PHİLADELPHİA KROMOZOM - POZİTİF AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ. Prof Dr Ali Ünal, Uz Dr Serdar Şıvgın ÖZET

Transkript

1 PHİLADELPHİA KROMOZOM - POZİTİF AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ Prof Dr Ali Ünal, Uz Dr Serdar Şıvgın ÖZET Philadelphia kromozom pozitif akut lenfoblastik lösemi ( Ph + ALL), erişkin ALL nin genetik olarak tanımlanmış en geniş alt grubudur. Son yıllara kadar, ALL li hastalar içerisinde en kötü prognozlu grup olarak kabül edilmiştir. Kombinasyon kemoterapisinde, tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) olan imatinib in kullanılmaya başlanması, bu lösemi türünün tedavi sonuçlarında, yaşam süresi açısından 40 oranına varan iyileşmeler sağlamıştır. TKİ nin tedaviye eklenmesi ile, Ph + ALL li hastalar, bcr-abl negatif olan yüksek-riskli B-öncül ALL hastalarına göre daha iyi prognoza sahip olmuşlardır. Son yıllarda Ph (+) ALL tedavisinde görülen bu ilerlemeler, sadece TKİ ye bağlanamaz. Kombine kemoterapi rejimlerindeki gelişmeler, Allojenik kök hücre nakli (KHN), ikinci kuşak TKİ leri ve tedavi seçimleri için belirlenmiş moleküler takip de, bu sonuçlarda etkili olmuştur. Bu gelişmelere rağmen, yine de hastalığın seyri yönünden ciddi problemler vardır. Ph (+) ALL; TKİ lere en hızlı direnç geliştiren gruptur. Bu durumdan büyük oranda bcr-abl tirozin kinaz bölgesi sorumludur. Yaşam süresini belirleyen en önemli özelliklerin birisi de yaştır. Ph + ALL insidansı yaşla artmaktadır. Bu nedenle de, hastaların önemli bir bölümünde Allojenik KHN şansı azalmaktadır. Ph (+) ALL DE REMİSYON İNDÜKSİYON TEDAVİSİ Ph + ALL de, Remisyon indüksiyon tedavisi olarak; Kemoterapi ile İmatinib kombinasyon tedavileri, Imatinib ve kemoterapi sikluslarının dönüşümü şeklinde uygulanmıştır. Daha sonraki çalışmalarda ise; kemoterapi ile imatinib in ardışık verilmesi şeklinde olmuştur (tablo 1). İmatinib in daha hafif kemoterapi rejimleri ile kombine edilerek verilmesi veya tek başına uygulanması ile tedaviye bağlı toksisitenin azaltılabilceği gösterilmiştir. Kombine tedavi araştırmalarının sonuçlarına göre, değişik tedavi seçeneklerinin uygulandığı indüksiyon tedaviler ile 90 a varan Tam Remisyon oranlarına ulaşılmıştır.

2 Referans N (sayı) İmatinib Mg/gün Wassmann B (47+45) Kemoterapi rejimi 400/600 GMALL 06/99 ve 07/03 AKHN (77) Thomas, DA HyperCVAD AKHN (33) TR PCR negatifliği vs Chalandon, 800 VCR+DEX (42+41) karşılık vs HyperCVAD; 95 AKHN(n=41) Ottmann OG 600 IM (indüksiyon) (28+27) GMALL-erişkin 50 Tablo 1.Ph + ALL tedavisinde, İmatinib ile kombine kemoterapi sonuçları Sonuç TYS (2y): 36 (ardışık) 43 (eşzamanlı) HYS(2y): 52 ( ardışık) 61(eşzamanlı) TYS (3y): 66 KHN ile beraber 49 KHN olmadan 48 vs 72 TYS (2y): 62 HYS (2y):43 GENÇ HASTALARDA İMATİNİB İLE KOMBİNE KEMOTERAPİ SONUÇLARI Genç hastalarda kombine tedavi yaklaşımı; ALL de kullanılan sitotoksik ajanların, 400 mg ile 800 mg arasında değişen dozlarda imatinib ile kombinasyonu şeklindedir (Tablo 1). Bu çalışmalarda, Tam Remisyon oranları 90 civarındadır. Bu tedavilerin toksisite profili ve şiddeti, tek başına kemoterapi verilen rejimlerden farklı değildir. Değişik çalışmalarda, beklenen toplam yaşam süreleri 36 ile 76 arasında değişmektedir. Konvansiyonel kemoterapiye imatinib eklenmesinin üstünlüğü, imatinib eklenen ve imatinib eklenmeyen kemoterapi rejimleri uygulanan hastalar arasındaki sonuçlara bakarak gösterilmiştir. Ancak, İmatinib tabanlı tedavi alan hastaların çoğuna Allojenik KHN yapıldığı için, erken dönemde relaps oranı daha az bulunmuştur. Bu nedenle, bu hastalarda tedavinin uzun dönem sonuçlarını görmek ve değerlendirmek mümkün olmamaktadır. ERİŞKİNLERDE İMATİNİB İLE KOMBİNE KEMOTERAPİ SONUÇLARI Ph+ ALL li erişkin hastalarda (60 yaş üstü), yoğun kemoterapi toksisitesini engellemek amacıyla,, imatinib (800mg/gün) ile prednizon kombinasyonundan oluşan 45 günlük bir indüksiyon tedavisi uygulanmıştır. İndüksiyon tedavisini takiben, relapsa veya toksisite gelişene kadar sadece imatinib tedavisinin uygulandığı bir çalışma yapılmıştır. Bu hastaların tamamında remisyon sağlanmıştır. Bununla birlikte, ortalama remisyon süresi 8 ay, tanıdan itibaren ortalama yaşam süresi 20 ay bulunmuştur. İmatinibin değişik yoğunluktaki kemoterapi rejimleriyle olan kombinasyonu, başka çalışmalarda da denenmiştir. Düşük yoğunluklu vincristin ve deksametasonun ile yüksek doz imatinib (800mg/gün) kombinasyonunun (DIV rejimi) uygulandığı çalışmalar hala devam etmektedir. Bu çalışmalarda, 90 hastada tam cevap elde edilmiştir. Relaps ve refrakter Ph+ ALL li hastaların alındığı çalışmalarda da ümit verici sonuçlar bildirilmiştir. (Tablo 1). Bir başka çalışmada; Yeni tanı almış Ph+ ALL li erişkin hastalarda, indüksiyon tedavisi olarak çok ajanlı kemoterapiye ilaveten imatinib verilen ve takibinde yoğun konsolidasyon kemoterapisi uygulanan vakalar ile sadece imatinib in verildiği vakalar karşılaştırılmıştır. İmatinib ile indüksiyonda TR oranı 96 bulunmuş ve hiç ölüm olmamıştır. Ayrıca ciddi yan etkiler kemoterapi koluna göre anlamlı derecede daha az görülmüştür. Her iki grupta da beklenen 24 aylık toplam yaşam oranı 40 dolayında idi. İmatinib in İndüksiyon süresince verilmeyip, konsolidasyon tedavisine ilave olarak geç dönemde verilmesi ile de umut verici sonuçlar alınmıştır. İmatinib ile konsolidasyon sonrası az sayıda hastanın remisyona girmiş olmasına rağmen, kombine tedavi sonuçları daha iyi bulunmuştur. Sonuç olarak; Ph+ ALL li erişkin hastalarda birinci sıra tedavilere ilave olarak imatinib verilmesi, etkinliği ve iyi tolere edilebilirliliği nedeniyle, indüksiyon tedavisinin temeli olarak kabul edilmektedir. DASATİNİB İLE KOMBİNE KEMOTERAPİ SONUÇLARI Son yıllarda yapılan Faz II çalışmalarda; Yeni tanı almış Ph+ ALL li genç ve erişkin hastalarda, çeşitli kemoterapi rejimleri ile birlikte dasatinib verilmiş ve kombine tedavinin etkinliği bu çalışmalarda gösterilmiştir (Tablo2). Tam Remisyon oranı, kullanılan rejimden bağımsız olarak 90 ın üzerindedir ve moleküler remisyon oranı 28 ile 72 arasında değişmektedir. Tedavi toksisitelerini karşılaştıran çalışmalar yoktur. Ancak, indüksiyon tedavisi süresince, hem gençlerde hem de erişkinlerde, ciddi yan etkiler görülmüştür. Dasatinib ile

3 kombine kemoterapi sonuçları; Cevap oranları ve yaşam süresi yönünden ümit verici bulunmuştur. Ancak bu kombinasyonun uzun dönem sonuçları hala bilinmemektedir. Referans N (sayı) Dasatinib Mg/gün Kemoterapi rejimi TR PCR negatifliği Sonuç Davande F HyperCVAD TR(10ay):18(64) TYS(10ay):21(75) Rousselo F EWALL Na? erişkin Foa R (34) 70 Steroid sonrası 12 haftalık dasatinib 100 Na? TYS(10mo):81 Tablo 2..Ph + ALL tedavisinde, Dasatinib ile kombine kemoterapi sonuçları Ph (+) ALL DE İDAME TEDAVİSİ Bugüne kadar, Allojenik KHN yapılamayan hastaların idame tedavisi konusunda, tam bir fikir birliğine varılamamıştır. ALL idame tedavisi olarak, imatinib ya tek başına, veya düşük doz metatoreksat ve 6- merkaptopürin ile kombine olarak verilmektedir. Ancak bu tedavi rejimlerinin etkinliği hakkında yayınlanmış çok az çalışma vardır. Tam remisyon elde edilen ve sadece imatinib ile idame tedavisi verilen hastalarda, iki yıllık hastalıksız yaşam 75 dolayında bulunmuştur. Bununla birlikte, geniş çaplı araştırmaların bazılarında, imatinib-tabanlı tedavide beklenen hastalıksız yaşam elde edilememiştir. Bu hastalarda, moleküler cevap oranları, kantitatif PCR ile takip edilebilmektedir. Tedavi sonrası BCR- ABL negatif bulunan hastalardaki tam remisyon süresi daha uzun bulunmuştur. Ancak, moleküler relaps gözlenen her hastada, lösemik relaps görülmemiştir. Bu durum, BCR-ABL değer artışının, hematolojik relapstan çok daha hızlı ve daha önce ortaya konması nedeniyledir. Ph (+) ALL de önerilen yoğun idame tedavi protokolü; İmatinib 800 mg/gün, 24 ay süreyle ve aylık vincristin ve prednison uygulaması, iki kür hyper-cvad tedavisi şeklindedir. İmatinib ve interferon tedavisinin birlikte uygulanması, henüz deneysel bir tedavidir. KHN uygun olmayan hastalarda, imatinib ile düşük doz IFN (Pegasys) verilen Ph (+) ALL li hastalarda iyi sonuçlar bildirilmiştir. Ancak bu yöntemin daha uzun süreli hastalıksız yaşam sağlayabileceğini göstermek için, uzun süreli takipler gereklidir. Sonuçta kabul edilen görüş, imatinib in anti-lösemik aktivitesininin IFN tarafından güçlendirilebileceği düşüncesidir. SSS-HEDEFLİ TEDAVİ Ph (+) ALL li hastalarda, başlangıçta santral sinir sistemi (SSS) tutulum oranı 5 kadardır. Ancak tedavi süresince meningeal lösemi gelişme riski yüksektir. Bu nedenle, Ph (+) ALL li hastalarda SSS ne yönelik profilaktik tedavi yapılması gereklidir. BOS taki imatinib seviyesinin, serum düzeyinin sadece 1-2 si kadar olduğu göz önüne alınığında, bu hastalarda imatinib tedavisinin yeterli olamayacağı ortadadır. Bu hastalarda da, intratekal metotreksat, sitarabin ve kortikosteroid uygulamaları ile birlikte, profilaktik kranial irradyasyon yapılmalıdır. Dasatinib BOS a daha iyi geçmekte ve etkin konsantrasyonlara ulaşabilmektedir. Bu etki, SSS hastalığı olan ve Dasatinib ile tedavi edilen hastalarda gösterilmiştir. Ph (+) ve SSS tutulumu olan hastalarda; Tedaviye Dasatinib ile devam edilmesi ve SSS hedefli profilaktik tedavinin, dasatinib-tabanlı tedavi şeklinde modifiye edilmesi daha uygun görülmektedir. KÖK HÜCRE NAKLİ

4 Ph (+) ALL tedavisinde, imatinib in kullanılmaya başlanması ile; Tam Remisyon elde edilen ve Kök Hücre Nakli yapılan hasta oranları artmıştır. Bu hastalarda, akraba veya tam uyumlu akraba dışı donörler ile yapılan nakillerdeki hastalıksız yaşam ve toplam yaşam sürelerinin uzunluğu, ümit verici olmuştur. Kontrol gruplarıyla karşılaştırıldığında, imatinib-tabanlı tedavi alan hastaların, post-transplant sonuçları, kontrol gruplarına göre daha iyi bulunmuştur. Ayrıca, İmatinib in transplant-ilişkili mortalite ve morbiditeyi artırdığına dair bir kanıt ta yoktur. Sonuç olarak, İmatinib-tabanlı tedaviyi takiben tam remisyon elde edilen Ph (+) ALL li hastalarda; Uyumlu akraba veya akraba dışı donörlerden allojenik KHN yapılması, ilk-sıra tedavide altın standart olarak kabul edilmektedir. Erişkin Ph (+) ALL li hastalarda, tek küratif tedavi seçeneğidir. Diğer taraftan, bir başka çalışmada; imatinib-tabanlı tedaviyi takiben KHN yapılmayan gruplarda da, tek başına KHN yapılan gruplardakine benzer toplam yaşam ve hastalıksız yaşam elde edildiği gösterilmiştir. İleri çalışmalar; Transplant-ilişkili mortalite açısından yüksek riskli hastalarda, ikinci kuşak TKİ leri ile Allojenik Kök Hücre Naklini karşılaştırmaya yönelik olacaktır. ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİ Ph (+) ALL de daha başarılı sonuçların alınabilmesi için, yoğunlaştırılmış hazırlama rejimleri (fraksiyone TBI ve endoksan) ile kök hücre nakli önerilmektedir. Nakil-ilişkili mortalitenin (NİM) çoğunluğunu, infeksiyon ve GVHD oluşturmaktadır ve ileri hastalığı olanlarda daha fazla görülmektedir. Hastalıksız-yaşam ve toplam yaşamı etkileyen en önemli faktörler, hastalık evresi ile hastanın yaşı olmuştur. Ph (+) ALL li hastalarda, yoğun hazırlama rejimleri yapılan kök hücre nakilleri ile uzun süreli yaşam elde edilmektedir. Özellikle ileri evre hastalarda relaps ve NİM, tedavi başarısızlığının en önemli sebepleridir. Beklenmedik şekilde; Ph (+) ALL li hastalardaki yaşam süresi, Ph (-) ALL li hastalara göre daha iyi bulunmuştur. Beş yıllık hastalıksız yaşam oranı ilk remisyondan sonra 43 civarındaydı. Kronik GVHD, NİM oranını artırmaksızın relaps oranını azaltırken, ciddi akut GVHD, relaps oranını azaltmadan NİM oranlarını artırmıştır. Sonuç olarak; Kronik GVHD gelişen hastalarda yaşam süreleri daha uzun iken, Grade 3-4 akut GVHD gelişen hastalarda yaşam süreleri daha kısa bulunmuştur. DLI ile birlikte imatinib tedavisi, iyi tolere edilmekle birlikte, etkinlikleri genelde kısa süreli olmuştur. DLI ve nilotinib gibi 2. kuşak TKİ kombinasyonunun sonuçları ise daha iyi bulunmuştur. Ancak bu konuda geniş serileri içeren prospektif çalışmalar henüz yayınlanmamıştır. AZALTILMIŞ YOĞUNLUKLU REJİMLE ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİ Myeloablatif Allojenik KHN ile ilişkili mortalite oranını azaltmak ve aynı zamanda graft-versuslösemi etkisini ortaya çıkarmak için azaltılmış-yoğunluklu hazırlama rejimleri geliştirilmiştir. Bu rejim; yoğun hazırlama rejimindeki toksisiteyi tolere edemeyecek hastalar için düşünülmüştür. Yüksek riskli ALL hastalarında, azaltılmış yoğunluklu rejimle yapılan Allojenik KHN nin de etkin olduğunu gösteren retrospektif çalışmalar vardır. Ancak, bu çalışmalarda transplant ilişkili mortalite ve transplant sonrası nüks oranı yüksek bulunmuştur. Akut GVHD (grade II-IV) ve kronik GVHD oranları 40 ile 60 arasında bulunmuştur. Ancak kronik GVHD gelişen hastalardaki nüks oranlarının düşük olması, GVHD ile birlikte görülen Graft-versuslösemi etkisi ile açıklanmaktadır. OTOLOG KÖK HÜCRE NAKLİ (OKHN) Ph (+) ALL hastalarında, OKHN ve AKHN ni karşılaştıran prospektif randomize çalışmalar yoktur. İmatinib öncesi dönemde, OKHN nin rolü araştırılmış ve yüksek relaps oranları nedeniyle OKHN sonuçları, AKHN sonuçlarının gerisinde kalmıştır. Ph+ ALL hastalarında, OKHN ile birlikte İmatinib verilerek uygulanan rejimlerde; İmatinib in kemoterapi siklusları arasında aralıklı olarak, OKHN öncesinde veya OKHN sonrası idame tedavisi olarak verilmesinin yararları gösterilmiştir. OKHN yapılan Ph + ALL li hastalarda, daha etkili olan 2. kuşak TKİ nin sonuçlarının daha iyi olması beklenmektedir. MİNİMAL REZİDÜEL HASTALIK (MRH) Ph (+) ALL li hastalarda, tedavi sırasında ve sonrasındaki yüksek bcr-abl düzeyleri, kemoterapi ve TKİ lere cevabın yeterli olmadığının ve hastalığın nüks edeceğinin göstergesidir. AKHN öncesi MRH varlığı, bir prognostik göstergedir. BCR - abl düzeylerindeki azalma ise, düşük relaps göstergesidir. Bu hastalarda, hastalıksız yaşam süresi daha uzun bulunmuştur. Bununla birlikte; Ph+ ALL tanısı alan ve imatinib ile kombine kemoterapi verilen hastalarda, indüksiyon tedavisi sonrasında elde edilen PCR negatifliği ile relaps oranı veya

5 hastalıksız yaşam oranları arasında bir ilişki gösterilememiştir. Ancak, hematolojik remisyon sırasında bcr-abl pozitifliğinin ortaya çıkması, transplant olmayan hastalarda relaps göstergesi olarak kabul edilmiştir. Bu farklı çalışmalar göstermiştir ki; MRH nin prospektif olarak takip edilmesi, relaps riski olan hastaları belirlemede yararlı bir yöntem olarak kabul edilmektedir. KÖK HÜCRE NAKLİ SONRASI İMATİB KULLANIMI KHN sonrası MRD tespit edilen hastalara, yüksek relaps riski nedeniyle, İmatinib verilmesi gereklidir. Bu tedavi ile relapsı önlemek ve moleküler negatifliği tekrar elde etmek mümkündür. Ph (+) ALL li ve yüksek riskli KML li hastalarda, KHN sonrası imatinib kullanılmasının sonuçları araştırılmıştır. Prospektif, multicenter bir çalışmada; Ph+ ALL li hastalara KHN sonrası bcr-abl pozitifliği ortaya çıktığında, imatinib başlanmış, bu hastaların 52 sinde BCR-abl negatif hale gelmiştir. Erken moleküler cevap alınan hastalar imatinib tedavisi boyunca remisyonda kalmışlar, sadece imatinib tedavisi kesilen hastalarda relaps gözlenmiştir. Buna karşılık, imatinib tedavisi sonrası PCR negatifliği elde edilemeyen hastalarda relaps oranı çok yüksek (92) bulunmuştur. Post-transplant imatinib tedavisi verilen ve moleküler cevap alınan hastalardaki sonuçlar, relaps gelişen ve anti lösemik tedavi alan hastalardan daha iyi olmuştur. TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİNE DİRENÇ Ph+ ALL li hastaların 40 kadarında, tedavi öncesi örneklerde düşük seviyeli TK Direnç mutasyonları tespit edilmiştir. İmatinib tedavisi altındayken relaps olan Ph + ALL hastalarının ise 80 kadarında bcr-abl mutasyonu tespit edilmiştir. Dasatinib tedavisi altında relaps olan hastalarda görülen mutasyonların başında ise T315I mutasyonu yer almaktadır. Bu hastalarda, TKİ tedavisine direnç konusunda bilinmeyen mekanizmalar da vardır. RELAPS Ph + ALL de TEDAVİ İkinci kuşak TKİ ler imatinib-dirençli bcr-abl mutasyonu gelişen hastalarda etkilidirler. Bunlardan dasatinib Ph+ ALL de en çok çalışılan ajandır ve Ph + lösemilerde 2. sıra tedavi olarak onaylanmıştır. Dasatinib ile yapılan Faz II çalışmalarda; Ph+ ALL tanısı alan ve imatinibe dirençli ya da intoleran olan hastalarda hızlı hematolojik ve sitogenetik cevaplar elde edilmiştir. Ancak, bununla birlikte, remisyon süresi kısa olmuştur. Bu durum T315I mutasyonuna bağlı dirençle ilişkili bulunmuştur. Relaps Ph + ALL hastalarında; dasatinib hyper- CVAD ile kombine kullanılmış ve 70 oranında tam remisyon elde edilmiştir. Bunların 64 ü major moleküler yanıttır. Tam remisyon elde etmek için, kemoterapi öncesi mutasyon analizi yapılmalıdır. T315I mutasyonu tesbit edilen vakalar tüm 2. kuşak ABL TKİ lere direnç gösterdiğinden bu hastalarda deneysel tedavi metotları denenmeli ve uygun donörü olan hastalarda, mutlaka AKİT düşünülmelidir. Mitoz sırasında, kromozomların birleşimi ve ayrılmasından sorumlu serin-treonin kinaz ailesi olan Aurora kinazlarını (AK) hedef alan geliştirilmiş küçük-molekül inhibitörlerinin, T315I mutasyonlarında da etkin olduğu gösterilmiştir. Devam eden çalışmalar; dasatinib, nilotinib, bosutinib ve Inno-406 gibi 2. kuşak ABL kinaz inhibitörlerinin imatinibe üstün olup olmadığını ortaya koyacaktır. Sonuç olarak, Ph + ALL tedavisinde umut verici çalışmalar devam etmektedir. Çalışmalar daha çok kombine tedavi üzerine yoğunlaşmıştır. Yapılan çalışmalarda; Tedavi rejimleri, daha çok hastalığın moleküler özelliğine, mutasyonların tespitine ve MRD nin kantitatif ölçümüne yönelik olacaktır.

6 KAYNAKLAR 1.Gökbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol. 2009;46: Ottmann OG, Pfeifer H. First-line Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in adults. Curr Opin Oncol. 2009;21: Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12: Pfeifer H, Wassmann B, Pavlova A, et al. Kinase domain mutations of BCR-ABL frequently precede imatinib-based therapy and give rise to relapse in patients with de novo Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood. 2007;110: Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al. High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2006;24: Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al. Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood. 2006;108: de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, et al. Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GRAALL). Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study. Blood. 2007;109: Thomas DA, Kantarjian HM, Cortes J, et al. Outcome after frontline therapy with the Hyper-CVAD and imatinib mesylate regimen for adults with de novo or minimally treated Philadelphia chromosome (Ph) positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) [Abstract]. Blood. 2008;112: Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al. Imatinib plus steroids induces complete remissions and prolonged survival in elderly Philadelphia chromosome-positive patients with acute lymphoblastic leukemia without additional chemotherapy: results of the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell Adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. Blood. 2007;109: Ottmann OG, Wassmann B, Pfeifer H, et al. Imatinib compared with chemotherapy as front-line treatment of elderly patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). Cancer. 2007;109: Rousselot P, Cayuela JM, Recher C, et al. Dasatinib (Sprycel ) and chemotherapy for first-line treatment in elderly patients with de novo Philadelphia positive ALL: results of the first 22 patients included in the EWALL-Ph-01 trial (on Behalf of the European Working Group on Adult ALL (EWALL)) [abstract]. Blood. 2008;112: Potenza L, Luppi M, Riva G, et al. Efficacy of imatinib mesylate as maintenance therapy in adults with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. Haematologica. 2005;90: Rousselot P, Huguet F, Vey N, et al. Maintenance therapy by Glivec and Pegasys in patients with Philadelphia positive acute lymphocytic leukemia not eligible for hematopoietic stem cell transplantation [Abstract]. Blood. 2007;110: Lazarus HM, Richards SM, Chopra R, et al. Medical Research Council (MRC)/National Cancer Research Institute (NCRI) Adult Leukaemia Working Party of the United Kingdom and the Eastern Cooperative

7 Oncology Group. Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2006;108: Bujassoum S, Rifkind J, Lipton JH. Isolated central nervous system relapse in lymphoid blast crisis chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia in patients on imatinib therapy. Leuk Lymphoma. 2004;45: Porkka K, Koskenvesa P, Lundán T, et al. Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia. Blood. 2008;112: Fielding AK, Rowe JM, Richards SM, et al. Prospective outcome data on 267 unselected adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia confirms superiority of allogeneic transplantation over chemotherapy in the pre-imatinib era: results from the International ALL Trial MRC UKALLXII/ECOG2993. Blood. 2009;113: Laport GG, Alvarnas JC, Palmer JM, et al. Long-term remission of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation from matched sibling donors: a 20-year experience with the fractionated total body irradiation-etoposide regimen. Blood. 2008;112: Tiribelli M, Sperotto A, Candoni A, et al. Nilotinib and donor lymphocyte infusion in the treatment of Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) relapsing after allogeneic stem cell transplantation and resistant to imatinib. Leuk Res. 2009;33: Schultz KR, Bowman WP, Slayton W, et al. Improved early event free survival (EFS) in children with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia (ALL) with intensive imatinib in combination with high dose chemotherapy: Children s Oncology Group (COG) study AALL0031 [abstract]. Blood. 2007;110:4