Tip 2 Diyabet Tedavisinde Son Geliflmeler RECENT ADVANCES IN THE MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS. Nurver Turfaner 1

Transkript

1 Türk Aile Hek Derg 2007; 11(1): Derleme Review Tip 2 Diyabet Tedavisinde Son Geliflmeler RECENT ADVANCES IN THE MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS Nurver Turfaner 1 Özet Son y llarda ç kan yeni oral antidiyabetikler ve insülinlerle tip 2 diyabet tedavisinde seçenekler ço alm flt r. Amerikan Diyabet Derne i nin yeni ölçütlerine göre hedefler açl k kan flekeri <100mg/dl, yemekten sonra 2.saatte <140mg/dl olarak belirlenmifltir. Tip 2 diyabetin oral tedavisinde kullan lan ilaçlar sülfonilüreler, sulfonilüre olmayan insülin sekretagoglar, biguanidler, alfaglikozidaz inhibitörleri ve tiazolidinedionlard r. nsülin tedavisi gerektiren durumlar ise a r hipoglisemi, oral ilaçlar n maksimum dozlar n al rken bozuk glikoz kontrolü, araya giren hastal klar (miyokard infarktüsü, enfeksiyon) veya operasyon, gebelik, böbrek hastal, karaci er hastal, oral antidiyabetiklere intolerans veya alerjidir. Kar fl k insülinler (NPH, human analog), çabuk etkili insülin analoglar (lispro insülin, aspart insülin) ve bazal insülin analoglar (insülin glargin) kullan labilir. Summary Choices have increased in the treatment of type 2 diabetes with new antidiabetics and insulins. According to the new American Diabetes Association criteria, the goal in fasting glucose is <100mg/dl and 2 hours after meals it is <140mg/dl. The drugs which can be used for oral therapy in Type 2 diabetes are sulphonilureas, non-sulphonilurea secretagogs, biguanides, alphaglucosidase inhibitors and thiazolidinedions. The situations where insulin therapy is required are severe hypoglycemia, impaired glucose control with maximum dose of oral therapy, intervening diseases (myocardial infarction, infection) or operation, pregnancy, kidney disease, liver disease, allergy or intolerance to oral antidiabetics. Mixed insulins (NPH, Human analog), rapid acting insulin analogues (Lispro, aspart) and basal insulin analogues (insulin glargine) can also be used. Anahtar sözcükler: Birinci basamak, tip 2 diyabet tedavisi. Key words: Primary care, type 2 diabetes therapy Son y llarda ç kan yeni oral antidiyabetikler ve insülinlerle tip 2 diyabet tedavisinde seçenekler ço alm flt r. Diyabet tedavisinde etkili patofizyolojik faktörler; insülin direnci, insülin salg lanmas nda azalma ve artm fl glikoz üretimidir. 1 Diyabet geliflimini belirleyen en önemli gösterge insülin direncinin varl d r. 2 Tip 2 diyabetli ço u hastada önce insülin direnci geliflir, daha sonra y llar içinde beta hücresi fonksiyon bozuklu una ba l olarak önce postprandiyal kan flekeri, daha sonra da açl k kan flekeri yükselmeye bafllar. Tip 2 diyabette gözlenen di er bir patofizyolojik mekanizma da karaci erde üretilen afl r glikozdur. 3 Normalde glikojenoliz ve glikoneogenez yollar insülin taraf ndan bask lan r. Mutlak insülin yoklu unda veya insülinin etkisine karfl direnç varl nda bu yollar bask lanamaz ve açl k hiperglisemisi geliflir. Tablo 1 ADA n n hedef de erleri 4 Normal Karbonhidrat Tip 2 Tolerans Bozuklu u Diyabet Açl k plazma < (Bozulmufl 126 glikozu (mg/dl) açl k glikozu) Yeme i izleyen 2 saat < En az 1 kez 200 ün içindeki de er üzerinde 75 g glikoz ile OGTT de < (Bozulmufl saatteki de er glikoz tolerans ) ADA: American Diabetes Association, OGTT: Oral glikoz tolerans testi. (birden çok kez açl k 126 mg n üstünde ise yükleme gereksizdir. 126 mg n alt nda diyabet tan s için alttaki her iki de erin de saptanmas gerekir.) Tablo 1 de ADA n n hedef glukoz de erleri gösterilmektedir. Diabetes Control and Complications Trial 1) Istanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi, Aile Hekimli i Anabilim Dal, Uzm. Dr Yay n haklar Türkiye Aile Hekimli i Uzmanl k Derne i (TAHUD)'a aittir. Her hakk sakl d r. Deomed Medikal Medya taraf ndan yay mlanmaktad r. Copyright 2007 Turkish Society of Family Practice. All rights reserved. Published by Deomed Medical Publishing, a division of Deomed Medical Media, Istanbul.

2 (DCCT), 5 Kumamoto 6 ve United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 7 çal flmalar nda tip 1 ve tip 2 diyabetiklerde s k kan flekeri kontrolünün önemi gösterilmifltir. Uluslararas Diyabet Federasyonunun global rehberine göre tip 2 diyabette bak m düzeyleri 3 e ayr l r: 1. Standart bak m, 2. Minimal bak m, 3. Kapsaml bak m Standart Bak m Tarama ve tan testleri, psikolojik destek, yaflam biçimi düzenlemesi, e itim, glikoz kontrolü, klinik izlem ve kendi kendini kontrol, tansiyon kontrolü, kardiyovasküler riski önleme, göz taramas, ayak bak m, böbrek hasar ve sinir sistemi hasarlar n n önlenmesidir. Haftada 3 gün, 1/2 saat süren yürüyüfl fleklinde düzenli egzersiz, kilo kontrolü ve sa l kl beslenme, sigaran n b rakt r lmas ve pasif yaflam biçimini aktife çevirme standart bak mda yer alan en önemli unsurlard r. 8 Minimal Bak m Hastan n fizik muayenesinin yap lmas, gerekli ilaçlar - n n yaz lmas ve e itim ile ilgili broflürlerin da t lmas ndan ibarettir. Kapsaml Bak m Standart bak ma ek olarak hastaya belli aral klarla (y lda bir kez) evinden ulafl larak düzenli kontrole ça r lmas, sosyal destek verilmesi ve davran fl de iflikli i konusunda yüreklendirilerek izlenmesidir. Diyabet komplikasyonlar gelifltikten sonra verilen bak m, diyabetik ayak tedavisi ve diyabet hemflireli i hizmetleri kapsaml bak mda yer al r. 9 Ülkemizde genelde verilen bak m hastanelerde standart ve sa l k ocaklar nda minimal bak md r. Tedavi Seçenekleri Sülfonilüreler Sülfonilüre olmayan insülin sekretagoglar Biguanidler Alfa glikozidaz inhibitörleri Tiazolidinedionlar Sülfonilüreler 1950 lerde bulunan sülfonilüreler pankreas beta hücrelerindeki sülfonilüre reseptörlerine ba lanarak insülin sal - n m n art r rlar. Artan insülin portal vene dökülerek hepatik glikoz üretimini bask lar, sonra da periferik dokulardaki insülin direncini karfl lar. Yeni yap lan UKPDS çal flmas sülfonilürelerle kardiyak mortalitede bir art fl saptamam flt r. Aksine mikrovasküler komplikasyonlar s k glisemik Tablo 2 Çeflitli sulfonilüre gruplar ve etki doz ve süreleri 12 laç Doz Etki Süresi Klorpropamid mg/gün saat Gliburid veya Glibenklamid mg/gün 2-3 saat Glipizid mg/gün 6-12 saat Glimeprid 1-4 mg/gün 24 saate kadar Gliklazid mg/gün 8-15 saat Glibornurid mg/gün 5-12 saat kontrolle azalm flt r. 10 Bu gruptaki ilaçlar n afla yukar hepsi maksimal dozlarda kan flekerinde %60-70 mg l k azalma sa lar (HbA1c de % ). 10,11 UKPDS de gözlendi i gibi zamanla ilaçlar n etkisinde bir düflüfl meydana gelmektedir (sekonder yan ts zl k). Ayn olay metforminde de gözlenmektedir. Tablo 2 de çeflitli sülfonilüre gruplar gösterilmektedir. Bu grubu temsil eden repaglinid ve nateglinid etki olarak sülfonilürelere benzer ama çabuk etki gösterip etkinliklerini çabucak kaybederler. 13 Özellikle post-prandiyal hiperglisemiler için uygundurlar. Diyetleri düzensiz olanlar ve post-prandiyal kan flekeri dengesizli i olanlar için uygun bir seçenektirler. Etkinlikleri afla yukar sülfonilüreler kadard r. Nateglinid meglitinid olmayan fenilalanin türevi bir non-sülfonilüre sekretagog ilaçt r. Biguanidler Metformin özellikle karaci erde glukoneogenezi ve daha az olarak da periferik insülin direncini azaltarak etki gösterir. 14 Hipoglisemi yaratmayan ve hafif kilo verdiren bir antidiyabetiktir. UKPDS de sülfonilürelerde oldu u gibi biguanidlerin de mikrovasküler komplikasyonlar azaltt, insülin ve sülfonilürelere göre inme ve mortaliteyi daha anlaml olarak azaltt gösterilmifltir. 15 Aterosklerotik süreçteki katk s plazma lipidlerine ve fibrinolize etkisinden kaynaklanabilir. Tokluk hissi yaratan biguanidleri yemekten hemen önce vermek daha uygunsa da, sindirimle ilgili yan etkisini azaltmak için ilk doz genellikle akflam tok karn na bafllan r. Kan flekerini mg/dl ve HbA1c yi %1.5-2 oran nda düflürür. Obez ve obez olmayan hastalarda eflit derecede etkilidir. 3 Metforminin en önemli yan etkisi laktik asidoz olmakla birlikte, ensidans oldukça düflüktür (%0.03, 1000 hasta/y l). Böbrek yetersizli i olanlarda, özellikle kreatinin de eri erkekte %1.5 mg/dl ve kad nlarda %1.4 mg/dl üzerinde ise kullan lmamal d r. yodlu kontrast maddeleri kullan l rken metformin birkaç gün önceden kesilmeli, böbrek fonksiyonlar n n normal oldu u kan tland ktan 48 saat sonra bafllanmal d r. Yine 80 yafl üzerinde kreatinin kliren- 44 Turfaner N Tip 2 Diyabet Tedavisinde Son Geliflmeler

3 si ölçüldükten sonra bafllanmal d r. Karaci er yetersizli i, dehidratasyon, konjestif kalp yetersizli i varl nda, akut veya kronik metabolik asidozda, metformine karfl hipersensitivitede dikkatli olunmal d r. 16 Alfa Glikozidaz nhibitörleri Bu grubu temsil eden akarboz ve miglitol oligosakkaridlerin monosakkaridlere parçalanmas n engelleyerek ba rsaktan karbonhidrat emilimini yavafllat rlar. 17 Yemek sonras kan flekeri çok yüksek olanlarda özellikle uygun ilaçlard r. Hipoglisemi ve kilo art fl yapmazlar. Tokluk kan flekerini 40-60mg/dl ve açl k kan flekerini mg /dl, HbA1c yi %0.5-1 oran nda düflürürler. Sindirim entolerans s kt r. 18 Tiazolidinedionlar Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma (PPAR-γ) agonistidirler. Bu grup ilaçlar nükleer reseptörlere ba lanarak kaslarda insülin duyarl l n ve periferik dokularda glikoz kullan m n art r rlar. 14 Metforminin aksine karaci erden glikoz üretimine az etkileri vard r, daha çok periferik iskelet kaslar na etkilidir. Bu yüzden klinikte metforminle birlikte art etki göstermek üzere kullan labilirler. Rosiglitazon maleat ve pioglitazon hidroklorid, bu gruptan ilk ç kan ve piyasadan çekilen troglitazon a göre idiyopatik karaci er hasar yapma riski çok azd r. Açl k kan flekeri düzeylerinde %30-60 mg, HbA1c de %1-1.5 azalma yaparlar. 19,20 Yan etkileri kilo art fl, kans zl k ve hücred fl s v art fl d r. Bu yüzden, bu ilaçlar, konjestif kalp yetersizli inde kullan lmamal d r. 21 Yeni PROactive çal flmas, pioglitazonun tip 2 diyabette makrovasküler hasar önlemedeki rolünü araflt rm flt r. leri derecede makrovasküler hastal olan, %85 i antiagregan tedavi, %70 i ACE inhibitörü, %43 ü ise statin alan 5238 hasta incelenmifltir. Primer end-pointler, ölüm, miyokard infarktüsü, felç ile koroner ve bacak revaskülarizasyonudur. Sekonder end-pointler ise hastal k end-pointleridir. Pioglitazon mg ile 34.5 ay sonra hastal k sonlan mlar (miyokard infarktüsü, ölüm, felç) azalm fl, ödem ve çok ciddi olmayan kalp yetersizli inde art fl, pnömoni ve mesane kanserinde art fl, meme kanserinde ise azalma görülmüfltür. Revaskülarizasyon s kl nda azalma olmam flt r. HbA1c de %0.5 azalma, HDL kolesterol de %9 art fl ve trigliseridlerde %13 azalma ile sistolik kan bas nc nda 3 mm Hg lik azalma bulunmufltur. nsülin gereksinimi %50 azalm flt r Kullan lacak Oral Antidiyabetik lac n Seçimi Tip 2 diyabetli hastalar ço unlukla obez oldu u için diyet, kilo kayb ve egzersiz ilk at lacak ad mlard r. Oral antidiyabetik seçiminde öncelikle hastan n obez olup olmad de erlendirilir. Zay f insanlarda ço u zaman insülin eksikli i önde gelir ve bu gruba genellikle sülfonilüreler ile tedaviye bafllan r. E er baflar elde edilemezse metformin veya alfa glikozidaz inhibitörleri eklenebilir. Hafif hiperglisemide hipoglisemi yapmayan metformin de seçilebilir. Eriflkin latent otoimmun diyabet (LADA) konusunda dikkatli olunmal, bafllang ç yafl (>30), antikorlar (Anti- GAD, ICA, insülin otoantikorlar ), ailede otoimmun hastal k olup olmad araflt r larak ay r c tan ya gidilmelidir. LADA da seçim insülin tedavisidir ve sulfonilüre kullan m mesleki hatad r. 26 Tiazolidinedionlar obezlerde daha etkilidir. Diyetleri düzensiz olan veya belirgin post-prandiyal hiperglisemisi olanlarda non-sülfonilüre sekretagoglar iyi bir seçenek olabilir. Alfa glikozidaz inhibitörleri hafif etkileri ve sindirim yan etkilerinin çoklu u nedeniyle ço unlukla yard mc ilaç olarak kullan l rlar. Obez hastalarda UKPDS den elde edilen sonuçlara göre metformin kilo kayb na yol açmas ve hipoglisemi yapmamas nedeniyle ilk tercih edilecek ilaçt r. Tiazolidinedionlar güvenli olmalar ve potansiyel makrovasküler ateroskleroz üzerine etkileri nedeniyle ileride ilk seçilecek ilaç olabilir. E er metforminle kan flekeri kontrolü suboptimal ise obez diyabetiklerde hipergliseminin ana nedeni olan kas ve karaci er insülin direncine etkileri nedeniyle tiazolidinedionlar tedaviye eklenebilir. Kan flekeri sonuçlar na göre sülfonilüreler ve di er antidiyabetikler de tedaviye eklenebilir. nsülin Tedavisi Tip2 Diyabette nsülin Tedavisi Endikasyonlar A. A r hiperglisemi B. Oral ilaç kombinasyonlar n n maksimal dozlar n al rken bozuk glukoz kontrolü C. Araya giren hastal klar (miyokard infarktüsü, enfeksiyon) veya operasyon D. Gebelik E. Böbrek hastal F. Karaci er hastal G. Oral antidiyabetiklere intolerans veya alerji. Sadece insülin tedavisine bafllan l yorsa günde 2 doz kar fl k insülinlerle bafllamak en iyisidir. nsülin dozunu seçmenin standart bir yolu yoktur. Kiflinin insülin ihtiyac ald - ilaçlara, varolan insülin salg lama kapasitesine, insülin direnci derecesine ve tedaviye uyumuna ba l d r. Genel olarak, hipoglisemiye yol açmayan herhangi bir insülin program kabul edilebilir. Bafllang çta ortalama bir de er olarak 0.5 Ü/kg/24 saatte olacak flekilde kar fl m insülinleri günde iki kez uygulamak, dozu, kan flekeri sonuçlar na göre ayarlamak yeterli olabilir (Tablo 3). Daha belirgin insülin eksikli i olanlarda sabah kahvalt s ve akflam yeme i öncesi h z- Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 11 Say

4 Tablo 3 2 günlük açl k kan flekeri doz ayarlamas 2 günlük açl k kan flekeri nsülin doz art fl >180 mg mg aras mg aras mg aras 2 l insülin, sabah flekerini kontrol için yatarken NPH insülin eklenebilir. Obezlerde insülin dozu günlük 100 üniteyi aflabilir. Di er oral anti-diyabetik ilaçlara ek olarak insülin deste i yap lacaksa; ilaçlar tam doz kullan l rken yan nda; 1. Akflam yatarken NPH insülin 2. Kahvalt öncesi veya akflam yeme i öncesi veya her ikisinde de human analog insülinlerden (70/30 veya 75/25 gibi kar fl mlardan) 3. Sabah veya akflam, yemek öncesi veya yatarken insülin glargin (Lantus) tedaviye eklenebilir. Hastalarda genellikle sabahlar insülin yüksek olur bu yüzden yatarken bazal insülin eklemek iyi bir seçimdir böylece artan hepatik glukoz üretimi bask lanm fl olur. NPH insülin kullan lacaksa 0.5 Ü/kg dozun %25-30 u veya a rl k/4 olacak flekilde bafllang ç dozunun ayarlanmas uygun olur. Doz, sabah kan flekeri % mg aras nda olacak flekilde yükseltilir. E er bazal olarak insülin glargin kullan - lacaksa 10 Ü ile bafllanmal, doz, yavafl yavafl artt r lmal d r. nsülin direnci belirgin olanlarda doz, Ü/kg aa kadar artt r labilir. 27 nsülin alan hastalarda ifltah n aç lmas sorun yarat yorsa tedaviye metformin eklenebilir. Sülfonilürelerden glimeprid ve uzun sal n ml glipizid in daha az kilo art fl yapt bildirilmifltir. 28 Yeni insülinlerden lispro insülinle sülfonilürelerin eklenmesine göre daha az hipoglisemi bildirilmifltir. 29 Çabuk Etkili nsülin Analoglar Lispro nsülin Lispro insülinde B28 ve B29 pozisyonundaki aminoasitler yer de ifltirmifltir. Etkisi 15. dakikada bafllar, dk.da zirveye ç kar, 3 saat kadar sürer. 30 Konvansiyonel kristalize insüline göre daha fizyolojiktir. Yeni üretilen protamin lispro %75 ve lispro insülin %25 humalog mix 75/25 in post-prandial glisemik kontrolü human insülin 70/30 a göre daha iyi sa lad gösterilmifltir. Aspart nsülin Bu insülinde B28 pozisyonunda prolin amino asidi yerine aspartik asit vard r. Aspartik insülinin özellikleri lispro insüline çok yak nd r. 31 Son çal flmalarda, k sa etkili insülin analoglar n n tip 2 diyabet tedavisinde kristalize insüline göre hastalar için önem tafl yan sonuçlar (patient oriented end-points) aç s ndan bir üstünlük sa lamad gösterilmifltir. Bazal nsülin Analoglar nsülin Glargin nsülinin B21. aminoasidi C terminaline nonpatojen E.Coli de rekombinan DNA tekni iyle; glisin eklenmesiyle elde edilir, 31 nötral ph ta çok yavafl çözünür ve emilir. Çal flmalar, bu insülinin güvenilirli i kan tlanm fl; akflam yeme i ve açl k kan flekeri daha iyi seviyelerde kalm fl, gece hipoglisemisi s kl azalm flt r. Hem tip 1 hem tip 2 diyabetiklerde rahatl kla kullan labilir. nsülin glargine tip 2 diyabetiklerde afla daki flekilde bafllanabilir: 1. Hiç insülin almayan, insüline duyarl hastalarda, hipoglisemi riskini azaltmak için 10Ü veya 0.15Ü/kg/gün le bafllan r. 2. Önceden NPH insülin alanlarda bafllang ç olarak, günlük NPH dozunun %80 i glargin insülin olarak verilebilir. Glargin insülin hergün ayn saatte yap lmal d r 3. 3 ard fl k günde veya 1 haftada 3 den fazla günde açl k kan flekeri %80 mg n alt nda ise doz 2 Ü azalt l r. 4. Haftada 1 kez açl k kan flekerine bak l r. Son 2 gündeki kan flekeri sonuçlar na göre haftal k doz ayarlamalar yap l r. nsülin glarginin etkinli i saat sürer. Baz hastalarda günde 2 doz gerekebilir. 32 nsülin Detemir Çözünür bir bazal insülin analogudur ve konvansiyonel bazal insülinlere ba l de iflkenli i azaltan özgün bir etki mekanizmas vard r. Moleküle bir ya asidi ba lanm fl ve bu sayede ciltalt nda ve kanda albümine ba lanmas, yavafl ve sabit bir h zda salg lanmas sa lanm flt r. Protraksiyon olarak adland r lan bu mekanizma etki süresini uzatm fl, kan flekeri düzeyinin kontrolünü kolaylaflt rm fl, hipoglisemi riskini azaltm flt r. HbA1c de düflme, sabah ve post-prandial kan flekeri düzeyinde düflme, açl k kan flekeri düzeyinde daha az dalgalanma ve vücut a rl nda 1 kg azalma insülin detemirin avantajlar d r. 12 saatte bir uygulan r. 33 Yeni Tedaviler Adac k nakli, kök hücre çal flmalar ve gen tedavisi son dönemlerde gelifltirilmeye çal fl lan yeni tedavi yöntemleridir. 46 Turfaner N Tip 2 Diyabet Tedavisinde Son Geliflmeler

5 Kaynaklar 1. Eriksson J, Fransilla-Kallunki A, Ekstrand A ve ark. Early metabolic defects in persons at increased risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1989; 321: Warram JH, Martin BC, Krowlewski AS Soeldner JS, Kahn CR. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic patients. Ann Intern Med 1990; 113: DeFronzo RA, Ferrannini E, Simonson DC. Fasting hyperglycemia in noninsulin-dependent diabetes mellitus: contributions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose production and impaired tissue glucose uptake. Metabolism 1989; 38: Nesher R, Della Casa L, Litvin Y ve ark. Insulin deficiency and insulin resistance in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes: quantitative contributions of pancreatic and peripheral responses to glucose homeostasis. Eur J Clin Invest 1987; 17(3): The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329: Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000; 23(supp 2): B Stratton IM, Adler AI, Matthews DR ve ark. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes, Keyserling TC, Samuel-Hodge CD, Ammeznan AS ve ark. A randomized trial of an intervention to improve self-care behavors of African-American women with type 2 diabetes: impact on physical activity. Diabetes Care 2002; 25: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: Rosenstock J, Samols E, Muchmore DB, Windfeld K. Glimepiride, a new once-daily sulfonylurea: a double-blind placebo-controlled study of NIDDM patients. Glimepiride Study Group. Diabetes Care 1996; 19: Prof. Dr. U ur Görpe. Oral Antidiyabetik tedavi- Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Sempozyum Dizisi No: 4; 1997; Damsbo P, Clauson P, Marbury TC, Windfeld K. A double-blind randomized comparison of meal-related glycemic control by repaglinide and glyburide in well-controlled type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1999; 22(5): Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR ve ark. Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1998; 338: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352 : Caniff RF, Shapiro JA, Robbins D ve ark. Reduction of glycosylated hemoglobin and postprandial hyperglycemia by acarbose in patients with NIDDM: placebo-controlled dose-comparison study. Diabetes Care 1995; 8: Balfour JA, Mc Tavish D. Acarbose: an update of its pharmacology and therapeutic use in diabetes mellitus. Drugs 1993; 46: Mayerson AB, Inzucchi SE. Type 2 diabetes therapy. A pathophysiologically based approach. Postgraduate Medicine 2002; 111: Mathisen A, Geerlof J, House V. The effect of pioglitazone on glucose control and lipid profile in patients with type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48(Suppl 1): A Nolan JJ, Jones NP, Pathwardhan R, LF Deacon. Rosiglitazone taken once daily provides effective glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetic Med 2000; 17: Parulkar AA, Pendergrass ML, Granda-Ayola R, Lee TR, Fonseca VA. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones. Ann Intern Med 2001; 134: Coppan R. The Changing model of insulin use in type 2 diabetes: techniques, tactics for getting to goal. Postgrad Med 2003; 113: Simonson Dc, Kaurides IA, Feinglos M,Shamoon H, Fischette CT. Efficacy, safety and dose-response characteristics of glipizide gastrointestinal therapeutic system on glycemic control and insulin secretion in NIDDM. Results of the two multicenter, randomized, placebo- controlled clinical trials. The glipizide gastrointestinal therapeutic system study group. Diabetes Care 1997; 20: YKI- Jarvinen H. The proactive study: some answers, many questions. The Lancet 2005; 366: Choe HM, Mitrovich S, Dubay D, Hayward RA, Krein SL, Vijan S. Proactive case management of high-risk patients with Type 2 Diabetes Mellitus by a clinical Pharmacist: A randomized controlled trial. The American Journal of Managed Care 2005; 11: Fourlanos J, Perry C, Stein MS, Stankovich J, Harrisou LC, Colman PG. A clinical screening tool identifies autoimmune diabetes in adults. Diabetes Care 2006; 29: Scheen AJ, Lefebvre PJ. Proactive study: secondary cardiovascular prevention with pioglitazone in type 2 diabetic patients. Rev Med Liege 2005; 60: Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ ve ark. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitazone Clinical trial in Macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 25; 367(9515): White Jr JR, Campbell K, Hirsch IB. Novel insulins and strict glycemic control. Analogues approximate normal insulin secretory response. Postgrad Med 2003; 113: Campbell RK, White JR. Insulin therapy in type 2 diabetes. J Am Pharm Assoc (Wash) 2002; 42: Bohannon NJV. Optimizing insulin regimens in type 1 diabetes. How to help patients get control of their life. Postgrad Med 2003; 113: Levien TL, Baker DE, White JR, Campbell RK. Insulin glargine: a new basal insulin. Ann Pharmacother 2002; 36: Vague P, Selam JL, Skeie S ve ark. Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care 2003; 26: Gelifl tarihi: Kabul tarihi: letiflim adresi: Dr. Nurver Turfaner Istanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi Aile Hekimli i Anabilim Dal stanbul Tel: (0532) Faks: (0212) nurver@doctor.com Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 11 Say