RENAL HÜCRELİ KARSİNOMLARDA CLAUDIN EKSPRESYONUNUN TANISAL VE PROGNOSTİK ÖNEMİ

Transkript

1 T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI RENAL HÜCRELİ KARSİNOMLARDA CLAUDIN EKSPRESYONUNUN TANISAL VE PROGNOSTİK ÖNEMİ Dr. Bermal BİÇEN HASBAY UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Şeyda ERDOĞAN ADANA-2010

2 T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI RENAL HÜCRELİ KARSİNOMLARDA CLAUDIN EKSPRESYONUNUN TANISAL VE PROGNOSTİK ÖNEMİ Dr. Bermal BİÇEN HASBAY UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Şeyda ERDOĞAN ADANA-2010 Bu çalısma Çukurova Üniversitesi Arastırma Fonu tarafından desteklenmistir. TF2007LTP19 2

3 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen saygıde ğer hocalarım; Prof. Dr. İlhan TUNCER, Prof. Dr. Suzan ZORLUDEMİR, Prof. Dr. Canan ERSÖZ, Prof. Dr. Figen DORAN, Prof. Dr. Handan ZEREN, Prof. Dr. Gülfiliz GÖNLÜŞEN, Prof. Dr. Melek ERGİN, Doç. Dr. Aysun UĞUZ, Doç. Dr. Derya Gümürdülü ye, çalışmamın her aşamasında ve uzmanlık eğitimim süresince tecrübe, bilgi ve desteğini esirgemeyen tez hocam sayın Doç. Dr. Şeyda ERDOĞAN a, Bulguların istatistiksel değerlendirilmesindeki yardımları için Biyoistatistik Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Doç. Dr. Gülşah ŞEYDAOĞLU na, İmmünohistokimya aşamasında özverili çalışması için Gülafer KORKUT a, Patoloji laboratuvarında tezimin her aşamasında yardım eden patoloji teknik elemanlarına, rapor-bölüm sekreterlerimize ve tüm bölüm çalışanlarına, asistanlık sürecini paylaştığım, birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum, bölümümüzden mezun olmuş ve halen asistan olarak görev yapan arkadaşlarıma, bu günlere gelmemde bana her zaman destek olan aileme, daima yanımda olan eşime ve moral kaynağım oğlum Ahmet Hüseyin e ve kızım Dila Şevin e teşekkür ederim. I

4 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR...I İÇİNDEKİLER.II TABLO LİSTESİ...III ŞEKİL LİSTESİ......IV KISALTMA LİSTESİ...V ÖZET VE ANAHTAR SÖZCÜKLER...VI ABSTRACT KEYWORDS.....VII 1.GİRİŞ..1 2.GENEL BİLGİLER Böbrek Anatomisi, Histolojisi, Fizyolojisi Böbrek atomisi Böbreğin genel yapısı Böbreğin fizyolojik anotomisi Böbreğin kan dolaşımı Böbreğin inervasyonu Böbreğin Embriyolojisi Böbrek Histolojisi Böbreğin Fizyolojisi Böbrek Tümörleri Renal hücreli karsinomlar Prognostik faktörler Renal Hücreli Karsinomlarda Evreleme Renal Hücreli Karsinomların Derecelendirilmesi Renal Hücreli Karsinomlarda Ayırıcı Tanı Renal Hücreli Karsinom Tipleri Şeffaf Hücreli Renal Hücreli Karsinom Papiller Renal Hücreli Karsinom Kromofob Renal Hücreli Karsinom Onkositom Claudinler GEREÇ VE YÖNTEM Strept avidin-biotin boyama yöntemi İmmünohistokimyanın değerlendirilmesi BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR 68 7.KAYNAKLAR 71 8.ÖZGEÇMİŞ 75 II

5 TABLO LİSTESİ Tablo 1: Böbrek tümörlerinde sık görülen genetik bulgular 17 Tablo 2: Sendromlar ve eşlik ettikleri böbrek tümörleri..18 Tablo 3: 2002 TNM sınıflaması 20 Tablo 4: Renal hücreli karsinomada Evreleme.22 Tablo 5: Tümör tiplerinin pt, grade ve yaşayan kişi sayıları...40 Tablo 6: Claudin 1 in boyanma şekli, şiddeti ve yaygınlığı..41 Tablo 7: Claudin 3 ün boyanma şekli, şiddeti ve yaygınlığı.46 Tablo 8: Claudin 4 ün boyanma şekli, şiddeti ve yaygınlığı...49 Tablo 9: Claudin 7 nin boyanma şekli, şiddeti ve yaygınlığı...52 Tablo 10: Onkositom da spesifite ve sensitivite durumu...52 Tablo 11: KRHK da spesifite ve sensitivite durumu...53 Tablo 12: Claudin 8 in boyanma şekli, şiddeti ve yaygınlığı...56 III

6 ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1: Böbreğin komşulukları...2 Şekil 2: Böbreğin anatomisi...3 Şekil 3: Renal arter ve dallanması...6 Şekil 4: Bowman kapsülü ve glomerül yapısı P;Proksimal tübül D;Distal tübül...9 Şekil 5: Renal medulla da henle kulpu ve toplayıcı kanalların histolojisi...11 Şekil 6: Şeffaf hücreli renal hücreli karsinom eozinofilik varyant (HEX200) 26 Şekil 7: Papiller renal hücreli karsinom (HEX200)...28 Şekil 8: Kromofob renal hücreli karsinom (HE X200)...30 Şekil 9: Onkositom (HEX200)...31 Şekil 10: Kan beyin bariyerinde claudinlerin etkisi...33 Şekil 11: Apikal ve bazolateral geçişte claudinlerin etkisi Şekil 12: Şeffaf hücreli RHK Claudin 1 membranöz pozitifliği (x400) 42 Şekil 13: Şeffaf hücreli RHK Claudin 1 sitoplazmik pozitifliği (x400)...42 Şekil 14: Papiller RHK da Claudin-1 in membranöz pozitifliği (x400) Şekil 15: Kromofob RHK da Claudin 1 (+) memranöz pozitifliği (x400) Şekil 16: Onkositom da claudin 1 (+++) sitoplazmik pozitifliği (x200) 44 Şekil 17: RHK gruplarında Cl-1 expresyonuna göre yığılımlı sağkalım eğrileri 45 Şekil 18: Papiller RHK Claudin 3 membranöz pozitifliği (x400) 46 Şekil 19: Kromofob RHK Claudin 3 sitoplazmik pozitifliği (x400) 47 Şekil 20: Onkositom da Claudin 3 sitoplazmik pozitifliği (x400).47 Şekil 21: PRHK da CI-3 ekspresyonuna göre yığılımlı sağkalım eğrisi..48 Şekil 22: Şeffaf hücreli RHK Claudin 4 negatifliği (x200) Şekil 23: Papiller RHK Claudin 4 negatifliği (x400) 50 Şekil 24: Kromofob RHK Claudin 4 sitoplazmik+membranöz pozitifliği (x400). 50 Şekil 25: Onkositom da Claudin 4 (++) sitoplazmik pozitifliği (x200) 51 Şekil 26: Kromofob RHK Claudin 7(+++) membranöz pozitifliği (x400). 53 Şekil 27: Onkositom da Claudin 7 sitoplazmik pozitifliği (x200) 54 Şekil 28: Şeffaf hücreli RHK claudin 8 membranöz pozitifliği(x400).55 Şekil 29: Kromofob RHK Claudin 8 membranöz pozitifliği (x400) Şekil 30: Onkositom da Claudin 8 sitoplazmik pozitifliği (x400) 56 Şekil 31: PRHK da CI-8 ekspresyonuna göre yığılımlı sağkalım eğrisi. 57 Şekil 32: RHK tiplerinde grade ile yığılımlı sağkalım eğrileri 58 Şekil 33: RHK tiplerinde evre ile yığılımlı sağkalım eğrileri IV

7 KISALTMA LİSTESİ RHK : Renal Hücreli Karsinom ŞHRHK : Şeffaf Hücreli Renal Hücreli Karsinom PRHK : Papiller Renal Hücreli Karsinom KRHK : Kromofob Renal Hücreli Karsinom USG : Ultrasonografi MR : Manyetik Rezonans Ort : Ortalama M : Muskulus V : Vena A : Arteria HE : Hematoksilen Eozin WHO : World Health Organization T : Primer tümör N : Bölgesel lenf nodları M : Uzak metastaz İHK : İmmünohistokimya DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü DNA : Deoksiribo Nükleik Asit TJ : Tight Junction MPM : Malign Plevral Mezotelyoma V

8 ÖZET Renal Hücreli Karsinomlarda Claudin Ekspresyonunun Tanısal ve Prognostik Önemi Amaç: Renal hücreli karsinom tüm kanserlerin % 2-3 ünü, böbrekte izlenen kitlesel lezyonların % 90 dan fazlasını oluşturur. Böbreğin eozinofilik ve granüler sitoplazmalı tümörleri arasında onkositom, renal hücreli karsinomun kromofob, papiller ve şeffaf hücreli tiplerinin eozinofilik varyantları sayılabilir. Bu tümörlerin birbirinden ayrımında kullanılabilecek markır arayışları devam etmektedir. Bu amaçla çalışmamızda renal hücreli karsinom tipleri ile onkositom olgularına claudin 1, 3, 4, 7 ve 8 uygulandı. Sonuçlar grade, evre, prognostik ve tanısal değer açısından karşılaştırıldı. Gereç ve yöntem: Çalışmaya Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı nda tanı almış 134 adet renal hücreli karsinom olgusuna ait eksizyon örnekleri alındı. Olguların 72 si şeffaf, 26 sı kromofob, 24 ü papiller ve 12 si onkositom idi. Doku örnekleri % 10 luk formaldehitte tespit edilerek, parafine gömüldü ve histolojik kesitler hazırlandı. Hematoksilen eozin boyası uygulanarak ışık mikroskobik inceleme yapıldı. İmmünohistokimyasal yöntem ile uygulanan claudin 1, 3, 4, 7 ve 8 in boyanma şiddeti, yaygınlığı ve lokalizasyonu değerlendirildi. Bulgular: Claudin 1 ile kromofob renal hücreli karsinom da % 73,1 membranöz, onkositomda % 91,7 sitoplazmik boyanma izlendi. Claudin 3 ile şeffaf hücreli renal hücreli karsinom un % 81,9 unda boyanma izlenmezken, onkositomlarda % 100 sitoplazmik boyanma izlendi. Claudin 4 ile şeffaf hücreli renal hücreli karsinom da % 95,8, papiller renal hücreli karsinomun % 75, kromofob renal hücreli karsinomun % 34,6 sında boyanma izlenmezken, onkositom vakalarının % 100 ü sitoplazmik boyandı. Claudin 7 ile kromofob renal hücreli karsinom da % 84,6 membranöz, onkositomda % 91,7 sitoplazmik boyandı. Claudin 8 ile şeffaf hücreli renal karsinomda % 73,6, papiller renal hücreli karsinomda % 44,4 boyanma yokken, kromofob renal hücreli karsinomun % 47,4 membranöz, onkositomda ise % 100 sitoplazmik boyanma izlendi. Onkositom da sitoplazmik boyanma, kromofob da membranöz boyanma kabul edildiğinde spesifite claudin 7 için % 91, sensitivite % 92 idi. Kromofob membranöz, onkositom sitoplazmik boyandığında ise spesifite % 91, sensitivite % 84 idi. Sonuç: Sonuç olarak çalışmamızda, claudin 1, 7, 8 in onkositom ve KRH ayrımında kullanılabileceğini, claudin 3 ve 4 ün ise ŞHRHK un eozinofilik varyantı ile onkositom ayrımında yardımcı olabileceğini saptadık. Claudin 1, 3 ve 8 in ise özellikle papiller renal hücreli karsinomda prognostik önemini tespit ettik. Bulgularımız claudin lerin renal hücreli karsinom tiplerinin ayırıcı tanısında ve prognostik parametre olarak panel içinde kullanılabileceğini göstermektedir. Bu konuda daha geniş serilerde çalışmalar yapılıp, tedaviye olan katkıları da değerlendirilmelidir. Anahtar sözcükler: Claudin, kromofob, onkositom, papiller, renal hücreli karsinom VI

9 ABSTRACT Diagnostic and Prognostic Significance of Claudin Expression in Renal Cell Carcinomas Objective: Renal cell carcinomas consist % 2-3 of all cancers and more than % 90 of the renal masses. Eosinophilic and granuler cytoplasmic tumors of kidney are oncocytomas and eosinophilic variants of the cromophobe, papillary and clear cell subtypes of renal cell carcinomas. Currently, there are studies to differentiate these tumors by markers. In our study, we performed claudin 1, 3, 4, 7 and 8 on renal cell carcinoma types and oncocytoma. The results were compared with grade, stage, prognosis and diagnostic impact. Material and Method: Excision materials of 134 renal cell carcinoma cases which were diagnosed at the Pathology Department of Çukurova University Medical Faculty were studied. The material was consisted of 72 clear cell, 26 chromophobe, 24 papillary renal cell carcinoma and 12 oncocytoma cases. Specimens were fixed in % 10 formaldehide solution, parafin embedded and were stained by hematoxylin eosine. Immunohistochemically, Claudin 1, 3, 4, 7 and 8 were evaluated acording to their staining intesity, diffusiveness and location. Results: By Claudin 1; % 73.1 of chromophobe renal cell carcinoma cases were stained membranous and % 91.7 of the oncocytomas were stained cytoplasmically positive. By Claudin 3; % 81.9 of the clear cell renal cell carcinoma were negative, % 100 of oncocytomas were stained cytoplasmically positive. By Claudin 4; % 95.8 of clear cell renal cell carcinoma, % 75 of papillary renal cell carcinoma, % 34.6 of chromophobe renal cell carcinoma were stained negative, % 100 of the oncocytoma cases were cytoplasmically positive. By Claudin 7; % 84.6 of chromophobe renal cell carcinoma were stained membranous positive, % 91.7 of oncocytoma cases were cytoplasmically positive. By Claudin 8; % 73.6 of clear cell renal cell carcinoma and % 44.4 of papillary renal cell carcinoma were negative, % 100 of oncocytomas were cytoplasmically positive. The specifity of cytoplasmic positivity for oncocytoma and membranous positivity for chromophobe renal cell carcinoma was % 91 and the sensitivity was % 92 with claudin 7. Where as the specifity of membranous staining for chromophobe and cytoplasmic positivity for oncocytoma was % 91 and the sensitivity was % 84. Conclusion: As a result, we found out that claudin 1, 7, 8 can be use at the differential diagnosis of oncocytoma and chromophobe renal cell carcinoma, on the other hand claudin 3, 4 can be useful to differentiate oncocytoma from eosinophilic variant of clear cell renal cell carcinoma. Additionally, we also showed the prognostic impact of claudin 1, 3 and 8 especially at the papillary renal cell carcinoma. Our results pointed out that claudins can be used in a panel as a prognostic parameter and diagnostic marker at the differential diagnosis of the renal cell carcinoma types. Further studies with larger series are needed to evaluate their supports at the treatment strategies. Key words: Claudin, chromophobe, oncocytoma, papillary, renal cell carcinoma. VII

10 GİRİŞ Renal (Böbrek) hücreli karsinom tüm kanserlerin % 2-3 ünü oluşturur, gelişmiş ülkelerde bu insidans daha yüksektir. 1 Karsinom, sıklığı açısından erkeklerde 12. sırada iken, kadınlarda 17. sırada yer almaktadır. 1 Renal hücreli karsinom böbrekte izlenen kitlesel lezyonların % 90 dan fazlasını oluşturur. 1 E/K 1.5:1 oranında olup en yüksek insidans yaşlar arasında görülür. Etiyolojik faktörler arasında sigara, obesite, hipertansiyon, arsenik, asbestos, kadmiyum, bazı organik solventler, fungal toksinler yer almaktadır. Vücut kitle indeksi fazla olanlarda böbrek kanseri riski yaklaşık iki kat yüksektir. Meslek nedeniyle asbest, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, organik çözücüler ve petrol ürünlerine maruz kalanlarda böbrek kanseri riski artmaktadır. 1,2 Şeffaf Hücreli Renal Hücreli Karsinom böbreğin epitelyal tümörlerinin en sık görülen alt türüdür. Tüm tümörlerin % 2 sini, renal hücreli karsinomların % ini oluşturmaktadır. Hücrelerde bulunan tight junctionlar sıvı ve iyonların hücre içine ve dışına taşınmasında bariyer oluşturarak paraselüler geçirgenlik ve iyonik seçiciliği düzenler. 3 İki membranı birbirine bağlayan transmembran bağlantı proteinleri claudin ve okludinlerdir. 4,5 Her ikisi de sıkı bağlantı oluşumuna katılsalar da claudinler daha aktif rol oynarlar. Claudinler kilodalton (kda) ağırlığında olan transmembran proteinleridir. Claudinler 20 izomerden oluşan multijenik bir ailedir. Birçok dokuda çok sayıda claudin alt tipi eksprese edilir. 6 Claudinler normal renal dokunun distal tübül ve toplayıcı duktuslarında boyanma gösterir. Claudin 1 bowman kapsülünde ve henle kulpunda boyanırken, claudin 3 ve 4 güçlü olarak distal tübül ve toplayıcı duktuslarda boyanır, proksimal tübül ve glomerülde ise daha zayıf boyanmaktadır. 7 Claudin 7 ve 8 de distal tübül ve toplayıcı duktuslarda güçlü bir boyanma paterni göstermektedir. 7,8 Bu çalışmada böbreğin renal hücreli karsinomlarında; claudin boyanmasının saptanması, mümkünse pozitiflik durumuna göre tümörün alt tiplerinin belirlenmesi, evre ve grade ile tümör progresyonuna etkisinin olup olmadığını saptamak amaçlanmıştır. Ayrıca tüm sonuçların birbirleri ile ve klinikopatolojik değişkenlerle ilişkisini saptamak amaçlanmıştır. Tüm bu sonuçların prognoz ile ilişkisi gösterilmiştir. 1

11 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Böbrek Anatomisi, Histolojisi, Fizyolojisi Böbrek Anatomisi Böbrekler karın arka duvarında retroperitoneal olarak yerleşmişlerdir. Üst uçları 12. torakal vertebra üst seviyesine, alt uçları 2. Lomber vertebra alt seviyesine kadar uzanır. Karaciğer nedeni ile sağ böbrek sola göre aşağıdadır. 9 Böbrekler mobil organlardır. Solunumla ve pozisyonla yaklaşık 4 cm. kadar yer değiştirebilirler. 9 Her bir böbrek yaklaşık 11,5 cm uzunluğunda, 5-7 cm genişliğinde ve 2,5 cm kalınlığındadır. Ortalama ağırlığı gramdır. Böbrekler fasulye şeklinde olup, ön ve arka olmak üzere iki yüzü, orta ve yan olmak üzere iki kenarı, üst ve alt olmak üzere iki de ucu vardır. Böbreği içten dışa doğru kapsula fibrosa (böbreği dıştan saran, ince fakat sağlam fibröz kılıf) kapsula adiposa (kapsula fibrosa yı dıştan saran yağ tabakası) ve fasia renalis (karın duvarındaki fasia subserosa nın kapsula adiposa yı dıştan saran bölüm) olmak üzere üç kılıf sarar. Böbrekler arkada diafragma, muskulus (m) psoas major, m. Quadratum lumborum, m. Transversus abdominis ve lumbar pleksus un iki dalı ile komşuluk yapar. Sol böbrek 11. ve 12. kostalarla komşuluk yaparken, sağ böbrek yalnızca 12. kosta ile komşudur (Şekil 1). Sol böbrek pankreas kuyruğu, kolon, duodenum ve glandula suprarenalis ile komşudur. 9 Şekil 1; Böbreğin komşulukları 10 2

12 Böbrekler karın arka duvarına korpus pararenalis adı verilen yağ dokusu aracılığı ile oturmuşlardır. Gerota fasiyası böbrek kaynaklı patolojik durumları sınırlayan çok önemli bir anatomik bariyerdir. 11 Ayrıca böbrekleri her yönden perinefrik yağ dokusu sarar. Böbrek kısmen renal fasiya tarafından tutulur. Fakat böbreği yerinde tutan asıl faktör komşu vissera nın apposition durumunun baskısıdır Böbreğin genel yapısı: Böbrek kapsula fibrosa ile sarılmıştır. Bu kapsül bol fibröz lifler, daha az sarı elastik lifler ve çok az da düz kas lifleri içerir. Böbreğin iç tarafında, böbreğe giren ve çıkan damarlardan ve pelvisden meydana gelen topluluğa hilus denir. Önde: Vena (V.) renalis Ortada: Arteria (A.) renalis Arkada: Pelvis renalis Şekil 2: Böbreğin anatomisi; Önde renal ven, ortada renal arter ve arkada renal pelvis yer almaktadır. 12 3

13 Sinus renalis: Hilus un merkezi girintisidir. Buraya papilla renalisler açılır. Sinus içinde pelvis renalis 2-3 adet kaliks majoris lere ayrılır. Bunlarda 7-13 tane kaliks minoris lere ayrılırlar. Bunların her birine bir veya üç papilla renalis açılır. Papillaların çevresindeki kaliks duvarı böbrek kapsülüne yapışıktır. Böbrek içte medulla, dışta korteks den oluşmuştur. Medulla: Böbreğin iç kısmıdır. Koni, piramit şeklinde çok sayıda uzantılardan oluşur. Konilerin tabanı kortekse, tepesi hilusa bakar. Koniler birbirlerinden korteksin uzantısı kolumna renalisler ile ayrılır. Sadece tübulusları içerir tane piramidlerden meydana gelmiştir. Her bir piramid kendini saran korteks bölümü ile birlikte bir böbrek lobunu oluşturur. Korteks: Piramid ler arasına kolumna renalis ler girer. İki piramid basis i arasında kalan, iki kolumna yı birleştiren korteks bölümüne, kapsülü ile birlikte lobus kortikalis denir. Nefron böbreğin fonksiyonel ünitesidir. Her bir nefron renal korpuskül + tubulus renalislerden oluşmuştur. Tubulus renalis =tubulus proksimalis + henle kulpu + tubulus distalis den oluşmaktadır Böbreğin Fizyolojik Anotomisi İki böbrekte yaklaşık nefron vardır ve her bir nefron kendi başına idrar yapma yeteneğine sahiptir. Bir nefron temel olarak sıvının filtre edildiği glomerül ile filtre edilen sıvının böbrek pelvisine akarken idrar niteliklerini kazandığı uzun bir tübulusdan oluşmuştur. Kan afferent arteriolle glomerüle girer ve efferent arteriyolle ondan ayrılır. Glomerül 50 kadar paralel dala ayrılıp anastomozlar yapan kapillerden oluşmuştur. Epitel hücreleri ile döşeli olan kapiller yumak bowman kapsülü içinde yer alır. Glomerüldeki kan basıncı Bowman kapsülü içine sıvının süzülmesini sağlar. Sıvı buradan da korteksde glomerüllerin yanında yer alan proksimal tübüllere akar. Proksimal tübüllerden sıvı, böbrek kitlesi içine bazen böbrek medullasının dibine kadar uzanan henle kıvrımına geçer. Her bir kıvrım inen kol ve çıkan kol olmak üzere iki kısımdan oluşur. 4

14 Sıvı henle kıvrımından geçtikten sonra proksimal tübül gibi böbrek korteksinde yer alan distal tübüle girer. Korteks düzeyinde sekiz kadar tübül birleşerek toplayıcı tübülü oluşturur. Bu tübülün ucu dönerek, tekrar korteksten medullaya doğru aşağıya inip orada toplayıcı kanala dönüşür. Daha sonra toplayıcı kanal böbrek papillasının ucundan böbrek pelvisine açılır. Bu papillalar, medullanın böbrek kaliksleri içine doğru yaptıkları çıkıntılardan ibarettir. Böbrek pelvisinin girintileri bu kaliksleri oluşturur. Her bir böbrekte bulunan 250 kadar çok geniş toplayıcı kanalın her biri yaklaşık 4000 kadar nefrondan gelen idrarı iletir. Glomerüler filtrat tübüllerden akarken suyun % 99 u ve içindeki maddelerin değişik miktarları tekrar absorbe olur ve bazı maddelerde tübüllerde sekresyona uğrar. Tübüllerden gelen su ve içindeki erimiş olan maddelerde idrarı oluşturur. Nefronun temel görevi, kan plazmasını böbrekten geçerken istenmeyen maddelerden temizlemek yada arındırmaktır. Arındırılması gerekli maddeler özellikle üre, kreatinin, ürik asit, üratlar gibi metobolizma artıklarıdır. Ayrıca nefronun plazmayı sodyum, potasyum, klorür, hidrojen iyonları gibi vücutta birikme eğilimi gösteren maddelerden arındırma görevi de vardır Böbreğin kan dolaşımı Her böbrek kanı renal arterden alır. Renal arter organa girmeden önce genellikle iki dala ayrılır. Dallardan biri böbreğin ön bölümüne girerken diğeri arka kısma uzanır. Kortikomedüller sınır düzeyinde interlober arterler arkuat arterleri oluşturur. Arkuat arterlerden dik açılarla dallanan interlobüler arterler, böbrek kapsülüne dik şekilde korteks içinde ilerler. Glomerül kapillerine kan taşıyan afferent arteriyoller interlobüler arterlerden ayrılır. Kan buradaki kapillerden geçerek efferent arteriyollere aktarılır. Efferent arteriyoller proksimal ve distal tübülleri besleyecek ve düşük molekül ağırlıklı maddelerle iyonları dolaşım sistemine taşıyacak olan peritübüler kapiller ağı oluşturmak üzere bir dal verir. 14 Jukstamedüller nefronlarla ilişkili olan efferent arteriyoller ince, uzun kapiller damarları oluşturur. Medullada düz bir yol izleyen ve sonra yeniden kortikomedüller sınıra doğru geriye kıvrılan bu kapiller damarlara vaza rekta yada düz damarlar adı verilir. Glomerülden süzülen kanı taşıyan bu damarlar medullanın beslenmesini ve 5

15 oksijen gereksinmesini sağlarlar. Dış korteksteki ve böbrek kapsülündeki kapillerler interlobüler venlere boşalan yıldızsı venleri oluşturmak üzere birleşirler. Venlerde arterlerle aynı yolu izler. Kan interlobüler venlerden arkuat venlere ve oradan da interlober venlere akar. İnterlober venler renal veni oluşturmak üzere birleşir, buradan kan böbreği terk eder. 14 Şekil 3; Renal arter ve dallanması Böbreğin İnervasyonu Böbrekler otonom sinir sisteminin etkisi altındadır. Sinirleri plexus renalis adı verilen ağdan (T10-12) hilum renalis yolu ile gelirler. Sempatik etki böbrek damarlarını büzerek idrar oluşumunu azaltır. Parasempatik liflerin etkisi bilinmemektedir Böbreğin Embriyolojisi Ürogenital sistem, embriyonun dorsal vücut duvarı boyunca yerleşen, intermediyer mezodermden gelişir. 16 6

16 Pronefrozlar; Bu geçici, fonksiyonel olmayan yapılar insan embriyosunda ilk olarak 4.haftanın başlangıcında ortaya çıkarlar. Pronefrik duktus, kaudal olarak uzanır ve kloakaya açılır. Rudimenter olan pronefrozlara ait yapılar, kısa bir süre içinde dejenerasyona uğrarlar, ancak pronefrik duktuslarda çoğunluğu, belirli bir süre kalır ve bir sonraki böbrek siteminde bundan yararlanılır. 16 Mezonefrozlar; 4. haftanın sonuna doğru rudimenter yapılardan pronefrozların kaudalinde ortaya çıkarlar. Mezonefrozlar kalıcı böbrekler oluşana kadar ara böbrek görevi görürler. Mezonefrik duktuslarda kloakaya açılır. 16 Metanefrozlar; Kalıcı böbrekler 5. haftanın başında gelişmeye başlarlar ve yaklaşık 4 hafta sonra da fonksiyonel hale gelirler. Kalıcı böbrekler iki farklı kökene sahiptir. Metanefrozun her iki primordial bölümü de mezodermal kökenlidir. Metanefrik divertikül veya üreterik tomurcuk, üreter, renal pelvis, kaliksler ve toplayıcı duktusların primordiyumudur. Metanefrik divertikülün sap kısmı üretere farklaşır ve genişleyen kranial uç kısmı renal pelvisi oluşturur. Her bir toplayıcı tübülü oluşturan son kısmı metanefrik mezoderm içerisinden mezenkimal hücre kümelerini uyararak küçük metanefrik veziküllerin oluşumuna neden olurlar. Bu veziküller uzarlar ve metanefrik tübülleri oluştururlar. Böbrek tübülleri bu şekilde gelişirken uçlarından glomerüller gelişir. Gebeliğin haftaları arasında glomerüllerin sayıları yavaş yavaş artar ve 32. haftada sayısı en yüksek seviyede olur. 16 -Nefron; Metanefrik mezodermden -Toplayıcı tübüller; Metanefrik divertükül den köken alırlar. -Glomerüler filtrasyon; Fötal yaşamın 9. haftasında başlar ve doğumdan sonra filtrasyon oranında artış görülmektedir. Karın ve pelvis büyümesi ile beraber böbrekler yavaş yavaş karın içerisine yerleşir ve yukarı doğru hareket ederler. Dokuzuncu haftada yetişkindeki pozisyonlarına ulaşırlar. Böbrekler, sonunda karın arka duvarında retroperitoneal hale geçerler. Böbreklerin yükselmesi ile birlikte hilus medial hatta doğru 90 derecelik bir dönüş yapar. Dokuzuncu hafta ile birlikte, hilus anteromedial hatta yönelmiştir Böbrek Histolojisi Üriner sistem bir çift böbrek ve bir çift üreter ile tek bir mesane ve üretradan oluşur. Bu sistem, içinde çeşitli metabolik artık ürünlerin bulunduğu idrarı üreterek 7

17 homeostazın devam etmesine yardımcı olur. Böbreklerden üretilen idrar üreterler aracılığı ile mesaneye geçerek burada geçici olarak depolanır ve daha sonra üretradan dışarı atılır. Böbrekler vücudun sıvı ve elektrolit dengesini de ayarlar, aynı zamanda renin ve eritropoetinin üretildiği yerdir. Renin kan basıncının düzenlenmesinde görev alırken eritropoetin kırmızı kan hücrelerinin üretimini uyarır. 14 Her bir böbreğin iç bükey bir medial kenarı vardır ve burası hilus adını alır. Hilus sinirlerin, kan ve lenf damarlarının girip çıktığı ve üreterin çıktığı yerdir. Böbreğin lateral kenarı ise dış bükeydir. Üreterin genişlemiş üst kısmı olan renal pelvis iki yada üç major kalikse bölünmüştür. Her major kaliksten minör kaliksler dallanır. 14 Böbrek dışta korteks ve içte medulla olmak üzere iki bölüme ayrılabilir. İnsanda renal medulla adet konik yada piramidal şekilli yapılardan oluşur. Bunlar medüller piramitler adını alır. Her bir medüller piramidin tabanından kortekse uzanan birbirine paralel tübül demetleri, medüller ışınlar çıkar. Her medüller ışın böbreğin fonksiyon gören birimleri olan birkaç nefron grubunun düz kısımları ile birlikte bir yada daha çok sayıda toplayıcı kanaldan oluşur. 14 Nefronlar; Mikroskobik olarak böbreğin en küçük anatomik ve fonksiyonel ünitesi nefrondur. Bir nefron yaklaşık 50 µm uzunluğundadır ve her iki böbrekte yaklaşık 2,4 milyon kadar bulunur. Her biri kendi başına idrar yapma yeteneğindedir. İki çeşittir: -Kortikal nefronlar: Henle kulplarıyla beraber kortekste olup %85'ini içerir. -Jukstamedüller nefronlar: Uzun henle kulplarıyla beraber korteks-medulla kavşağında olup %15'ini oluşturur. Her nefron genişlemiş bir bölüm olan renal cisimcik, proksimal kıvrımlı tübül, henle kanalının ince ve kalın uzantıları ve distal kıvrımlı tübülden oluşmaktadır. Her renal cisimciğin çapı yaklaşık olarak 200 µm dir ve kapiller bir yumak olan glomerülden oluşmuştur. Bu yumak bowman kapsülü olarak adlandırılan iki tabakalı epitelyal bir kapsülle sarılmış durumdadır. Bowman kapsülünün iki tabakası arasında, kapiller duvarından ve viseral tabakadan süzülen sıvının toplandığı idrar boşluğu bulunmaktadır. 14 8

18 Bowman kapsülünün pariyetal tabakası ince bir retiküler lif tabakası ve bazal lamina ile desteklenen tek katlı yassı epitelden oluşur. İdrar kutbunda epitel, proksimal tübül için karakteristik olan tek katlı prizmatik epitele dönüşür. Glomerül kapillerlerinin endotel hücreleri ince bir sitoplazmaya sahiptir. Organellerin çoğu sitoplazmanın çekirdek çevresinde kalınlaştığı kısımda yoğunlaşmıştır. 14 Şekil 4: Bowman kapsülü ve glomerül yapısı P; Proksimal tübül D; Distal tübül 17 Proksimal Kıvrımlı Tübüller; Renal cisimciğin idrar kutbunda, bowman kapsülünün pariyetal yaprağının tek katlı yassı epiteli, proksimal kıvrımlı tübüllerde prizmatik epitel şeklinde devam eder. Bu kısım distal kıvrımlı tübüllerden daha uzundur. Proksimal kıvrımlı tübüller tek katlı kübik yada prizmatik epitelle döşelidir. Hücre apeksinde fırçamsı kenarı oluşturan yaklaşık 1µm uzunluğunda çok sayıda mikrovilluslar bulunur. 9

19 Mikrovillusların tabanları arasında çok sayıda kanalikül bulunur, bu kanaliküller proksimal tübül hücrelerinin makromolekülleri emme kapasitesinde etkin rol oynarlar. 14 Henle kulpu; Henle kanalı proksimal kıvrımlı tübüllere yapıca çok benzeyen bir kalın inen kol, bir ince kol, bir çıkan kol ve yapıca distal kıvrımlı tübüllerle aynı olan bir çıkan koldan oluşan U şeklinde bir yapıdır. Bütün nefronların yaklaşık 1/7 si kortikomedüller sınırın yakınında bulunur, bu yüzden Jukstamedüller nefronlar adını alırlar. Diğer nefronlara ise kortikal nefronlar denir. Jukstamedüller nefronların henle kanalı çok uzundur ve bunlar medullanın derinliklerine kadar inerler. 14 Distal kıvrımlı tübül; Henle kanalının çıkan kalın kolu kortekse girdiğinde histolojik yapısını korur ancak bükülerek nefronun son kısmı olan distal kıvrımlı tübülleri oluşturur. Bu tübül tek katlı kübik epitelle döşelidir. Proksimal tübüldeki hücreler distal tübülde bulunan hücrelerden daha büyük ve fırçamsı kenarlıdır. Fırçamsı kenarlar distal tübül hücrelerinde bulunmaz. Proksimal tübüllerde bulunanlar asidofiliktir. Distal tübüllerin lümenleri daha geniştir ve buradaki hücreler proksimal tübüllerde bulunan hücrelerden daha yassı ve küçük olduğu için aynı kesitte distal tübül duvarlarında daha çok sayıda nükleus ve hücre bulunur. Distal tübüllerde apikal kanalikül ve veziküller bulunmaz. Distal kıvrımlı tübül hücrelerinin bazal membranlarındaki yoğun invajinasyonlar ve bunlarla ilişkili mitokondriler, bu hücrelerin iyon taşınmasında rol oynadıklarını göstermektedir. 14 Toplayıcı tübüller ve kanallar; Distal kıvrımlı tübüllerden geçen idrar birbirlerine bağlanarak daha büyük, düz toplayıcı kanalları oluşturan toplayıcı tübüllere boşalır. Bu kanallar bellini papiller kanalları adını alır ve piramidlerin uçlarına doğru giderek genişler. Küçük toplayıcı tübüller, kübik epitelle döşelidir ve ortalama çapı 40 µm dir. Bu tübüller medullanın derinliklerine doğru indikçe hücrelerin boyu uzar ve prizmatik olur. Işık mikroskobu ile bakıldığında toplayıcı tübül ve kanal hücrelerinin hücreler arası sınırları net olarak seçilebilir, çünkü bitişik hücreler arasında lateral kenetlenmeler bulunmamaktadır. Medullada gerçekleştirilen idrar yoğunlaştırma işleminde en önemli rolü toplayıcı kanallar oynar

20 Şekil 5; Renal medulla da henle kulpu ve toplayıcı kanalların histolojisi 18 Jukstaglomerüler Aparat; Renal cisimciğin hemen bitişiğinde afferent arteriyolün tunika mediasında modifiye düz kas hücreleri bulunmaktadır. Bu hücrelere jukstaglomerüler hücreler adı verilir. Bu hücrelerin çekirdekleri elips biçimindedir ve sitoplazmaları PAS tekniği ile boyanan granüllerle doludur. Jukstaglomerüler hücrelerin salgısı kan basıncının sağlanmasında rol oynamaktadır. Jukstaglomerüler hücreler anjiotensinojen denen plazma proteinini anjiotensin 1 olarak adlandırılan inaktif dipeptide dönüştürecek olan renin hormonu üretirler Böbreğin Fizyolojisi Böbrekler filtrasyon, aktif emilim, pasif emilim ve salgılama işlevlerini kapsayan karmaşık bir dizi işlem aracılığı ile iç ortamın kimyasal bileşimini düzenler. Filtrasyon, kan plazması ultrafiltratının oluştuğu glomerülde gerçekleşir. Nefronun tübül kısımları özellikle proksimal kıvrımlı tübüller, filtrat içindeki vücut metabolizmasına yararlı olan maddeleri emer bu şekilde iç ortamdaki homeostazın devamını sağlar. Tübüller aynı zamanda idrarla atılan belli zararlı maddeleri, kandan 11

21 tübül lümenine aktarır. Toplayıcı kanallar, belli koşullarda suya geçirgen hale geçerek kan plazmasından daha hipertonik olan idrarın konsantrasyonunu artırır. 14 İki böbrek dakikada 125 ml filtrat üretir; bu miktarın 124 ml si emilir ve yalnız 1 ml si idrar olarak kalikslere salınır. Her 24 saatte ortalama 1500 ml idrar oluşmaktadır. Erişkin bir kişide her iki böbreğe gelen kan dakikada 1,2 1,3 litreyi bulur. Bu durum vücutta dolaşan bütün kanın her 4-5 dakikada bir böbrekten geçmesi anlamını taşır. Kanın hidrostatik basıncına yanıt olarak glomerüler filtrat oluşur. Glomerül filtratın kimyasal bileşimi kan plazmasına benzer ancak makromoleküller glomerül duvarını geçemediği için hemen hiç protein içermez. Glomerül kapillerlerinin endotel hücreleri pencerelidir; (70-90 nm çapında) çok sayıda açıklık bulunurken diafram içermezler, bu sayede endotel geçirgenliği artar. 14 Proksimal kıvrımlı tübüller filtrattaki glukoz ve aminoasitlerin tümünü, suyun ve sodyum klorürün % 85 ini ve ayrıca fosfat ve kalsiyumu emer. Bütün bunlara ek olarak proksimal kıvrımlı tübüller kreatinin gibi maddeleri ve paraaminohippurik asit, penisilin ve iodopyracet (kontrast madde) gibi vücuda yabancı olan maddeleri idrara salgılar. Bu maddelerin sekresyon hızının belirlenmesi böbrek işlevlerinin klinik açıdan değerlendirilmesinde yardımcıdır. 14 Henle kanalı su tutma işleminde rol oynar. Burada toplayıcı kanallardan geçen idrarın konsantrasyonunu etkileyen medüller interstisyumdaki hipertonik gradyanı oluşturur. 14 Distal kıvrımlı tübüllerde iyon değişimi gerçekleşmektedir. Aldosteron konsantrasyonu yeterince yüksek olduğunda distal kıvrımlı tübüllerde sodyumun emildiği, potasyum iyonlarının dışarı verildiği bir iyon değişim bölgesi bulunur. Burası vücuttaki total su ve tuzları kontrol eden düzeneğin bulunduğu bölgedir. Distal tübül aynı zamanda tübüldeki idrara hidrojen ve amonyum iyonlarını sağlar. Bu etkinlik kandaki asit- baz dengesinin korunmasında çok önemlidir. 14 Toplayıcı kanalların epiteli arka hipofizden salgılanan antidiüretik hormona duyarlıdır. Su alımı azaldığında ADH salgılanır ve toplayıcı kanalların epiteli suya geçirgen hale geçer

22 2.2. BÖBREK TÜMÖRLERİ Böbreğin benign ve malign tümörleri mevcuttur. Vücutta gelişen tümörlerin % 3-5 ini içerirler. Benign tümörler onkositom dışında, nadir olarak klinik sorun yaratır. 19 Enfeksiyonları ve anjiomyolipomları hariç tutarsak erişkinlerdeki solid böbrek kitlelerinin birçoğunu renal hücreli kanser oluşturur. 20 Bu kitlelerin azımsanmayacak bir bölümü (% 20) benigndir. 21 Basit kistler, fokal bakteriyel piyelonefrit gibi inflamatuar hastalıklar ve anjiomyolipomlar görüntüleme yöntemleri ve klinik bulgular eşliğinde kolayca tanınabilmektedir. Ancak görüntüleme yöntemlerindeki tüm bu gelişmelere karşın benign-malign ayrımı olası değildir. 22 Özellikle onkositom ve düşük yağ ağırlıklı anjiomyolipom gibi benign kitlelerde operasyon öncesi tanı zordur. 23 Başta meme, akciğer ve mide olmak üzere bütün malign tümörlerin yaklaşık % 8 i böbreklere yayılır. Böbrek tümörlerinin yaklaşık % ini renal hücreli karsinom oluşturmaktadır. Mezenkimden kaynaklanan sarkomlar ise çok daha az görülür. Bunlar liposarkom, leiomiyosarkom, rabdomiyosarkom, anjiyosarkom ve fibrosarkomdur. Nefroblastom olarak da bilinen Wilms tümörü hemen yalnız çocuklarda ortaya çıkar. Böbrek Tümörlerinin 2004 DSÖ Sınıflaması: 1 Renal Hücreli Tümörler Papiller adenom Onkositom Şeffaf hücreli renal hücreli karsinom Multiloküler şeffaf hücreli renal hücreli karsinom Papiller renal hücreli karsinom -Tip1 -Tip2 Kromofob renal hücreli karsinom Bellini nin toplayıcı kanal karsinomu Böbrek medüller karsinom Xp11 translokasyon karsinomları Nöroblastom ile beraberlik gösteren böbrek karsinomu 13

23 Müsinöz tübüler ve iğsi hücreli karsinom Renal hücreli karsinom, sınıflandırılamayan Nefroblastik Tümörler Nefrojenik kalıntılar ve nefroblastomatozis Nefroblastom Kistik parsiyel farklılaşma gösteren nefroblastom Metanefrik Tümörler Metanefrik adenom Metanefrik adenofibrom Metanefrik stromal tümör Mezenkimal tümörler Erişkinde daha sık görülenler; Leiomiyosarkom Anjiosarkom Rabdomiyosarkom Malign fibröz histiyositom Hemanjioperistom Osteosarkom Anjiomiyolipom Leiomiyom Hemanjiom Lenfanjiom Jukstaglomerüler hücreli tümör Schwannom Soliter fibröz tümör Renomedüller interstisyel hücreli tümör Çocuklarda daha sık görülenler; Konjenital mezoblastik nefrom Şeffaf hücreli sarkom Rabdoid tümör Bebeklik çağının kemikleşme gösteren böbrek tümörü 14

24 Mikst Mezenkimal ve Epitelyal Tümörler Kistik nefrom Mikst epitelyal ve stromal tümör Sinovyal sarkom Nöroendokrin Tümörler Karsinoid Nöroendokrin karsinom Primitif nöroektodermal tümör Nöroblastom Feokromositom Hematopoetik ve Lenfoid Tümörler Lenfoma Lösemi Plazmasitom Germ Hücreli Tümörler Teratom Koryokarsinom RENAL HÜCRELİ KARSİNOMLAR Renal (Böbrek) hücreli karsinom tüm kanserlerin % 2-3 ünü oluşturur, gelişmiş ülkelerde bu insidans daha yüksektir. 1 Dünyada ve Avrupa da yıllık % 2 oranında artış gözlenmektedir. Karsinom, sıklığı açısından erkeklerde 12. sırada iken, kadınlarda 17. sırada yer almaktadır. 1 Asya da düşük insidansda izlenirken, Latin Amerika da daha yüksek insidansda izlenmektedir. 1 Danimarka ve İsveç te ise son yirmi yıldır süren bir düşüş görülmektedir yılında Avrupa da yaklaşık hastaya böbrek kanseri tanısı konulmuş ve yaklaşık kadar hasta bu hastalık nedeniyle hayatını kaybetmiştir. 25 Renal hücreli karsinom böbrekte izlenen kitlesel lezyonların % 90 dan fazlasını oluşturur. 1 E/K 1.5:1 oranında olup en yüksek insidans yaşlar arasında görülür. Önceleri tek bir tür olarak kabul edilen RHK, günümüzde histolojik, sitogenetik ve 15

25 moleküler çalışmaların sonucunda, morfolojik ve genetik özellikleri arasında sıkı ilişki olan alt türlerin oluşturduğu bir grup olarak kabul edilmektedir. 26 RHK un proksimal tübül epitelinden kaynaklandığı düşünülmekte idi. Bu, özellikle şeffaf hücreli tip için hâlâ geçerlidir. Ancak, bugün özellikle kromofob ve papiller türde RHK un nefronun distal alanlarından geliştiği bilinmektedir. 27,28 Son yıllarda yapılan çalışmalarda sigara kullanımının böbrek kanserinde etiyolojik bir faktör olarak rol aldığı gösterilmiştir. 29 Sigara içenlerde içmeyenlere göre 1,6-2,3 kat daha fazla böbrek kanseri görülmektedir. Özellikle çok içilmesi ve uzun süreli birikici doz daha etkilidir. 30,31,32 Diğer etiyolojik faktörler arasında obesite, hipertansiyon, arsenik, asbestos, kadmiyum, bazı organik solventler, fungal toksinler yer almaktadır. Vücut kitle indeksi fazla olanlarda böbrek kanseri riski yaklaşık iki kat yüksektir. Epidemiyolojik çalışmaların çoğunda böbrek kanserlerinin obeziteyle ilişkili olduğu gösterilmektedir. Bu ilişki kadınlarda daha belirgin olup, obezitenin şiddetiyle doğru orantılıdır. 33 Meslek nedeniyle asbest, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, organik çözücüler ve petrol ürünlerine maruz kalanlarda böbrek kanseri riski artmaktadır. 2 Son yıllarda RHK un moleküler genetiği ile ilgili önemli gelişmeler kaydedilmiştir. RHK kalıtsal formda gelişebilir. Kalıtsal RHK; otozomal dominant geçişlidir. 34 Şeffaf hücreli karsinomda; 3. kromozomun kısa kolunda DNA kaybı olduğu ve Von Hippel- Lindau (VHL) tümör baskılayıcı geninin burada lokalize olduğu gösterilmiştir. 35 Ancak çoğu RHK lar ise VHL hastalığı ile ilişkili değildir ve bu sporadik olguların hemen tamamında 3p delesyonu saptanır. Mikroskobik boyuttaki şeffaf hücreli RHK larda bile 3p delesyonu gözlenmiştir. 36,37 Bu nedenle boyut ne olursa olsun, tümör şeffaf hücrelerden oluşuyorsa RHK tanısı konmalıdır. Şeffaf hücreli RHK lu olguların yarıya yakın bölümünde VHL gen mutasyonu, 37,38 % 20 sinde DNA metilasyonu 37,39 gözlenir. VHL proteini hipoksiyle uyarılabilen faktörü negatif yönde düzenler ve bu faktör hücre proliferasyonu, neovaskülarizasyon ve ekstrasellüler matriks oluşumunda görevlidir. 37 Bunların dışında 9p ve 14q kromozom kaybı izlenebilir. Kromozom 9p kaybının kötü prognoz, 14q kaybının hem kötü prognoz, hem de ileri evre ve derece ile ilişkili olduğu belirtilmektedir. Xp11.2 translokasyon/tfe3 gen füzyonlu şeffaf hücreli RHK, daha çok çocuklarda, genç erişkinlerde ve ileri evrede izlenir. Papiller RHK da; Kromozom 7 ve 17 trizomisi, kromozom 1, 16 ve Y deki anormallikler 16

26 saptanmıştır. 40 Kromofob hücreli RHK a yönelik yapılan sitogenetik çalışmalarda 1, 2, 6, 10, 13, 17 ve 18. kromozomlarda kayıp olduğu gösterilmiştir (Tablo 1). Tablo 1; Böbrek tümörlerinde sık görülen genetik bulgular 37 Patolojik Tür Sitogenetik Özellikler Köken Şeffaf Hücreli RHK -3p VHL geni mutasyonu DNA metilasyonu -9p, -14q Papiller RHK +7, +17 -Y +12, +16, +20 Kromofob RHK -1, -2, -6, -10,-13, 3-17,- 21 -Y Proksimal Nefron Proksimal Nefron (?) Toplayıcı Duktusun Kortikal İnterkaler Hücreleri Toplayıcı Duktus LOH 1q, 6p, 8p, 13q, 21q Medüller Toplayıcı Duktus Kanseri -1, -6, -14, -15,-22-8p, -13q Böbrek medüller kanseri -11 (?) Müsinöz Tübuler İğsi Hücreli Karsinom -1, -4, -6, -8, -13, , +11, +16, +17 Papiller Adenom -Y +7, , +16,+20 Onkositom -Y -1 T(11q13) Metanefrik Adenom Normal -2p (?) Proksimal Nefron(*) Toplayıcı Duktusun Kortikal İnterkaler Hücreleri (?) Bunun yanında farklı sendromlarda ve hastalıklarda bazı böbrek tümörlerinin daha sık eşlik ettiği izlenmektedir (Tablo 2). 17

27 Tablo 2; Sendromlar ve eşlik ettikleri böbrek tümörleri 65 Von Hippel Lindau Şeffaf hücreli RHK Tuberoskleroz Anjiomyolipom Familial tip Renal Karsinom Şeffaf hücreli RHK Herediter Papiller RHK Papiller RHK tip 1 Birt- Hogg -Dube Kromofob RHK Familial Onkositom Onkositom Herediter Leimyoma RHK Papiller tip 2 Ayrıca hipertansiyon tedavisinde kullanılan diüretikler yanı sıra, fenasetin ve polisiklik aromatik hidrokarbonlarında etkisi vardır. 1 Üriner sistem enfeksiyonu öyküsü olanlarda böbrek kanseri görülme sıklığı 1,9 kat artmaktadır. Kronik böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyaliz uygulanan hastalarda böbrek kanseri gelişme riski yüksektir. 41 Ayrıca son dönem böbrek hastalığı ve tüberoskleroz gibi ailesel sendromu olanlarda bu riskin arttığı gösterilmiştir. 42,43,44 Böbrek kitlelerinin çoğu hastalığın ileri aşamalarına kadar asemptomatik seyreder ve fizik muayene ile palpe edilemezler. 45 Ağrı, makroskobik hematüri ve ele gelen kitleden oluşan klasik semptom üçlüsü, hastaların yaklaşık % 40 ında izlenmemektedir. 1 Paraneoplastik sendromlar görülmektedir. Bunlar arasında en sık rastlananlar hipertansiyon, kaşeksi, kilo kaybı, ateş, nöromiyopati, amiloidoz, sedimantasyon yüksekliği, anemi, jinekomasti, karaciğer fonksiyon bozukluğu, hiperkalsemi, polisitemi ve benzeri durumlardır. 1 Hastaların yaklaşık % 10 u ise metastaza bağlı kemik ağrısı ile başvurur. 1 RHK tanısında fizik muayenenin sınırlı bir rolü vardır. Fizik muayene karında ele gelen kitle, servikal lenfadenopati, venöz yayılıma bağlı redükte edilemeyen varikosel ve çift taraflı alt ekstremite ödemi gibi bulguların varlığında önem taşır. Muayenede bu bulguların saptanması ileri radyolojik değerlendirme gerektirir. En sık bakılan laboratuar testleri hemoglobin, eritrosit sedimentasyon oranı, alkalen fosfataz ve serum kalsiyum değeridir. 45,46 Yaklaşık % 50 olguda eritrosit sedimentasyonu artmıştır. 47 Hematüriden bağımsız normositik anemi hastaların ortalama % 33 ünde görülür

28 Böbrek tümörlerinin büyük çoğunluğunda tanı değişik nedenlerle yapılan batın USG ve BT ile konulur. 49 USG ile böbrekte kitle saptanması durumunda kontrastlı yüksek kalite BT ile ileri inceleme yapılmalıdır. Bunun amacı RHK tanısının doğrulanması ve karşı taraf böbreğin fonksiyonu ve yapısı ile ilgili bilgi edinmektir. 50 Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) öncelikle lokal ileri kanser, venöz tutulum şüphesi, böbrek yetmezliği veya damar içi kontrast madde alerjisi gibi durumlarda kullanılabilir. MRG inferior vena kavaya tümör trombüs uzanımında ve sınıflandırılamayan böbrek kitlelerinde de bir seçenektir. RHK ların tedavisinde esas olan radikal nefrektomidir. Ancak tümör cerrahi olarak tam çıkarılsa da hematojen metastaz sıktır ve hastalığın erken evrelerinde bile olabilir. Tanı anında hastaların % 30 kadarında metastaz vardır ve lokalize tümörü olup radikal nefrektomi uygulanan hastaların diğer bir % 30 luk kısmında da tedavi sonrası metastaz ortaya çıkmaktadır. 51 Metastatik hastalığı olanların % 90 nından fazlasında sağ kalım süresi 3 yılın altında olup ortalama 8 aydır. 52 RHK da batın ve göğüs BT veya MRG uygulaması TNM evrelemesi için zorunludur Prognostik Faktörler Prognozu etkileyen faktörler anatomik, histolojik, klinik ve moleküler olarak sınıflandırılabilir. 53 Son zamanlara kadar hasta sağ kalımında kullanılan prediktif parametreler tümör evresi ve derecesi gibi geleneksel parametrelerden oluşmaktaydı. 54,55 Son zamanlarda, binlerce genin değişken ekspresyonunu inceleyen gen dizilimine dayalı çalışmalarda büyük sayılarda potansiyel prognostik belirleyiciler tanımlanmıştır. 56 RHK da sağ kalımı ön görmede en önemli faktör tümör evresidir. 57 Tümör boyutu, histolojik alt tür ve hücre tipi ile nükleer derece, DNA içeriği ve nükleer morfometri prognostik önemi olan diğer parametrelerdir. Bunlara ek olarak genel durum, kilo kaybı, hastalıklı geçen süre, metastazların sayı ve tipi, vasküler invazyon ve pek çok laboratuar değeri; örneğin hemoglobin düzeyi, eritrosit sedimentasyon hızı ve alkalen fosfataz düzeyleri sağ kalımla ilişki açısından araştırılmaktadır. 19

29 Anatomik faktörler arasında; tümör boyutu, venöz yayılım, böbrek kapsülüne yayılım, adrenal tutulum, lenf nodülü metastazı ve uzak metastaz sayılabilir. Bu faktörler 2002 TNM sınıflandırma sistemi içinde toplanmıştır. Histolojik faktörler Furhman derecesi, histolojik alt tip, sarkomatoid özelliklerin bulunması, mikrovasküler yayılım, tümör nekrozu ve toplayıcı sisteme yayılımdan oluşur. Furhman nükleer derecesi RHK da en çok kullanılan histolojik derecelendirme sistemidir. 58 Metastatik hastalık durumunda sağkalım, akciğer metastazlarında daha iyi bir seyir gösterse de metastaz yerine değil, daha çok tümörün biyolojik agresif davranışına bağlı görünmektedir. Bunun yanı sıra metastazın kemiğe olduğu durumlarda hastalığın seyri daha kötü olmaktadır. 59 Klinik faktörlerden ise hasta performans durumu, lokal semptomlar, kaşeksi, anemi ve trombosit sayısına bakılır. RHK lu hastalarda TNM evresi, Furhman nükleer derecesi ve RHK alt tipi (DSÖ 2004) önemli prognostik bilgi sağlar. Güncel TNM sınıflandırma sistemi prognoz ve tedavi açısından önem taşımaktadır (Tablo 3). Tablo 3; 2002 TNM sınıflaması 1 T: Primer tümör Tx: Primer tümörü saptamak için veriler yeterli değil T0: Primer tümöre ait bulgu gözlenememiştir. T1: Tümör böbreğe sınırlı çapı 7cm den küçük T1a: Tümör 4cm den küçük T1b: Tümör 4 cm den büyük fakat 7cm den küçük T2: Tümör böbreğe sınırlı, 7cm den büyük T3: Tümör major venlere invazyon yapmıştır, sürrenal bezi yada perinefrik bölgeyi tutmuş ancak gerotayı aşmamıştır. T3a: Tümör sürrenal bezi yada perinefrik dokuyu tutmuştur. T3b: Tümör renal ven yada vena kavayı diafragma altında gros olarak tutmuştur. T3c: Tümör vena kavayı diafragma üstünde tutmuştur. T4: Tümör gerota fasiasını aşmıştır. 20

30 N: Bölgesel metastaz Nx: Lenf nodlarını belirlemek için veriler yeterli değil N0: Lenf nodlarında metastaz yoktur. N1: Tek bir lenf nodu metsazı vardır N2: Birden fazla lenf nodunda metastaz vardır. M: Uzak metastaz Mx: Uzak metastazı değerlendirmek için veriler yeterli değil M0: Uzak metastaz yoktur. M1: Uzak metastaz vardır Renal Hücreli Karsinomlarda Evreleme Böbrek tümörlerinde evreleme; tümörün seyri hakkında öngörü sağladığı gibi tedavi seçimini belirlemede de yol göstericidir. RHK' un klinik evrelemesi ilk kez 1958 yılında Flocks ve Kadesky tarafından yapılmış, Robson bunu 1963 yılında modifiye ederek kendi adıyla anılan evrelemeyi tanımlamıştır. 60 Robson evrelemesinde belirli anatomik bölgeler sınır olarak kabul edilmektedir. İlk anatomik sınır böbrek kapsülüdür. Böbrek kapsülü ile sınırlı olan tümör Robson evre 1 e dahil edilmektedir. Böbrek çevresi yağ dokusu ve/veya aynı taraftaki böbrek üstü bezi tutulumu Robson evre 2 ye, böbrek toplardamarı ve/veya vena kava ile bölgesel lenf düğümü yayılımı Robson evre 3 e, Geroto fasyası dışı ve komşu organ tutulumu ya da uzak yayılım Robson evre 4 e dahil edilmektedir. RHK da Robson evresi ile seyir arasında ilişki olduğu ortaya konmuştur. Robson evre 1 olan RHK da beş yıllık sağkalım yaklaşık % 70 iken, Robson evre 4 olan olgularda % 10 dur. 61 Ancak bu evrelemede evre 3 olarak değerlendirilen olgular kendi içinde oldukça farklı seyir göstermişlerdir. Bu evrede hastalığın gidişini olumsuz yönde etkileyen lenfatik yayılım ve venöz tutulum gibi cerrahi tedavi ile sağaltım sağlanabilecek durumlar aynı evre içinde değerlendirilmekte idi. Bununla birlikte 1974 yılında kullanıma giren ve 1987'de bütünleştirilen TNM evrelemesi (Tablo 3) hastalığın 21

31 anatomik büyüklüğüne göre daha fazla alt gruplar oluşturması nedeniyle yaygın olarak kullanılmıştır. 62 International Union Against Cancer (UICC) adlı kuruluşun önerdiği TNM sistemi venöz tutulum ile lenfatik yayılımı birbirinden ayırıp anatomik sınırları da daha ayrıntılı belirlemiştir. 63 Tablo 4: Renal Hücreli Karsinomada Evreleme 1 Evre1: T1 N0 M0 Evre2: T2 N0 M0 Evre3: T3 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0 Evre4: T4 N0 M0 Herhangi bir T N2 M0 Herhangi bir T herhangi bir N M Renal Hücreli Karsinomların Derecelendirilmesi RHK larda evre dışında en önemli prognostik faktör derecedir. İlk olarak 1971 yılında Skinner ve arkadaşları sadece çekirdek şeklini değerlendiren derecelendirme sistemini oluşturmuşlardır yılında Fuhrman ve arkadaşları çekirdek boyut, sınır ve nükleol belirginliğinin değerlendirildiği ve birden dörde kadar derecelendirilen sistemi önermişlerdir. Tümörlerin büyük çoğunluğu 2 ve 3 olan tümörlerdir. Derece 1 olan tümörler daha az oranda olup derece 4 olanlar olguların % 5-10 nu oluşturur. İyi korunmamış materyalde nükleol ve kromatin paterni kolaylıkla kaybolacağı için, doğru bir derecelemede materyalin kalitesi önemlidir. 66 Derece 1; 10 luk objektifte nükleuslar küçük ve yoğundur ve matür lenfositlere benzer. Nükleol bulunmaz. 22

32 Derece 2; İnce granüler kromatin paterni vardır ve bu büyütmede nükleol vardır, ancak küçük kromosenter şeklinde görülür. Nükleol ancak 40 lık büyütmede görülür, ancak derece 3 teki kadar büyük değildir. Derece 3; 10 luk büyütmede nükleoller kolaylıkla seçilebilir. Derece 4; Nükleer pleomorfizm, hiperkromazi, tek yada multipl makronükleoller bulunur. Furhman sisteminin uygulanmasında endişe verici bir konu; Tümör içindeki derece heterojenitesidir. Birçok deneyimli uzman en kötü derece yaklaşımını kabul etmektedir. En kötü derece bir büyük büyütme alanını kaplayan en anormal nükleuslar ile tanımlanır. Dağınık şekilde bulunan hücreler sayılmayabilir, ancak tek bir odak içinde yüksek dereceli özellikte birçok hücre varsa, tümör buna göre derecelendirilmelidir. 66 Nükleer derece 1,2,3,4 olan hastaların 10 yıllık hastalık spesifik yaşam süreleri sırasıyla % 88-90, % 75-82, % 40 ve % 18 olarak saptanmıştır. RHK lar direk yayılım ile çevre böbreği yavaş bir şekilde basıya uğratarak ya da üzerindeki kapsülle devamlılık göstererek büyürler. Histolojik olarak çoğu tümör saptandığı an büyük boyutlardadır ve yarısından azı böbreğe sınırlıdır. RHK lar renal ven boyunca yayılım yapma ve içine doğru büyüme eğilimindedir. Metastaz görüldüğünde olguların % 55 inde akciğer tutulumu görülür. Ayrıca lenf nodları, karaciğer, kemik, adrenal bez, böbrek, beyin, kalp, dalak, barsaklar ve deriye de metastaz yapabilir Renal Hücreli Karsinomlarda Ayırıcı Tanı Diğer neoplazilerden RHK ların ayrımı genelde zorluk yaratmaz. Renal hücreli karsinom belirleyicileri, bu neoplaziler için rölatif olarak spesifik bulunmuştur. Özellikle tümör, küçük, papiller, onkositik, toplayıcı duktus tipi, sarkomatoid ve metastatik olduğu zaman sorunlar ve zorluklar yaşanabilir. Küçük RHK lar adenomlardan boyutları, paternleri, sitoplazmik özellikleri, büyüme paternleri ve nükleer anaplazi ile ayırt edilirler. Tüm şeffaf hücre, kromofob ve toplayıcı duktus tipi tümörler saptandıkları zaman boyutlarına bakılmaksızın karsinom olarak kabul edilmelidir. Papiller ve tübüler lezyonlar eğer nükleer anaplazi göstermiyor ve düşük dereceli iseler gerçek adenomları yansıtıyor olabilirler. 23