Kanserde Bireyselleştirilmiş Tedavi ve İzlem. Prof. Dr. Ahmet Demirkazık Ankara Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD Tıbbi Onkoloji BD

Transkript

1 Kanserde Bireyselleştirilmiş Tedavi ve İzlem Prof. Dr. Ahmet Demirkazık Ankara Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD Tıbbi Onkoloji BD

2 Yanıt ve Toksisite FARMAKOKİNETİK: Zaman ve plazma konsantrasyonu (metabolizma ve atılım) Vücut ilaca ne yapacak? FARMAKODİNAMİK: İlaç vücuda ne yapacak? farmakogenomik, farmakogenetik

3

4

5 FARMAKOKİNETİK FARMAKODİNAMİK -Taşıyıcılar(Transporter) - İlaç metabolize eden enzimler - Reseptörler - İyon kanalları - Enzimler - İmmün moleküller

6 Farmakodinamiğin değişmesi Yoğun tedavi alan hastalarda direnç gelişiyor Etkinlik azalır Toksisite aynen kalır Dr. Can Atalay ın doktora tezi. Meme kanserli 25 hastanın tümör dokusunda prospektif MDR, MRP, pgp

7 Tıbbın bir çok alanında dar bir tedavi indeksi var ANTİBİYOTİKLER PSİKOTROP ANTİKONVULSAN İMMUNSUPRESİF ANTİARİTMİK ANTİKOAGÜLAN Aminoglukozid, vankomisin Lityum fenitoin, karbamaz., fenobarbital Siklosporin A Digoksin, kinidin Coumadin

8 Kemoterapinin Adaptif Kontrolü Dar bir tedavi indeksi neden yok? 1. KT seyrek aralıkla ve genellikle kombinasyon verilir 2. Daha yüksek dozlar daha etkili (MTD hastalarda farklı)

9 Kanser İlaçlarını Metabolize Eden Bazı Enzimler Sitoktom P450 Ketoreduktaz DPD Sitozin Deaminaz Ara-C UGT2B7 Metil transferaz.. Taksanlar, Topoizomeraz inh., Vinka alk., İfosfamid Antrasiklinler 5-FU Morfin, epirubisin 6-MP.

10 5-FU yaklaşık dozu (mg/m 2 /gün) 5-fluorouracil (5-FU) Metabolizmasında Polimorfizm Uracil analoğu,solid tümör prodrug 5-FU (TP) timidin fosforilaz (aktivasyon) Aktif Metabolit 5-floro 2 deoksiuridin monofosfat (FdUMP) DPD (detoksifikasyon) DPD polimorfizmi nörolojik toksisite GI toksisite hematolojik toksisite MTHFR MTHFR polymorfizmi: MTHFR activitesinde azalma Folat profilinde değişiklik 5-FU etkililiğinde artış İnaktif metabolit TS TS polymorfizmi: TS aktivitesinde artış 5-FU etkililiğinde azalma MTHFR = Metilentetrahidrofolat redüktaz TP = Timidilat fosfataz DPD = Dihidropirimidin dehidrojenaz TS = Timidilat sentaz TRENDS in Pharmacological Sciences, 25 (2004)

11 5 fluorourasil ve DPD DihidroPirimidin Dehidrogenaz defektli hastalarda (%3-5) fatal toksisite görülebilir.

12 Tiyopürin metiltransferaz (TPMP) ve 6-MP TPMP, 6-MP nin S metilasyonunu katalize eder TPMP defisiti 1:300 otozomal resesif Polimorfik : üç alleli var

13 6-MP dozu mg/m 2 /hafta Tiyopürin Metiltransferaz ve Merkaptopürin Tedavisi Tiyo pürin/ ALL,AML tedavisi inaltif prodrug 6-Merkaptopürin *Polimorf. TPMT 6-MeMP (inaktif) HPRT Tiyoguanin nükleotidleri Antitümör etki Myelosüpresyon TPMT genotipi TPMT = Tiyopürin metiltransferaz / 6-MeMP = 6-metil merkaptopürin HPRT = Hipoksentin fosforibozil transferaz TPMT geni 6 nolu Kromozomda 13 alelinden özellikle 3 tanesi (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3C) predis.sorumlu : Biochimica et Biophysica Acta, 1603 (200

14 İlaç ve doz seçiminde bireyselleştirme Yüksek doz mtx sonrası mtx düzeyi, folinik asit rescue MTHFR? DPD inhibisyonu ve 5-FU

15 BİREYLER ARASINDAKİ GENETİK FARKLILIKLAR İnsan genomundaki genetik farklılığın %90 dan fazlası tek nükleotid polimorfizmler (Single Nucleotide Polymorphisms-SNPs) Polimorfizm % 1> Genomdaki diğer farklılıklar Eklenmeler (insertions) Eksiklikler (deletions) Arka arkaya gelen tekrarlar (tandem repeats) Mikrosatelitler (microsatellites)

16 Metabolizma tipleri Yaygın Metabolizörler (EM s) : normal gen tipi standard doz standard ilaç dozuna iyi cevap Orta Seviyede Metabolizma (IM s) enzim aktivitesinde azalma standard doz dar terapötik indeksi olan ilaçlarda doz ayarı gerekir Yavaş Metabolizörler (PM s) çok yavaş veya hiç metabolize edemez ADR sık gözlenir ilacın kan düzeyi artar ciddi ADR İlaç dozu azaltılmalıdır Ultra Hızlı Metabolizörler (UM s) hızlı metabolize eder yarar sağlayamaz ilaç dozu arttırılmalıdır.

17 Faz I ve II enzimleri

18 FAZ I ENZİMLERİNDEKİ POLİMORFİZMLER CYP2A6 Tegafur CYP2B6 Siklofosfamid Ifosfamid Tamoksifen CYP2C8 Paklitaksel Tegafur CYP2C9 Siklofosfamid Ifosfamid Tamoksifen CYP2C19 Teniposid Talidomid CYP2D6 Tamoxifen Ondansetron CYP3A4 / 5 Siklofosfamid Ifosfamid Doketaksel Doksorubisin Etoposid Paklitaksel Teniposid Vinkristin Vinblastain

19 İnsanda paklitaksel metabolizmasında insan sitokrom P450 varyasyonları (faz I örnek) PACLITAXEL CYP3A4 CYP2C8 p-oh Phenyl -P 6 OH-Paclitaxel CYP2C8 CYP3A4 Dihydroxy-Paclitaxel HEPATOCYTE

20 . UDP-glukuroniltransferaz 1A1 (UGT1A1) Polimorfizmi; İrinotekan Tedavisi (FAZ II Örnek) İrinotekan CE SN-38 (aktif) Antitümör aktivite Topoizomeraz 1 inhibitörü Prodrug formunda solid tümör tedavisi UGT1A1 (Polimorf.)* (SN-38, topoizomeraz 1 inhibisyonu 100 misli) SN-38-G (inaktif) İlaç: İrinotekan Epirubisin Etoposid Safra CE = Karboksiesteraz UGT1A1 = UDP-glukroniltransferaz UGT1A1*28 Krom 2 ADR = Nötropeni (sepsi ölüm), kusma, bulantı, diare, alopesi *FDA

21 Serious Adverse Drug Events Reported to the Food and Drug Administration, According to the FDA report; Serious adverse drug events 34, fold 89,842 Fatal adverse drug events 5, fold 15,107 :Arch Intern Med. 2007;167:

22 ADR / GENETİK FAKTÖRLER 2227 ADR % 50 genetik faktörler (% 59 Polimorfik enzimler) % 42 doz hatası

23 İLAÇ TAŞIYICI ENZİMLERDEKİ POLİMORFİZMLER ABCB1 (P-glikoprotein-MDR1) ABCG2 (Meme kanser direnç protein-bcrp) Organik anyon taşıyıcılar (OAT 1-3) Actinomycin D, Daunorubisin, Doketaksel, Doksorubicin, Etoposid,Gefitinib,Irinotecan,Paklitaksel, Teniposide, Topotesan, Vinblastin, Vinkristin,Diflomotesan, Epirubisin, Flavopiridol, Imatinib İLAÇ HEDEFLERİ İLE İLGİLİ POLİMORFİZMLER Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) Metotreksat DNA ONARIMI İLE İLGİLİ POLİMORFİZMLER (DNA lezyonlarının tamiri Baz kesip-çıkarma onarımı, Nükleotid kesipçıkarma onarımı, DNA yanlış eşleşme onarımı, Çift iplikçik kırık onarımı) XRCC1 enzimi: Oksaliplatin+5-FU tedavisi ERCC1 ve ERCC2 enzimleri (excision repair cros complementing gene) Doketaksel+platin, 5-FU+oksaliplatin

24 Klinik Onkolojide Kullanılan Genotipleme testleri I-Kemoterapötiklerin toksisitesinin belirlenmesinde kullanılan gen polimorfizm test örnekleri 5-FU,irrinotekan,tiopurin,DPD, UDP glukuroniltransferaz,tiopurin S metil Transferaz vb. testler pürin-pirimidin analoglarını metab. enzimleri, folat met..enzimleri,cyp enz(cyp2b6,cyp2c8, CYP3A),transferazlar,taşıyıcı proteinler,reseptörler 2-Moleküler terapötiklere yanıtı belirleyen test örnekleri İmatinib-BCR- ABL gen mutasyonları, Rituksimab- FCGR3A and FCGR2A gen mutasyonları Gefitinib-EGFR gen mutasyonları Trastuzumab-HER2 ekspresyonu Cisplatin- ERCC1 ve BRCA1 mutasyonu

25 Gen polimorfizmi ve mutasyonları EGFR tirozin kinaz blokörü gefitinib (iressa) tümöründe bazı mutasyonu olan hastalarda etkili (N Engl J Med 2005;352:786-92) INTACT 1 ve 2, ISEL, INTEREST çalışmaları Baş boyun Tümörlerinde GSTM1 ve GSTT1 ( AÜ Eczacılık Fak Doç. Dr Sinan Süzen!in projesi Ecz Gülçin Güvenç in yüksek lisans tezi). Heparinli alınan hasta ve kontrol kanlarında, beyaz kürelerde gen polimorfizmi

26 Genomic biomarkers can play an important role in identifying responders and non-responders, avoiding toxicity and adjusting the dosage of drugs to optimize their efficacy and safety. Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels Reference is made to the requirement of testing for the genomic biomarker: 1 = Test required 2 = Test recommended 3 = Information only

27 Examples of Valid Genomic Biomarkers Label Context Biomarker Representative Label Test Drug Her2/neu Overexpression Overexpresion of Her2/neu necessary for selection of patients appropriate for drug therapy 1 Trastuzumab (Herceptin) UGT1A1 Variants UGT1A1 mutation in patients, exposure to drug and hence their susceptibility to toxicity 2 Irinotecan (Campto) EGFR expression Epidermal Growth Factor Receptor presence or absence- 3 Cetuximab Gefitinib(Iressa) Erlotinib (Tarceva)

28 Erken evre (T 1 cm, aksiller lenf nodu metastazı bulunmayan) ER + tümörlerde adjuvan kemoterapi kararı ONCOTYPE 21 GEN MUTASYONU

29 Rutine girebilecek yeni testler Meme kanserlerinde tamoksifen kullanımı için CYP2D6 polimorfizmi Glial tümörlerde temozolomide kullanımı için 1p/19q delesyonu and MGMT inaktivasyonunun prognostik faktör ve kemosensitiviteyi belirleyici olduğu gösterilmiştir.

30 AmpliChip CYP450 FDA tarafından onay almıştır. Advers ilaç reaksiyonlarının önlenmesi ve ilaç etkililiğinin arttırılması için CYP2D6 ve CYP2C19 genlerindeki 31 alelin analizine olanak sağlamaktadır.

31 Doğru Kan Örneği VEYA Tümör örneği DNA Analizi Mutasyonun tanımı Hasta Kartı dozda Doğru ilaç