İNTERFERONLAR. Doç. Dr Selma TOSUN.

Transkript

1 İNTERFERONLAR Doç. Dr Selma TOSUN

2 İnterferonlar doğal proteinlerdir. Bakteri, virüs, parazit tümör hücrelerine karşı cevap olarak immün sistem hücreleri tarafından oluşturulur

3 Sitokinler olarak bilinen glikoprotein ailesinin içinde yer alırlar Vücudun diğer hücrelerinde viral replikasyonu inhibe ederek immün cevaba yardımcı olurlar.

4 İnterferonların keşfi İki Japon virolog çiçek hastalığı aşısını geliştirmek isterken bulmuş 1954 de Fransa da bir dergide yayınlamışlar 1958 de çalışmalar geliştirilmiş

5 Londra da iki araştırmacı influenza virüsü ile ilgili çalışmaları sırasında interferans olayını saptamış (inhibitör faktör) Bu olay interferon adının konulmasına neden olan olaydır ve burada etkin olan bu inhibitör faktör Tip 1 interferon dur

6 İnterferon Tipleri İnterferon alfa, İnterferon beta, İnterferon gama İFN-alfa ve İFN-beta tip I benzer alt gruba aittir, İFN-gama ise ayrı bir alt grup olarak tip II de yer alır

7 İFN-alfa Çoğunlukla monositler ve transforme B hücreler tarafından bazı antijen ve virüslerin uyarısı ile üretilir

8 İFN-beta Fibroblastlardan salgılanır Etkileri İFN-alfa ile benzerdir

9 İFN-gama Antijen uyarısı ile T lenfositlerinden salgılanır. İmmünmodülatör etkisi daha fazla, anti viral etkisi ise diğer iki interferona göre daha azdır.

10 İFN-alfa ve İFN-beta çeşitli uyaranlara yanıt veren hemen tüm hücrelerden salınır Uyaranlar: Viral enfeksiyon, çift zincirli RNA, bakteri, protozoa, mikoplazma, polianyonlar, düşük molekül ağırlıklı organik bileşikler, bazı sitokinler, interlökin 1, interlökin 2 ve tümör nekroz faktör gibi büyüme faktörleri olabilir

11 İFN-alfa içinde yer alan konsensus interferon sentetik tip I (İFN-alfacon-1) interferondur. İFN-alfacon-1 in DNA dizisi E.coli ye aktarılarak bu molekül üretilmiş ve saflaştırılmıştır. Kronik hepatit C tedavisinde (naiv hastalarda, yanıtsız hastalarda, yeniden tedavide ve daha önce tedavi almış relaps hastalarında)kullanılmaktadır. Son zamanlarda üzerinde fazla

12 İNTERFERONLARIN ETKİLERİ A) Antiviral Etki B) İmmunomodulatör Etki C ) Antiproliferatif Etki

13 A ) Antiviral Etki İFN direk olarak antiviral etkili değildir, ancak virüs ile karşılaşan hücrelerden çok sayıda efektör proteinin yapımına neden olur. Sonuçta; viral tomurcuklanma, viral penetrasyon, mrna nın sentez veya metilasyonu, veya viral proteinlerin translasyonu engellenir

14 İFN nun etkisi ile ortaya çıkan proteinler arasında en iyi bilinenleri 2'-5' oligoadenilat sentetaz, RNA bağımlı protein kinaz ve Mx proteinidir

15 2'-5' oligoadenilat sentetaz sistemi Uyarı almamış hücrelerde düşük düzeyde 2'5' oligoadenilat sentetaz sistemleri bulunur ve bu sistemler için İFN lar güçlü uyarıcılardır.

16 Protein kinaz (1) Bu yol interferonun etkisi ile oluşan antiviral etkinin en bilinen şeklidir. Protein kinaz, sitoplazma ve nükleusta yer alır ve normalde inaktiftir. İnterferon ile aktive edildiğinde protein kinaz hızlı bir şekilde eksprese olur ve seviyesi 5-10 kata ulaşır.

17 Protein kinaz (2) Protein kinaz çift zincir RNA ile aktive olur----hücre içinde bir çok değişikliğin oluşmasını tetikleyen proteinleri oluşturur----- bunun sonucunda viral protein sentezi inhibe olur. Protein kinaz aynı zamanda hücre proliferasyonunu düzenler, tümör baskılayıcı rol oynar.

18 Mx proteini Bu proteinin gerçek etki şekli tam olarak bilinmemekle birlikte viral polimerazın aktivitesini engellediğine inanılmaktadır

19 B ) İmmunomodulatör Etki (1) İFN ların hücresel immunite ve antikor sentezi düzenleme, antijenlerin ekspresyonu ve tanınmasını arttırma, natural killer hücre aktivitesini arttırma gibi immunomodulatör etkileri vardır.

20 İmmunomodulatör Etki (2) En önemli immunomodulatör etkisi MHC sunumunu arttırmasıdır. Hepatosit yüzeyinde MHC I grubu moleküllerini artırarak enfekte hepatositin yüzeyindeki virus antijenlerinin sitotoksik T hücreleri tarafından tanınmasını ve enfekte hepatositin yok edilmesini sağlar.

21 İmmunomodulatör Etki (3) İFN yokluğunda enfekte hepatosit tanınamamakta ve dolayısı ile yok edilemediğinden enfeksiyon eradike edilememektedir. Yani bir çeşit immün tolerans olmaktadır. HBV enfeksiyonun kronikleşmesinden sorumlu mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamış olmasına rağmen, genetik yada edinsel İFN üretiminde bir defekt olması en önemli nedenlerden biri olarak kabul edilmektedir

22 C ) Antiproliferatif Etki İFN lar normal hücrelerde reversibl, neoplazik hücrede geri dönüşsüz sitostaz yaparlar. Onkojen virüslerin transforme edici etkisini inhibe ederler. Birden fazla mekanizmaya bağlı oluşan antiproliferatif etki ile, HBV ye bağlı hepatosellüler kanser gelişmesini önleyebilirler.

23 Interferon alfa Immünomodulator etki Antijen sunucu hücre T helper hücre B hücresi Antiviral etki Sitotoksik T hücre Natural killer hücre

24 log HCV RNA 7 Vi ra lr i n ep l i h i ka bi sy syo on n u n u İndüksiyon fazı Lenfosit Enfekte hücrele sistem rin imm tarafınd ün an elim inasyon u İdame fazı 0 İlk doz Saptama sınırı gün hafta Ferenci P, et al. Viral Hep Rev 1999; 5: 229

25 İFN ların diğer klinik kullanımları Kronik hepatit tedavisinin yanı sıra; Hairy cell lösemi, KML(kronik myeloid lösemi), AIDS, Kaposi sarkomu, Juvenil laringeal papillamatoz, Kondiloma accuminata tedavisinde de kullanılır

26 İFN ların Farmakokinetik Özellikleri (1) İFN-alfa nın kas içi veya deri altı enjeksiyondan sonra %80 den fazlası emilir. Plazma düzeyleri ve doz ilişkilidir, 4-8 saat içinde pik yapar, saat sonra bazal değere döner.

27 İFN ların Farmakokinetik Özellikleri (2) İFN sistemik olarak verildikten sonra solunum sistemi, beyin omurilik sıvısı, göz ve beyin dokusunda düşük düzeyde bulunur. İV verilirlerse hızla atılır. Lökosit ve rekombinant İFN-alfa türleri yaklaşık 2-4 saatlik plazma yarılanma ömrüne sahiptir. İFN, çeşitli vücut sıvılarında inaktivasyon, hücresel uptake, özellikle böbrek, karaciğer, kalp, iskelet kası ve akciğer gibi organlar tarafından metabolize edilerek atılır. Az miktarda biyolojik olarak aktif interferon idrarla atılır.

28 İFN ların Farmakokinetik Özellikleri (3) Hepatik sitokrom P450 ile etkileşen çeşitli ilaçlarla İFN ve metabolitleri etkileşir ve metabolizması azalır. İFN tedavisi sırasında teofilin gibi ilaçların plazma düzeyleri ve yarılanma ömrü belirgin olarak artar. İFN lar nörotoksik, hematotoksik veya kardiotoksik ilaçların yan etkilerini potansiyalize edebilir.

29 Klasik İFN Yan Etkileri (1) İFN tedavisi sırasında yan etkiler sık görülür. Hastaların çoğunda İFN enjeksiyonunu takiben ateş,kırgınlık ve kas ağrıları gibi grip benzeri semptomlar ortaya çıkar. Bu yan etkiler 4-12 saat kadar sürmektedir. Grip benzeri yan etkiler tedavinin ilk birkaç haftasından sonra azalır ve kaybolur.

30 Klasik İFN Yan Etkileri (2) 1) Sistemik yan etkiler 2)Otoimmün yan etkiler 3)Hematolojik yan etkiler 4)İmmünolojik yan etkiler 5) Nörolojik yan etkiler 6)Psikiyatrik yan etkiler

31 Klasik İFN Yan Etkileri (3) 1) Sistemik yan etkiler: Ateş, halsizlik, yorgunluk, kas ağrısı, artralji, iştahsızlık, kilo kaybı, kusma, ishal, karın ağrısı, saç dökülmesi, hipersensitivite 2)Otoimmün yan etkiler: Otoantikor oluşumu, hipertiroidi, hipotiroidi, diyabet, hemolitik anemi, trombositopenik purpura, artrit, vaskülit 3)Hematolojik yan etkiler: Trombositopeni, nötropeni, anemi 4)İmmünolojik yan etkiler: Enfeksiyonlara duyarlılıkta artış

32 Klasik İFN Yan Etkileri (4) 5) Nörolojik yan etkiler: Konsantrasyon güçlüğü, delirium, uyku bozukluğu, oryantasyon bozukluğu, koma, kulak çınlaması, işitmede azalma, baş dönmesi 6)Psikiyatrik yan etkiler: Anksiyete, irritabilite, depresyon, libido azalması, intihara eğilim, uyku bozukluğu, konsantrasyon güçlüğü, deliriyum, psikoz. Bazen doz azaltılmasını/tedavinin kesilmesini gerektirebilecek kadar depresyon gelişebilir. İntihar girişimi, akut psikoz, delirium ve paronaya gibi durumlarda tedavi sonlandırılmalıdır

33 Klasik İFN Yan Etkileri (5) Tedavi sırasında; Trombosit sayısı /mm³ altına inerse veya granülosit sayısı 750/ mm³ altına inerse İFN dozu yarıya indirilir Trombosit sayısı / mm³ altına inerse veya granülosit sayısı 500/ mm³ altına inerse İFN tedavisi kesilir

34 Klasik İFN Yan Etkileri (6) İki hafta takip----- düzelme olursa orijinal doza dönüş-----yan etki ciddi ise ve/veya düzelme yoksa tedavinin sonlandırılması İFN kullanırken alkalen fosfataz, BUN ve kreatinin yükselmesi gözlemlenebilir.

35 İFN Kontrendikasyonları Ciddi kalp hastalığı, Renal yetmezlik, Dekompanse siroz, İntihar eğilimi olan hastalar, Ciddi lökopeni veya trombositopeni, Gebelik veya laktasyon, Otoimmün hepatit, Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, Kadınlar için kontrasepsiyonu reddetme

36 Klasik IFN tedavisinin kısıtlamaları SC enjeksiyondan sonra hızlı emilim Kısa yarılanma ömrü (3 8 saat) Vücutta her yere yayılım Böbrek tarafından hızlı süzülme Sınırlı etkinlik Sık dozlama gereği Tepe-vadi farklılıklarının (dalgalanma) belirgin olması----yan etkiler

37 Caliceti P. Digestive Liver Disease. 36 (Suppl.3): S334-S339,2004.

38 Pegilasyon Nedir? Pegilasyon, bir molekülün Poli Etilen Glikol (PEG) molekülü ile bağlanmasıdır. Rekombinant interferon α moleküllerinin PEG molekülü ile bağlanması sonucunda Pegile interferon α oluşur.

39 Pegilasyon, bazı küçük moleküllerin, makromoleküllerin ve özellikle protein peptid gibi biyoteknolojik ürünlerin terapötik etkinliğini artırmak için yapılan işlemdir. PEG ler etilen oksit ünitelerinden oluşan, kimyasal olarak aktive edilebilen iki terminal hidroksi grubu taşıyan amfifilik polimerlerdir

40 PEG ler suda çözünebilen, inert, toksik ve immunojenik olmayan güvenli polimerlerdir. PEG zinciri bağlanarak fizikokimyasal, farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri farklı olan, ama biyolojik aktivitesini kaybetmemiş yeni bir molekül oluşturmak mümkündür. PEG ile bağlanmış moleküllerin daha etkili olduğu gösterilmiştir.

41 Pegilasyon yapılan proteinlerin özellikleri ; PEG nın yapısı ve zincir sayısına, Molekül ağırlığına, PEG nin proteine bağlanma bölgesine Kullanılan kimyasal yöntemlere göre değişir

42 IFN PegIFN

43 Pegilasyon işleminin tedaviye sağladığı yararlar (1) 1) Plazma yarı ömrünü artırmak, ilacın kan dolaşımında daha uzun sürede kalmasını sağlamak ve buna bağlı olarak renal, selüler, immuno klirensin ve proteolizisin azalması 2)Plazma konsantrasyonunda daha az dalgalanma 3)Toksisitenin azalması 4)İmmunojenite ve antijenitenin azalması 5)Enzimatik parçalanmayı önlemek

44 Pegilasyon işleminin tedaviye sağladığı yararlar (2) 6)Potensin artması 7)Fiziksel ve termal stabilitenin artması 8)İn vivo aktivitenin artması 9)Hasta uyumu ve yaşam kalitesinin artması 10)Yan etkilerin azalması

45 Pegilasyonun bu yararları içinde en önemlisi plazma yarı ömrünü artırmaktır. PEG in molekül ağırlığı arttıkça pegilasyonun yarı ömrü uzar, biyolojik aktivite azalır.

46 Yüksek doz klasik IFNα Serum IFNα Levels (IU/mL) PEGIFN Klasik IFNα 1. hafta Zaman Kozlowski et al. BioDrugs. 2001; Perry and Jarvis. Drugs Glue et al. Clin Pharmacol Ther

47 Peg-İFN ların etki mekanizması Standart İFN ler ile aynıdır. Standart İFN 1-8 saatte tepe düzeyi hızla vücuttan uzaklaştırılma 24 saat sonra vücutta İFN saptanmaz. Ancak viremi saat sonra tekrarlar. Kan düzeylerindeki değişme antiviral etkiyi azaltabilir. Standart İFN tedavisinde İFN tepe düzeye ulaştığı zaman yan etkilerde artış olur

48 Standart İFN-alfa 2a nın yarılanma ömrü 69 saat Peg-İFN-alfa2a nın yarılanma ömrü saattir Standart İFN-alfa 2b nin yarılanma ömrü 79 saat Peg-İFN-alfa 2b nin yarılanma ömrü 40 saattir. Bu da Peg-İFN ların haftada tek doz

49 Pegile IFN ların dezavantajları Pegilasyon işlemi sırasında interferonun büyük bir kısmı bağlandığı için aktif (etkili) interferon düzeyi oldukça azalmaktadır!! Ayrıca etki uzun süreli (1 hafta) olduğu için yan etki olduğunda sorun uzun süreli olmaktadır

50 Konsensus IFN FDA onayı 1998 PEG IFN α-2b FDA onayı 2001 PEG IFN α-2a FDA onayı 2003 (HCV) FDA onayı 2005 (HBV)

51 İnterferon alfa 2 a: Roferon Roferon A 3 MIU 4.5 MIU 6 MIU 9 MIU 18 MIU Haftada üç kez MIU SC/IM

52 İnterferon alfa 2 b: İntron A İntron A İntron A Pen MU flakon MIU MIU MIU En düşük doz 3 MIU olmak üzere haftada üç kez SC/IM

53 PEGIFN alfa 2 a Pegasys 135 mcg, 180 mcg (kullanıma hazır) SC yolla Hemodiyaliz hastalarında 135 mcg, diğer hastalarda 180 mcg /hafta

54 PEGIFN alfa 2 b Pegintron flakon 50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg, 150 mcg Pegintron Pen 50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg, 150 mcg SC yolla 1.5 mcg/kg/hafta

55 Küçük lineer PEG-IFN Kilo ayarlı doz Liyofilize toz şeklinde ve her enjeksiyondan önce sulandırılarak hazırlanması gerekir PEG-Intron. PDR

56 Büyük dallı PEG IFN Sabit doz Uygulamaya hazır stabil şekilde enjektörde bulunur Pegasys Perry and Jarvis. Drugs

57 Bazı çalışmalarda da kiloya ayarlı dozun daha etkili olduğu iddia edilmekte; sabit doz verilmesinin şişmanlarda yetersiz yanıta yol açarken zayıflarda da yan etkilerin fazla olmasına yol açtığı bildirilmektedir. Bazı yayınlarda ise bunun önemli olmadığı belirtilmektedir.

58 12KD PEG-IFNα-2b Dağılımda büyük volüm (80 L) Kiloya göre dozun ayarlanması gerekir PEG-Intron. PDR

59 40 KD PEG-IFNα-2a Dağılımda küçük volüm (6 14 L) Sabit doz kullanılır Pegasys. EU SPC.

60 PEG IFN atılımı Peg-İFN alfa 2a (Pegasys) karaciğerde metabolize edilir, Peg-İFN alfa 2b (Pegintron) başlıca böbrek yolu ile atılır. 40 KD Peg- İFN-alfa 2a (Pegasys) kan ve interstisyel sıvıda dağılım gösterirken, 12 KD Peg-İFN-alfa 2b (Pegintron) daha geniş bir dağılım gösterir.

61 PEG IFN Yan Etkileri (1) Peg-İFN tedavisinin yan etkileri klasik İFN ile aynıdır. Başlangıçta uygulama sonrası; halsizlik, kas ağrısı, artralji, iştahsızlık, üşüme, titreme ve ateş gibi grip benzeri semptomlar görülebilir. Bu belirtiler genellikle 1-2 gün sürer, nadiren 2 haftadan uzun devam eder.

62 PEG IFN Yan Etkileri (2) Asetaminofen veya nonsteroid anti enflamatuar kullanımı semptomların hafifletilmesinde yararlıdır. Hastalar bol sıvı almalı ve kafein gibi diüretik etkisi bulunan maddelerden sakınmalıdır.

63 PEG IFN Yan Etkileri (3) Peg-İFN tedavisi verilen olgular yan etkiler açısından klinik ve laboratuar olarak izlenmelidir. Tedavi sırasında nötropeni veya trombositopeni gelişebilir. İlk ay her hafta daha sonra ise ayda bir, kan sayımı yapılmalıdır.

64 PEG IFN Yan Etkileri (4) Nötrofil sayısı 750/mm³ ün altına düşerse interferon dozu yarıya düşülmelidir. Doz azaltımı ile genellikle nötropeni düzelir. Eğer nötrofil sayısı 500/mm³ olursa tedavi kesilmelidir Trombositopeni de Peg-İFN nun dozunun azaltılması ile düzelebilir, eğer trombosit sayısı <50 000/mm³ olursa tedavi kesilmelidir

65 Santral Sinir Sistemi Halsizlik Depresyon Kognitif fonk bozulma Gastrointestinal Sistem Bulantı, Kusma Vasküler Sistem Hipotermi Deri,mükoz membran Konjonktivalarda kızarıklık İmmün Sistem T hc ve makrofaj fonk. bozulma Kardiyovask. Sistem Dispne Taşikardi, palpitasyon Kan basıncı artımı MI riski Genital Sistem Menstrüsyon bozuklukları Libido kaybı

66 Yan Etkilerde Doz Ayarlaması PEG-INF 2a PEG-IFN 2b Lökosit <1500 mm3 <1000 mm3 135 μg dozunu uygula Tedaviyi sonlandır Dozu %50 azalt Tedaviyi sonlandır Nötrofil <750 mm3 <500 mm3 135 μg dozunu uygula Tedaviyi sonlandır Dozu %50 azalt Tedaviyi sonlandır Trombosit < mm3 < mm3 < mm3 90 μg dozunu uygula Tedaviyi sonlandır Dozu %50 azalt Tedaviyi sonlandır Tedaviyi sonlandır AASLD, EASL, VHSD

67 Anemi RBV Doza bağlı hemolitik anemi IFN Kİ baskılaması PEG-IFN+RBV % 50 Hb değişir

68 Anemi HCV tedavisi sırasında Hb düzeyinde düşme TİPİK olarak Bazal değerinden 2-3 g/dl düşer Tedavinin 1-2. hf başlar En düşük seviyeye 4-8. hf ulaşır Tedavi sonrası 4-8. hf normal seviyesine ulaşır Hb 2 hf ara ile kontrol edilmeli!

69 IFN-Tiroid Hastalıkları Tedavinin sonlanımına neden olabiliyor % 15 Tiroid Hastalıkları % 40 Tiroid Antikoru görülüyor Fark Edilmesi ve Erken tanınması önemli Hipotiroidi Halsizlik, saç dökülmesi, miyalji Tirotoksikoz Kardiyak aritmi riski

70 Tiroiditler YÖNETİM Anormal tiroid fonksiyonları Hipertiroidizm TR Ab ve Tiroid sint. I123 up-take Graves için konsültasyon Destrüktif tiroidit için konsültasyon Standart ted Anti-tiroid ilaçlar Radyoaktif I Cerrahi IFN STOP 1. Beta bloker 2. IFN STOP Hipotiroidizm 1. Tiroid hormon replasmanı 2. IFN devam 3. Tiroid fonksiyonlarını 2 ayda bir izle

71 Kronik hepatit B enfeksiyonunda kombine tedavinin yeri nedir? Pegile interferon + lamivudin tedavisinin kronik hepatit B de pegile interferon monoterapisine üstünlüğü gösterilmemiştir. Naiv hastalarda pegile interferon ve antivirallerin kombinasyonunun antivirallere göre klinik yararı gösterilmemiştir. Antivirallerin kombinasyonlarının direnç gelişme sıklığını azalttığı bildirilmiştir.

72 Kronik Hepatit D enfeksiyonunda IFN tedavisi Günümüzde etkinliği saptanmış tek ilaç, İnterferon alfa Lamivudin, famsiklovir gibi ilaçların etkinliği gösterilememiştir.

73 HDV de kombine tedavi gerekli midir? Bugüne kadar yapılan kombinasyon tedavilerinin tek başına interferon alfa tedavisinden daha yararlı olduğu gösterilmemiştir.

74 Hangi IFN daha iyi?

75 Di Bisceglie ve arkadaşları, HCV genotip 1 ile enfekte olan ve başlangıç viral yükleri yüksek (> IU/mL) olan 380 hastada 12 hafta süreyle uygulanan PEG-IFN alfa-2a +RBV ile PEG-IFN alfa-2b +RBV tedavilerine virolojik yanıtı değerlendirmişler

76 PEG-IFN alfa + ribavirin ile tedavi edildiklerinde önemli bir yüzdesinde erken viral yanıt elde edildiğini ve aynı ribavirin dozu ( mg/gün) ile kombine edildiğinde tedavinin ilk 12 haftası boyunca her iki PEGIFN nin da karşılaştırılabilir anti-hcv etkinliği sağladığını bildirmişler. Di Bisceglie AM, Ghalib RH, Hamzeh FM, Rustgi VK. Early virologic response after peginterferon alfa-2a plus ribavirin or peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2007; 14 (10):

77 IDEAL çalışması 2003 de ABD de başladı FDA gözlemci oldu 3070 HCV Genotip 1 hasta 1 yıl kullanım, belli aralarla izlem 2008 de bitti!

78 HCV genotype 1, naiv 3070 hasta (1:1:1) olarak randomize edilmiş ve 48 hafta Peg IFN +Ribavirin verilmiş,24 hafta daha takip edilmiş PEG 2b (Pegintron) 1.5 mcg/kg/hafta + ribavirin mg/gün PEG2b (Pegintron) 1.0 mcg/kg/ hafta + ribavirin mg/gün PEG2a (Pegasys) 180 mcg/ hafta + ribavirin mg/gün

79 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver April 23-27, 2008, Milan, Italy FINAL RESULTS OF THE IDEAL (INDIVIDUALIZED DOSING EFFICACY VERSUS FLAT DOSING TO ASSESS OPTIMAL PEGYLATED INTERFERON THERAPY) PHASE IIIB STUDY M. Sulkowski1, E. Lawitz2, M.L. Shiffman3, A.J. Muir4, G. Galler5, J. McCone6, L. Nyberg7, W.M. Lee8, R.Ghalib9, E. Schiff10, J. Galati11, B. Bacon12, M. Davis13, P. Mukhopadhyay14, S. Noviello14, L. Pedicone14, J.Albrecht14, J. McHutchison4 Conclusions: SVR rates were not significantly different between all three treatment regimens. Safety/tolerability was similar. While end-oftreatment responses were higher with PEG2a, relapse was less frequent with PEG2b.

80 Her olguya IFN başlanmalı mı? HCV tedavisinde; Tedavi protokolünde yer alıyor (Peg IFN+Ribavirin), Tedavi yanıtları genel olarak iyi, ancak ülkemizde çoğunlukla tedaviye dirençli genotip 1 b nin hakim olduğu unutulmamalı

81 Her olguya IFN başlanmalı mı? HBV tedavisinde; Özellikle genotip a ve c de etkisi daha iyi genotip b de (ülkemizde hakim genotip) etkinlik oldukça düşük (yaklaşık %20 civarı) Olguda HBV DNA yüksek titrede pozitifse, ALT yüksekliği fazla değilse ve olgu yaşlıysa IFN başlanması uygun değil, etkinliği çok az/yok

82 HASTA ONAM FORMLARI

83 MALİYET Tosun S, Ayhan MS, İsbir B. Hepatit B virüs enfeksiyonu ile savaşımda ülke kaynaklarının ekonomik kullanımı. VIII. Ulusal Viral Hepatit Kongresi, Antalya, 2006.

84 1 aylık tedavi maliyeti (YTL) Lamivudin (Zeffix) aylık tedavi maliyeti (YTL) aylık tedavi maliyeti (YTL) Adefovir (Hepsera) Entecavir (Baraclude) Pegile interferon alfa 2b (Pegintron) Pegile interferon alfa 2 b (Pegasys) Ortalama maliyet

85 İlaç adı Tedavi süresi Maliyet (YTL) Lamivudin (Zeffix) Lamivudin (Zeffix) Adefovir (Hepsera) Adefovir (Hepsera) Entecavir (Baraclude) Entecavir (Baraclude) Pegile interferon alfa 2 b(pegintron) Pegile interferon alfa 2 b(pegintron) Pegile interferon alfa 2a (Pegasys) Pegile interferon alfa 2a (Pegasys) 6 ay 780 YTL ay YTL ay YTL 12 ay YTL ay YTL ay YTL ay YTL ay YTL ay YTL ay YTL Aynı maliyet ile üç doz aşı uygulanabilecek kişi sayısı Çocuk Erişkin

86 D Akut HBV enfeksiyonu, komplikasyonları, iş gücü kaybı; kronik olguların izlemi ve tedavisi ; kişilerin yaşam kalitelerinin bozulmaları ile uğraşmak yerine ÜCRETSİZ OLARAK AŞI uygulanması ; kolay ekonomik güvenilir uzun etkili (ömür boyu)

87 TC Sağlık Bakanlığı GBP Genelgesi, / 14 HEPATİT B KONTROL PROGRAMI

88 Büyük yas gruplarının catch-up (yakalama) asılaması; - lkögretime devam eden adolesan yas grubu asılamalarında Hep B asısı 3. dozda %95 oranına ulasmak - Risk grubu asılamaları: Saglık kurumlarına basvuruları durumunda asagıda belirtilen risk gruplarına ası uygulaması yapılır. Hasta ve hasta çıkartıları ile teması bulunan tüm saglık personeli, Saglık çalısanlarının yetistirildigi tıp fakülteleri, dis hekimligi fakülteleri, saglık meslek yüksekokulları vs. ögrencileri, Hemodiyaliz hastaları, Sık kan ve kan ürünü kullanmak zorunda kalanlar, Damar yoluyla uyusturucu kullananlar, Hepatit B tasıyıcısı ile aile içi temaslılardan asısız olanlar, Çok sayıda cinsel esi olanlar ve para karsılıgı cinsel iliskide bulunanlar, Homoseksüeller, Hepatit B dısında kronik karaciger hastalıgı olanlar, Cezaevleri ve ıslahevlerinde olanlar, Endemik bölgelere seyahat edenler, Berberler-kuaförler, manikür-pedikürcüler Zihinsel özürlü bakımevlerinde bulunanlar, Yetistirme yurtlarında bulunan kisiler, itfaiye personeli, Askerler (yüksek risk altındakiler), Polis memurları (yüksek risk altındakiler), Kazalarda ve afetlerde ilk yardım uygulayan kisiler, Bu risk gruplarının dışında, hekimin yüksek risk nedeniyle aşı yapılmasını uygun bulduğu kişilere sağlık kuruluşlarında aşı uygulaması yapılmalıdır.

89 2007 YILINDA AŞILANAN KİŞİ SAYISI 18 MİLYON DOZ COCUK AŞISI 15 YAŞ ÜSTÜ SADECE 621 BİN DOZ (TOPLAM ÜÇ AŞI)

90 HBV AŞISI İSTEMEK İÇİN İl Sağlık Müdürlüğü Bulaşıcı Hastalıklar Şubesine ; Kliniğimizde/Polikliniğimizde izlemekte olduğumuz risk grubundaki kişilere uygulanmak üzere. doz HBV aşısı verilmesi için gereğini arz ederim.

91 YAŞAM PEK DE UZUN SÜRELİ YARARLANAMADIĞIMIZ BİR ARMAĞAN VE BU ARMAĞANI KORUYABİLMEYE KATKISI OLAN HERKESE SONSUZ TEŞEKKÜRLER

92

93