kalitesini (defekasyon ve cinsel yaşam) daha iyi kılmaktadır. Rektumun çıkarılmaması rektumdaki poliplerin az sayıda (20 den az) ve hastanın rektal remnant açısından ömür boyu takipte kalacağının bilincinde olması gibi bazı koşullara bağlıdır. AFAP (Attenuated FAP) olguları rektumda poliplerin az olması nedeni ile uygun olgular-

6 158 Kalıtsal Kolorektal Kanserler den ayrılmış ve selüler pleomorfizm, mitoz ve nekroz bulundurmayan düzensiz damar yapıları içerecek şekildedir. FAP lı olgularda desmoid tümör prevelansı %7 - %12 arasında bildirilmektedir.yine FAP lı kişilerde yaşam boyu desmoid tümör gelişme riski %20 dir. Normal popülasyona göre 852 kez daha fazla oranda görülür. 10 FAP lı olgularda desmoid tümör daha çok karın içi yerleşimlidir ve buna değişik oranda karın duvarı tutulumuda katılır. Karın dışı bölgelerde yerleşim çok azdır. FAP lı olgulardaki ölüm nedenlerinin arasında kolorektal kanserlerden sonraki sırayı alır. FAP de desmoid tümör görülme oranı, proflaktik kolektomi yapılmış ise daha da artmaktadır. Clark ve ark. St. Mark s hastanesi nde kayıtlı FAP lılar arasında 88 olguda desmoid tümör saptanmış olduğunu ve bunların %41 nin sadece karın içinde, %23 ünün tek başına karın duvarında ve %35 inin ise hem karın içi hem de karın duvarında yerleşmiş olduğunu bildirmişlerdir. Yazarlar olguların dördünde mevcut desmoid tümörün planlanan restoratif proktokolektomiyi engellediğini ve bu olgulara poşsuz ameliyatlar yapmak zorunda kaldıklarını bildirmişlerdir(%3). 15 Bu seride karın duvarı yerleşimli desmoid tümörler çok az komplikasyona yol açarken, karın içi yerleşimli olanların %27 sinde ince barsak tıkanıklığı, %24 ünde üreter tıkanıklığı, %9 unda barsak delinmesi, %4 ünde enterokutanöz fitül, %4 ünde barsak kanaması ve %1 inde derin ven trombozuna yol açtığı bildirilmiştir. Yine 88 olgunun %58 inde desmoid tümörler soliter iken kalan olgularda, sayıları 2-10 arasında değişecek şekilde multipl olmuştur. Berk ve ark. Mount Snai Hastanesi ne ait 85 olguluk serilerinde (FAP lı desmoid tümörlü) %27,5 oranında ince barsak tıkanıklığı, %22,5 oranında da üreter tıkanıklığı bildirilmiştir. 9 SK Clark ise FAP lı olgularda desmoid tümörün intraabdominal yerleşiminin %50 oranında görüldüğünü, bunlarda ince barsak tıkaostomiler yapılmaktadır. Staplerle İPAA yapıldığında bırakılacak rektum mukozasında displazi olmamalıdır. FAP de kolon dışı patolojiler için farklı sorunlara yönelik farklı tedaviler uygulanır. FAP lı olgularda yaşam yukarıda belirttiğimiz ameliyatlar yapılmadığında 40 lı yaşlarda sona ermektedir. FAP lı zeminde kanser gelişmiş ve tanı - tedavi bu aşamada yapılmış ise 5 yıllık genel yaşam olgunun tümör evresine ve yapılan tedaviye göre değişir. FAP de profilaktik kolektomiden sonra izlem, uygulanan cerrahi ile ilişkilidir. TAK-İRA yapılmış ise 3-6 ay araları rektoskopi ile bırakılmış olan rektumun izlenmesi gereklidir, ancak rektumda kanser gelişmesi uzun yıllarla paralel arttığı akılda tutulmalıdır. St.Mark s serisinde kümülatif kanser riski 20 yıldan sonra %10,35 yıldan sonra ise %30 lara çıkmaktadır. 13 PPC veya IPAA yapıldığında tüm kolon ve rektumun çıkarılmış olması ile teorik olarak KRK riski ortadan kaldırılmış ise de yıllar sonra ileal poşta adenom veya karsinom geliştiği konusunda çeşitli yayınlar vardır. Burada rektal mukozanın tam olarak çıkarılamamış olması veya ileal mukozada neoplastik transformasyon söz konusu olabilir. 14 FAP lı olgularda poşun endoskopik izlenmesi dışında üst GİS deki poliplerin saptanması için de 3-5 yılda bir endoskopik izlem yapılmalıdır. DESMOİD TÜMÖRLER Desmoid tümörler iyi differansiye fibroblastların proliferasyonundan oluşan, yavaş büyüyerek çok iri boyutlara ulaşabilen kapsülsüz tümörlerdir. Bu tümörler aynen malign tümörlerde olduğu gibi komşu yapılara agresif invazyon gösterirse de metastaz yapma yetenekleri yoktur. Karakteristik olarak histolojik bulgular paralel band şeklinde fibroblastik ve miyofibroblastik hücrelerden oluşur. Bu hücreler yoğun geniş bir kollajen matriks tarafından bir birin-

7 Kalıtsal Kolorektal Kanserler 159 Tablo 1. Desmoid tümör gelişiminde risk faktörleri oranları Yazar FAP lı olgu (%) Cerr.sonrası nüks (%) Cerr.sonrası desmoid gelişme süresi yıl Aile öyküsü varlığı (%) Hamilelik (%) Lofti (15) Gürbüz (14) Kadmon (16) Heiskanen (17) Soravia (12) (13) 83 (10) 29 (17) 29 (14) 97 (12,5) 24 (83) 43 (68) 22 (76) 20 (69) 77 (80) < 4 yıl?? 3,2 4,6 3 (12,5) 49 (59) 3 (10,3) 4 (13,7) 41(42,2) 11(65) 22 (66) 2 (10) 10 (59) 33 (60) nıklığının %27, üreter tıkanıklığının da %24 oranında olduğunu bildirmiştir. 15 Son yıllardaki moleküller genetik çalışmalar APC genindeki mutasyon yeri ile genotip - fenotip ilişkisinin uyumlu olduğunu, polip sayısı, desmoid tümör ve konjenital hipertrofik retinal pigment epitelyumu ile bu gendeki mutasyon yerinin uyum gösterdiğini bildirmiştir. Örneğin 1444 ile 1578 numaralı kodonlar arasındaki mutasyonlarda çok fazla sayıda polip gelişirken 1924, 1962 ve 1987 numaralı kodonları içeren mutasyonlarda polip sayısı az ancak desmoid tümör gelişme olasılığı çok yüksek olmaktadır. 16 Desmoid tümörler çok nadir tümörler olmasına rağmen FAP lı olgularda normal papülasyona göre çok yüksek oranda görülürler. Bunun dışında desmoid tümör gelişimi için bazı risk faktörlerinden söz etmek mümkündür. 17,19-22 (Tablo 1) olguları FAP açısından araştırılmalıdır, çünkü desmoid tümör bu olgularda FAP ın ilk göstergesi olabilir. Desmoid tümörlü FAP olgularının %68 inin önceden cerrahi girişim geçirdiği bilinmektedir. Bu olguların %55 inde desmoid tümörler ameliyattan sonraki 5 yıl içinde gelişmektedir. Gardner sendromlu bir olguda 14 yaşında iken kolektomi yapıldığı bundan 3 yıl sonra intraabdominal büyük bir desmoid tümör geliştiği, sulindac, tamoksifen tedavisine ve radyoterapiye yanıt vermediği bildirilmiştir. 17 Ancak aynı hastada decarbazin+doxiribucin içeren kemoterapi uygulandığında yanıt alınmıştır. Nevarki tedavi yanıtını kanıtlamak için yapılan laparoskopik girişimden birkaç ay sonra üç trokar giriş yerinde massif - inoperabl desmoid tümör geliştiği görülmüştür. Bu örnekten, Garndner Önceden geçirilmiş cerrahi girişimler Gebelik Kadın cinsiyet Aile anamnezinin varlığı APC gende spesifik mutasyon BT ve MR dan hem tanı hemde önemli prognostik göstergeler hakkında bilgi edinebilir (Resim 5). Bu göstergeler; desmoid tümörün 10 cm den büyük olması, birden fazla mezenterik kitlenin bulunması, ince barsakların yer değiştirmesi, iki taraflı üreter tıkanıklılığının varlığıdır. Ayrıca izole saptanan desmoid tümör Resim 5. Desmoid tümör BT görüntüsü (D. Buğra arşivi)

8 160 Kalıtsal Kolorektal Kanserler Tedavi Tedavide ilk öncelik non - steroidal antiinflamatuvar ilaçlar, özellikle de sulindac kullanılmalıdır. Sulindac altı ay süresince 2 x mg dozlarında uygulanmalıdır. Tedavide ikinci seçenek olarak tamoksifen (10-40 mg/gün) ya da analogu olan tromifen e başvurulur. Sulindac ile birlikte bir altı ay daha ikili tedavi olarak uygulanır. Bu ikili tedavi ile %30-50 oranında bir yanıt sağlanabilmektedir. Ayrıca cerrahi sınır pozitifliği bulunan olgularda da ameliyat sonrası sulindac kullanılmasını öneren çalışmalar da vardır. Toremifene fibroblast formasyonunu inhibe eden TGF beta yı arttırarak etki eder. Kemoterapiye, toksik olmayan tıbbi tedavide yetersiz kalındığında başvurulur. Burada çoğunlukla kullanılan ilaçlar decarbazin ve doxirubicindir. Toksik olmayan tıbbi tedaviye rağmen desmoid tümör büyümeye devam ederse, tümör hangi aşamada olursa olsun, çok hızlı büyüme varsa, MR da T2 sekansta yüksek sinyal alınıyorsa ve daha başlangıçta tümör çok büyük ise sarkoma tedavisi gibi bir tedavi planlanmalıdır. Cerrahi tedaviye gelince, karın duvarında yerleşmiş desmoid tümörlerde cerrahi açıdan sorun yoktur. Gerektirdiğinde çok büyük eksizyonlar rekonstrüksiyon ve greft uygulamaları ile başarılı bir şekilde yapılabilir. Clark FAP lı olgulardan karın duvarı tutulumu olanlarda tekrar daha geniş eksizyonlar uygulandığını belirtmiştir. Karın duvarı desmoid tümörlerinin eksizyonda en az 2 cm lik temiz bir cerrahi sınır sağlanmalıdır. 15 FAP lı olgularda tek başına karın duvarı tusendromunda cerrahi travmanın desmoid tümörü agresifleştirebileceği sonucuna varılmıştır. Clark ve ark. ise St. Mark s hastanesi serisinde %18 olguda herhangi bir cerrahi travmanın olmadığını, ancak %82 olguda cerrahi travma bulunduğunu bildirmişlerdir. 15 St. Mark s hastanesi serisindeki desmoid tümörlü ve FAP lı olguların %58 i kadındır, kadın olgularda multipl olma özelliğinin daha yüksek olduğu vurgulanmıştır. Yine kadınlarda desmoid tümör gelişmesinin erkeklere göre daha genç yaşta olduğu (26 ya karşı 36 yaş) belirtilmiştir. 15 Soravia, Mount Snai hastanesi serisindeki FAP lı kadınların %16 sında erkeklerin ise %9 unda desmoid tümör saptandığını ve serideki desmoid tümörlü olguların %61 inin kadın, %39 unun erkek olduğunu bildirmiştir. 18 Aile Anamnezinde Desmoid Tümör Varlığı Birinci derece kan akrabalarında desmoid tümör bulunan olgularda desmoid tümör gelişmesinin daha yüksek olduğu genel kabul görmektedir. Mount Snai hastanesi serisinde aile anamnezi %42, St.Mark s serisinde ise %31 olarak bildirilmiştir. Aile anamnezi pozitif olanlarda desmoid tümör gelişmesi 2,5 kat daha fazladır. Bu nedenle bu tür olgularda uygulanacak proflaktik cerrahi kolektomi+ileorektal anastomoz (İRA) şeklinde değilde rektumuda çıkaran ileal - poş anal anastomoz (İPAA) şeklinde planlanmalıdır. Çünkü mesenterik desmoid tümör gelişmesi halinde İRA nın sonradan İPAA a çevrilmesinin mümkün olamayabileceği öngörülmelidir. 12,15,18 Gürbüz ve ark.da aile anamnezini %59 oranında bildirmiştir. 19 Desmoid tümörlü olguların %56-59 unda geçirilmiş gebelik öyküsü vardır. St. Mark s serisinde desmoid tümörlü kadınların %41 i hiç doğurmamışken %59 u değişik sayıda doğum yapmıştır. Gebelik sırasında desmoid tümör büyüyebildiği gibi hiç değişmeden de kalabilmektedir. Mount Snai serisinde 33 kadından 6 sında gebelik sonrası desmoid tümör alevlenme göstermiştir. 18 FAP bulunmayan olgularda gebelik ve desmoid tümör gelişmesi arasındaki ilişki iyi bilinmesine rağmen FAP lı olgularda hamileliğin desmoid tümör gelişmesine etkisi çelişkilidir.

9 Kalıtsal Kolorektal Kanserler tulumu %10 civarında olup %32-48 inde birlikte mezenterik tutulum da vardır.23,24 Karın içi desmoid tümörlerde sağkalım karın duvarındakilere göre anlamlı ölçüde kötüdür. Clark, cerrahi girişim yapılan intraabdominal desmoid tümörlü FAP lı olgulardan 8 inin perioperatif dönemde özellikle kontrol edilemeyen kanamalar nedeni ile kaybedildiğini bildirmiştir.15 Aynı seride rezeksiyon yapılan ve yaşayan 14 olgunun 6 sında geniş ince barsak rezeksiyonu yapılmak zorunda kalınmış ve bu olgular kısa barsak sendromu nedeni ile zorunlu total parenteral beslenme almak durumunda kalmışlardır. Sonuçta St.Mark s hastanesi nin bu serisinde cerrahi rezeksiyon uygulanan intraabdominal desmoid tümörlü olguların ancak yarısında kür sağlanabildiği, büyük morbidite ve mortalite ile sonuçlandığı belirtilmiştir. Church ve Lofti de mesenterik yerleşimli desmoid tümörlerde komplikasyon oranlarının yüksekliği yanında rezeksiyonun başarılı olduğu olgularda nüksün %88 gibi çok yüksek oranlarda geliştiğini bu nedenle rezeksiyondan kaçınılması gerektiğini vurgulamışlardır.20 Karın içi desmoid tümörlerin cerrahi rezeksiyonu yüksek morbidite ve mortaliteyle seyretmektedir. Başarılı rezeksiyonlardan sonra kısa barsak sendromu gibi çok önemli komplikasyonlar ortaya çıkmaktadır. Rezeksiyonlar ne kadar başarılı olsa da inkomplet olasılığı yüksek ve geride desmoid tümör kalabilmektedir (Resim 6). Bunların dışında hastalığın spontan regresyon özelliği de göz önüne alındığında desmoid tümörlere yönelik geniş eksizyonel cerrahilerden kaçınılması gerekir. Ancak mesentrik desmoid tümörün ince barsak ya da üreter tıkanıklığına yol açtığı olgularda cerrahi kaçınılmaz olursa by-pass girişimleri ve stent uygulamaları gibi palyatif işlemlere yönelinmeli ve geniş rezeksiyonlardan kaçınılmalıdır. Nuyttens ve ark. radyoterapinin desmoid tümörde etkinliği belirleyebilmek için 1983 ile 1998 yılları arasında yayınlanmış 22 çalışmanın sonuçlarını medline da araştırmışlardır Bu çalışmaya alınan FAP ve pediatrik olmayan olgulardır. Sonuçta FAP dışı desmoid tümörde tek başına cerrahi uygulandığında sınır negatif ise lokal kontrol %72, pozitif ise %41 olarak sağlanırken, cerrahi sonrası RT grubunda lokal kontrol sınır negatif olanlarda %94, pozitif olanlarda %75 bulunmuş ve tek başına cerrahi yapılanlara göre anlamlı farklı olduğu saptanmıştır. Bunun dışında tek başına RT uygulanan grupta ise genel lokal kontrol %78 olarak saptanmıştır, bu da tek başına cerrahi ile sağlanan %61 lik genel kontrol oranında yine üstün bulunmuştur. Radyoterapinin yan etkileri parestezi, ödem ve kırık olarak bildirilmiştir. FAP lı desmoid tümör olgularında radyoterapinin etkinliğini belirleyen çalışmalar henüz yoktur.26 FAP lı desmoid tümörlü olgular sporadik desmoid tümör olgularına göre daha agressif eğilimli olup büyük ölçüde mezenterik yerleşim gösterirler. Total ince barsak trasplantasyonu yapılan olgularda bile Memorial Sloan Kettering Cancer Center de 3 yıllık sağkalımın %70 in altında kaldığı, bu olgularda periampuller ve kolorektal kanser riski nedeni ile uygulanacak immünosupressif tedavinin bu kanserlerden ölüm riskini artıracağı bildirilmiş, böylece mesenterik desmoid tümör eksizyonundan kaçınılması gerektiği vurgulanmıştır. Sonuç olarak sözü edilen risklerden ötürü bü- Resim 6. Desmoid tümör. (D. Buğra arşivi)

10 162 Kalıtsal Kolorektal Kanserler yük rezeksiyonlardan, aşırı ince barsak kaybına yol açacak girişimlerden kaçınılması öncelikle toksik olmayan tıbbi tedavi uygulanıp hastaların izlenmesi, zorunlu kalındığında da palyatif cerrahilerin devreye sokulması önerilmektedir. MYH Associated Polyposis (MAP) MAP, FAP ve HNPCC nin otozomal dominant geçişinin aksine otozomal resesif geçiş gösteren bir sendromdur. Burada değişik sayıda polip sözkonusudur. Ancak buradaki polip sayısı FAP ile AFAP taki sayılarla örtüşecek şekildedir.yani AFAP ta polip sayısı 100 den az, FAP ta 100 den fazla, MAP ta ise arasındadır. MAP ta çok sayıda polip varlığı nedeniyle KRK gelişme riski önemli ölçüde artmıştır. 27 Eldeki verilere göre MAP taki polip sayısı daha çok AFAP taki sayı ile örtüşmektedir. MAP, KRK lerin %1 ini, erken yaşta ortaya çıkan KRK lerin %3 ünü oluşturur. Bilindiği gibi FAP taki olguların %90 nında germline APC gen mutasyonu, AFAP ta ise %10 oranında germline APC mutasyonu görülürken MAP ta 1.ci kromozomda yer alan MutYH gen mutasyonu bulunmaktadır. Bazı multipl polipozis olgularda ne APC, ne de MYH gen mutasyonu bulunmamaktadır. 28 MAP ta da aynen FAP ve AFAP taki gibi aile öyküsünda tek bir afekte akraba olabileceği gibi olgularda hiç polip öyküsü bulunmayabilir de. FAP de %20-%30 olgu, ailedeki ilk olgu olabilir, burada sperm ve ovumun fertilizasyonu sırasında spontan olarak APC gende mutasyon ortaya çıkması söz konusudur. MAP taki otozomal resesif geçiş nedeniyle klinik prezentasyonda FAP, AFAP taki iki veya daha fazla jenerasyonda KRK veya adenomla affekte olgular bulunmakta iken, adenomlar sadece multipl kardeşlerde görülür, fakat diğer akrabalarda görülmez. Burda mutant MYH gen, MAP lı olgunun her bir ebeveyninde ayrı ayrı bulunur, böylece çocukların 1/4 ü hasta (MAP), 2/4 ü taşıyıcı, 1/4 ü ise hiç mutasyon bulundur- maz. MAP yeni tanımlanmakta olduğundan bununla ilgili gözetim protokolleri ile ilgili çalışmalar henüz yoktur.yine cerrahi tedavi hasta bazında ele alınmalı, polip sayısına göre planmalıdır. MAP, özet olarak otozomal ressesif geçiş paterni göstermesi, geç yaşta ortaya çıkışı, polip sayısının çok aşırı olmaması ve ekstrakolonik bulguların çok az olması gibi özellikleri ile FAP tan ayrılır.

11 Kalıtsal Kolorektal Kanserler 163 KAYNAKLAR Lynch H, Smyrk T. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer:an update review. Cancer 1996;78: Halford SE, Rowan AS, Lipton L,et al. Germline mutations but not somatic changes at the MYH locus contribute to the pathogenesis of unselected colorectal cancers. Am J Pathol 2003;1622: Spigelman AD, Phillips RKS. Peutz - Jegher Syndrome In: Familial Adenomatous Polyposis and Other Polyposis Syndromes. Phillips RKS, Spigelman AD, Thompson JPS, Edvard Arnold, (Eds) pp , London, 1994 Jass JR. Juvenil Polyposis. In: Familial Adenomatous Polyposis and Other Polyposis Syndromes. Phillips RKS, Spigelman AD, Thompson JPS, Edvard Arnold (Eds), pp: , London, Berk T, Gohen Z, McLeod RS, Cullen JB. Surgery based on misdiagnosis of adenomatous polyposis. The Canadian polyposis registry Experience. Dis Colon Rectum 1987; 30: Fearon ER, Vogelsterin B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990; 61: 759 Groden J, Thliveris A, Samowitz W et al. Identification and Charactezation of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 1991; 66: Debinski HS, Spigelman AD, Hatfield A et al. Upper intestinal surveillance in familial adenomatous polyposis. Eur J Cancer 1990; 31 A: Berk T, Cohen Z. Hereditary gastrointestinal polyposis syndrome. In Surgery of the Colon Rectum. Nicholls RJ, Dozois RR (Eds), pp , Churchill Livingstone, New York, 1997 Brooks AP, Rreznel RH et al. CT appearance of desmoid tumors in familial adenomatous polyposis, further observatipns. Clin Radiol; 49: Vasen HF,van der Luijt RB, Slors JF, et al. Molecular genetic tests as a guide to surgical management of FAP. Lancet 1996; 348: Fazio VW, Ziv Y, Church JM. Ileal pouch anal anastomoses, complications and function in 1005 patients. Ann Surg 1995; 222: Bussey HJ, Eyers AA, Ricthie SM. The rectum in adenomatous polyposis. The St.Mark s policy. Br J Surg 1995;72: Thompson-Fawcett MW, Marcus VA, Redston M, et al. Adenomatous polyps develop commonly in the ileal pouch of patiens with FAP. Dis Colon Rectum 2001;44: Clark SK, Neale KF, Landgrebe JC, Philips RKS, Desmoid tumours complıcating familial adebomatous polyposis. Br J Surg 1999;86: Caspari R, Olschwang S et al. Familial, adenomatous polyposis: desmoid tumours and lack of ophtalmic lesions (CHRPE) associated with APC mutations beyond codon Hum Mol Genet 1995;4: Lynch HT, Fitzgibbons R. Surgery, desmoid tumors, and familial adenom atous polyposis. Case report and literature Review. Am J Gastroenterol 1996; 91: Soravia C, Berk T. et al. Desmoid disease in patients with familial adenomatous polyposis. Dis colon Rectum 2000; 43: Gurbuz AK, Giarddiello FM, et al. Desmoid tomurs in familial adenomatous polyposis. Gut 1997; 35: Lofti AM, Dozois RR, et al. Mesenteric fibromatosis complicating familial adenomatous polyposis: predisposing factors and results of treatment. Int J Colorectal Disease 1998;4:30-36 Kadmon M, Möslein G, et al. Desmoide bei patienten mit familiares adenomatöser polyposis (FA). Chirurg 1995; 66: HeiskanenI, Jarvinen HJ. Occurence of desmoid tumors in familial adenomatouspolyposis and result of treatment. Int J Colorectal Dis 1995; 11: Middleton SB, Phillips RKS. Surgery for large intraabdominal desmoid tumors. Report of four cases. Dis Colon Rectum 2000; 43: Smith AJ, Lewis JJ at al. Surgical managament of intraabdominal desmoid tumours. Br J Surg 2000; 87: Nuyttens JJ, Rust PF, et al. Surgery versus radiation therapy for patient with agressive fibromatosis or desmoid tumors. A comperative review of 22 articles. Cancer 2000; 88: Ballo MT, Zagars GK, et al. Redietion therapy in the management of desmoid tumors. Int J Radiat Oncol Biol Pyhs 1998; 42: Sieber OM, Lipton L, Crabrate M, et al. Multipl colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis and germline mutations in MYH. N Engl J Med.2003;348: Wang L, Bandhuin LM, Boardman LA, et al. MYH mutations in patients with attenuated and classical polyposis and young onset colorectal cancer without polyps. Gastroenterology 2004;127:9-16

12