Sigara: Kanser Patogenezinde Önlenebilir Bir Etken

Transkript

1 Derleme Sigara: Kanser Patogenezinde Önlenebilir Bir Etken Hüseyin ENGİN*, A. Salih EMRİ** * Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, ** Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Göğüs Hastal klar Anabilim Dal, ANKARA TARİHÇE Yirminci yüzy l n ikinci yar s nda dünyada 60 milyon insan n ölümüne sebep olan ve Asr n Vebas olarak adland r lan tütün al şkanl ğ n n 4000 y ldan beri; tarihte Mayas olarak bilinen Orta Amerika ülkelerinde kullan ld ğ, buradan Kuzey Amerika daki K z lderililere ve Güney Amerika daki İnka lara yay ld ğ bilinmektedir. Avrupal lar, tütünü 1492 y l nda Küba ya ayak basan Christopher Colombus sayesinde tan m şlard r. Yerliler dini törenlerde veya şölenlerde keyifle içtikleri ve Colombus ve adamlar na ikram ettikleri nesneyi Tobacos olarak adland rm şlard r. Yeni dünyadan Avrupa ya getirilen tütün tohumlar - n ilk ekenlerin aras nda Frans zlar n Portekiz elçisi Jean Nicot da vard r. Elçi, 1560 y l nda II. Henry nin ölmesiyle dul kalan kraliçe Catherine de Medicis e tütün tohumu göndermiştir ve kraliçenin başağr s n geçirdiği için bu tarihten sonra, tütünün keyif ve cesaret verici özelliğine tedavi edici yan da eklenmiştir. Sonunda bitkinin ismi botanik biliminde Nicotiana, halk dilinde ise Kraliçe otu olarak an lmaya başlam şt r. Tütün tar m ilk kez 1612 y l nda Virginia da John Rolfe taraf ndan gerçekleştirilmiş ve 1619 y l nda da 9 tonluk ilk ihracat Londra ya yap lm şt r. Smoking: A Preventable Factor in the Pathogenesis of Cancer Key Words: Smoking, cancer, factor Anahtar Kelimeler: Sigara, kanser, etken Tütün, önceleri puro ve pipo şeklinde kullan l rken, sonralar Snuff (Enfiye) denilen buruna çekme, tütünden elde edilen yapma sak z, Dipped (sak z) türü de kullan lmaya başlanm şt r. Tütünden yap lm ş ürünlerin kullan m, savaş y llar nda artm şt r. Zamanla iyi para getiren bir ürün olduğundan birçok Avrupa ülkesi, sömürgelerine tütün tar m yapt rtmaya başlam şlard r. Tütün Osmanl lara ilk kez 17. yüzy lda Venedik ve Geneva l denizciler taraf ndan tan t ld. Sebep olduğu yang nlar dolay s yla zaman n padişah IV. Murat tütün kullan m n ve sat ş n yasaklad. Sultan, zaman zaman İstanbul sokaklar nda k yafet değiştirerek kontrole ç kmay adet edindi. Yasağ uygulamayanlar yakalad ğ nda bizzat kendisi suçlular n k l çla kafas n kesmeye başlad. Bu şekildeki çok sert tedbir bile bu al şkanl ğ önleyemedi. Zira başta kendisi olmak üzere üst kademedekilerin büyük bir k sm tütün tiryakisiydi. I. ve II. Dünya savaşlar tütün endüstrisinin şaha kalkt ğ dönemlerdir. Burada ürünün ucuz ve kolay elde edilmesinin de etkisi olmuştur. Sonunda 4 erkekten üçü, 5 kad ndan biri sigara içer hale geldi. Daha sonraki y llarda reklamlar n başlamas, film artistleri, şampiyonlar ve hatta doktorlar n önermeleri halk özendirmek için kullan ld. Buruna enfiye şeklinde çekilen tütün tozlar n n burun içi kanseri yapt ğ ilk kez 1761 y l nda İngiliz doktor John Hill taraf ndan, Caution Against The Immoderate Use of Snuff ad yla bildirildi de Samuel Thomas Sömmering, pipo ile alt dudak kanseri aras ndaki ilişkiyi dile getirdi. Daha sonra Macaristan, Avusturya ve Çekoslovakya da da ayn görüşler or- 322

2 taya ç kt. Praque l bir cerrah, dudak kanseri nedeniyle ameliyat ettiği hastalar n yorgan alt nda tütün kullanmaya devam etmelerine şaşt ğ n bildirmiştir. Sigara içimi ile akciğer kanseri aras ndaki ilişki ilk kez 1927 y l nda İngiltere den bildirildi. Viyana l Fleckseder, 1936 da ilk soruşturmal araşt rmay yay nlad. Burada akciğer kanseri bulunan 54 hastan n 51 inin sigara içtiği belirtilmekteydi. Daha sonra Amerika ve İtalya dan da yay nlar gelmeye başlad. Gene ilk kez 1938 y l nda Buffalo daki Roswell Memorial Enstitüsü nde, muayene edilen hastalar n tütün kullan p kullanmad klar na dair kay t şart getirildi. Kişiler sigara içmeyenler, az içenler, çok içenler diye grupland r lmaya başland. Tütün kullan m n n yol açt ğ zararlar en iyi gösteren araşt rmalardan birisi, y llar aras nda Richard Doll ve Richard Peta taraf ndan İngiliz doktoru üzerinde yap lan araşt rmad r. Bu çal şmada; sigaran n birbirinden farkl 24 çeşit hastal k yapt ğ, düzenli sigara içenlerin yar s n n y l sonra sigaraya bağl hastal klardan erken yaşta ölecekleri ve dünyada y llar aras nda tam 60 milyon kişinin sigara al şkanl ğ nedeniyle yaşamlar n yitirecekleri gerçeği ortaya ç kart ld. Türkiye de tütün üretimi ilk kez 1874 y l nda başlam şt r. Türkiye de üretilen tütünün yaklaş k yar s ithal edilmektedir. Türkiye de 1924 y l nda kurulmuş olan Tekel İdaresi, tütün tar m n n ve sigara üretiminin devlet kontrolünde olmas n sağlam şt r. Ancak 1984 y l nda ç kar lan bir yasa ile yabanc marka sigaralar n Türkiye ye ithaline izin verilmiş, 1986 y - l nda da bu konudaki devlet tekeli kald r lm şt r. Böylece yabanc sigara firmalar Türkiye de fabrika kurarak sigara üretimine başlam şlard r. Bu gelişmeler Türkiye deki sigara içme al şkanl ğ n n yayg nlaşmas na yol açm ş, özellikle kad nlar ve çocuklar aras nda sigara içme al şkanl ğ nda artma meydana gelmiştir. Türkiye deki çeşitli dernekler, gönüllü kuruluşlar ve üniversiteler taraf ndan sigara karş t etkinlikler yap lmakla birlikte; devletin bu konuya ilgisi 1987 y - l nda olmuştur ve yoğun çabalar sonucunda bir yasa tasar s 1996 y l nda gündeme girmiş ve Türkiye Büyük Millet Meclisi (TBMM) taraf ndan kabul edildikten sonra Cumhurbaşkan nca da onaylanarak 26 Kas m 1996 tarihinde yürürlüğe girmiştir. Türkiye deki sigara içme al şkanl ğ %50 nin biraz alt ndad r ve muhtemelen artma göstermektedir. Ancak sigara karş t etkinlikler sonucunda bu s kl ğ n önümüzdeki y llarda önce duraklama, sonra da düşme göstermesi beklenmektedir. Ayr ca hekimler, diğer sağl k görevlileri ve öğretmenler sigaran n zararlar ve sigaras z yaşam n getireceği faydalar konusunda eğitici nitelikte çal şmalar yapmal d rlar. Ancak tüm bu çabalar n sonucunun al nmas n n zaman alacağ ve biraz sab rl olunmas gerekliliği unutulmamal d r (1-6). Y lda yaklaş k 5 milyon kansere bağl ölüm (melanom d ş deri kanserleri hariç) gerçekleşmekte ve tüm bu ölümlerin %56 s henüz gelişmekte olan ülkelerde olmaktad r. Erkeklerde en s k görülen ve kansere bağl ölümlerin %22 sinden sorumlu olan kanser tipi akciğer kanseridir. Kad nlarda ise meme kanseri en s k görülen kanser tipidir; gelişmiş ülkelerde tüm kansere bağl ölümlerin %16 s ve henüz gelişmekte olan ülkelerde ise %11 inden sorumludur. Her iki seks te de kansere bağl ölümlerden en s k sorumlu ikinci kanser tipi mide kanseridir, üçüncü s rada ise erkeklerde karaciğer kanseri, kad nlarda kolo-rektal kanserler gelmektedir. Tahmin edilmektedir ki; her y l en az 1.3 milyon yeni kanser olgusu, sigara içimine bağl olarak ortaya ç kmakta ve sigaran n b rak lmas ile kansere bağl ölümlerde %20 oran nda azalma gerçekleşmektedir. (Akciğer ve larinks kanserlerinin %75 i, oral kavite kanserlerinin %66 s, özefagus, pankreas, mesane ve böbrek kanserlerinin %30 u sigara içiminin tamamen b rak lmas ile önlenebilir (7). SİGARA İÇİMİ İLE İLİŞKİLİ MALİGNİTELERİN GENETİĞİ Son dekadda, karsinojen ajanlara insan vücudunun cevab n n biyolojik temellerinin anlaş lmas nda önemli ad mlar at lm şt r. Moleküler epidemiyolojik çal şmalarla birlikte kanser genetik ve biyolojisinde kaydedilen gelişmeler, insan karsinogenezisinin moleküler etyolojisinin anlaş lmas ve kanser risk tayininin tespit edilebilmesine olanak sağlam şt r. Sigara içimi; baş ve boyun bölgesi, özefagus, akciğer, mesane ve böbrek kanserleri başta olmak üzere birçok kanser türü için iyi tan mlanm ş bir risk faktörüdür. Alkol kullan m, diyetsel etkenler ve viral infeksiyonlar gibi faktörler, sigara içimi ile birlikte malignite gelişiminde kofaktör olarak görev al rlar (8). Akciğer kanserlerinin %80 inden fazlas sigara içimi ile ilişkilidir ve akciğer kanseri gelişimi için relatif risk, sigara içenlerde hiç içmeyenlere nazaran 20 kat 323

3 Engin H, Emri AS daha fazlad r (9). Bununla birlikte sigara içenlerin sadece küçük bir bölümünde (%20 den daha az) akciğer kanseri gelişmektedir (10). Malignite gelişimine yatk nl ktaki bu farkl oranlar aç klayabilmek için öne sürülen görüşlerden birisi, çevresel karsinojenlerin etkisini modifiye eden kal t msal faktörlerin mevcudiyetidir. Hem ekzojen, hem de endojen olarak karsinojenler veya genotoksik ajanlara maruziyet, hücre düzeyinde DNA hasar na yol açmakta ve hücre siklusunda DNA hasar n n tamir edilebilmesi için duraklama ortaya ç kmaktad r. Eğer hasar tamir edilemezse, apopitozisi aktive ve/veya inhibe eden protoonkogenler ve tümör supressör genlerde değişik mutasyonlar gelişmektedir (11,12). Normal hücre siklusunun devam ettirilmesinde DNA tamiri zorunlu bir işlevdir ve gerekli tamir yap lamazsa, bu durum karsinogenezise progresyondan sorumlu faktörlerden birisi haline gelir (13). Kanser genetik bir hastal k olarak kabul edilir, çünkü tümör gelişmesi onkojen ve supressör genler aras ndaki fonksiyonel dengesizlikten kaynaklan r ve moleküler düzeyde ortaya ç kan bu genetik değişiklikler birçok tümör tipinde tan mlanm şt r (14,15). Çocukluk çağ nda görülen baz maligniteler için genetik temel iyi tan mlanm şt r. Örneğin; Retinoblastomada Rb tümör supressör geninin kal t msal delesyonu mevcuttur. Meme kanserlerinin baz histopatolojik tiplerinde kuvvetli bir ailesel yatk nl k mevcuttur ve bu kal t msal gen anormalliklerini aç klamaya yönelik çal şmalar yoğun bir şekilde devam etmektedir. Bu genetik değişikliklerin rolü, multifaktöriyel karsinogenez modelinin tan mlanmas yla desteklenmiştir (16). Sigara içimi ile ilişkili malignitelerde çevresel risk faktörleri ile güçlü bir birliktelik mevcuttur ve bu nedenle genetik yatk nl ğ n gösterilmesi oldukça güçtür. Akciğer kanserli ailelerde yap lan epidemiyolojik çal şmalar, genetik yatk nl k için indirekt bir kan t oluşturur. Akciğer kanserli hastalar n hem sigara içen, hem de sigara içmeyen yak nlar nda akciğer kanseri gelişimi için risk artm şt r. Akciğer kanserli hastalar n sigara içen birinci derece akrabalar nda kontrol grubundaki sigara içen bireylere oranla akciğer kanserine bağl mortalite riskinde 2.6 katl k bir art ş mevcuttur (17,18). Yap lan diğer çal şmalarda akciğer kanserli hastalar n birinci derece akrabalar nda 2.5 kat artm ş bir akciğer kanseri görülme riski olduğu tespit edilmiştir. Küçük hücreli akciğer kanserlerinde genetik faktörlerin, küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinde çevresel faktörlerin daha önemli olduğu düşünülürken, Seller ve ark. ailesinde akciğer kanseri öyküsü olan bireylerde küçük hücreli ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri görülme insidans n n farkl olmad ğ n göstermişlerdir (19). Yine monozigot ikizlerde yap lan çal şmalarda sigara içim davran ş farkl ikizlerde, akciğer kanseri gelişimi için risk oranlar farkl olmaktad r. Sonuçta; sigara içimi ile ilişkili malignitelerde hem çevresel faktörler, hem de genetik yatk nl k beraber etkileşime girmektedir. Bu nedenle sigara duman na maruziyete bağl olarak ortaya ç kan kromozomal ve moleküler değişikliklerin tan mlanmas, günümüzde onkolojinin risk alt ndaki bireyleri belirlemede güvenilir metodlar ndan birisi haline gelmiştir (20). MALİGNİTE GELİŞİMİNE YOL AÇAN KALITSAL SENDROMLAR Fanconi anemisi, Bloom sendromu ve Ataxia telengiectasia (AT) kromozomal frajilitede ve malignite gelişimine eğilimde art ş ile karakterli otozomal-resesif sendromlard r. Sigara içimi ile ilişkili baş-boyun bölgesi kanserleri ve diğer kanser tipleri, bu sendromlu pek çok hastada tan mlanm şt r (21-23). Radyasyona maruziyete bağl gelişen hasara cevapta bir tümör supressör geni olan p53 ün transkripsiyonu için Ataxia-telengiectasia (AT) geninin gerekli olduğu son zamanlarda yap lan çal şmalarda gösterilmiştir (24). AT geni, radyasyona bağl olarak gelişen DNA hasar n n tamir edilebilmesi için gerekli olan p53 aktivitesi için zorunludur. AT gen delesyonunun mevcut olduğu bireylerde maligniteye yatk nl k hem buna, hem de diğer DNA tamir mekanizmalar n n kayb na bağl olarak ortaya ç kmaktad r (22). Li-Fraumeni sendromu, otozomal-dominant geçiş gösteren bir sendromdur ve p53 tümör supressör geninin bir alelinin mutasyonu sonucunda gelişmektedir. P53 fonksiyonunun kayb, spontan ve/veya çevresel faktörlere maruziyete bağl olarak ortaya ç kan mutasyonlar n onar lmas n engeller ve sonuçta genomik instabilite ve malignite gelişimine yatk nl k gelişir (24). Li-Fraumeni sendromlu hastalarda en s k görülen tümör tipleri; meme kanserleri, yumuşak doku sarkomlar, osteosarkomlar, beyin tümörleri ve lösemilerdir. Bununla birlikte larinks ve akciğer kanseri gelişmiş vakalar da rapor edilmiştir (özellikle sigara içen olgularda). Kal t msal p53 anormalliği, malignite gelişimine artm ş yatk nl k riski taş makta, karsinojenlere maruz kalmaya bağl olarak ortaya ç kan p53 gen 324

4 mutasyonlar n n birçok kanserin gelişiminde önemli bir mekanizma olduğu düşünülmektedir (25). ÖZEL SENDROMLARLA BİRLİKTE OLMAYAN MALİGNİTE GELİŞİMİNE ARTMIŞ YATKINLIK Periferik kan lenfositleri, genotoksik ajanlara maruziyet ve bu ajanlara insan vücudunun verdiği cevab araşt rmak için sitogenetik araşt rmalarda geniş ölçüde kullan lmaktad r. Yap lan çal şmalarda; periferik kan lenfositlerinde gelişen kromozomal değişiklikler kullan larak, kanser risk tayinlerinin yap labileceği görülmüştür (26). Bir toplumda karsinojenik ajanlara karş bireyler aras nda farkl l klar olduğu hipotezini test edebilmek için, Hsu ve ark. taraf ndan mutajen sensitivite assayleri geliştirilmiştir. Periferik kan lenfositlerinin bleomisinle temas ndan sonra k sa süreli kültürlerinde, bu hücrelerde ortaya ç kan kromozomal k r klar n say s mutajen sensitivitesinin ölçümü için kullan lmaktad r. Mutajen sensitivitesi 1 kromozomal k - r k/hücre olarak tan mlan r. Akciğer, baş ve boyun bölgesi kanserli hastalara göre, normal bireylerde mutajen sensitivitesi daha azd r. Sigara içimi ve mutajen sensitivitesi aras nda herhangi bir ilişki gösterilememiştir. Uzun süre sigara içim öyküsü mevcut olan normal bireylerde mutajen sensitivitesinde art ş mevcut değildir ve bu da göstermektedir ki malignite gelişen bireylerde ki mutajen sensitivitesindeki art ş kal t msald r. Mutajen sensitivitesindeki art ş; ikinci bir primer malignansi gelişme riski ile yak ndan ilişkilidir. Mutajen sensitivitesi artm ş olan baş ve boyun bölgesi maligniteli hastalarda ikinci bir primer malignansi gelişme riski 4.4 kat artm şt r (27,28,29). Sister Chromatide Exchanges (SCE), kromozomal integrite ve malignite gelişimine yatk nl ğ n n diğer bir ölçüm yöntemidir. Bu test, bromodeoxyuridine ile k sa süreli doku kültürünü takiben metafazdaki kromozomlar değerlendirir. Normal metafaz kromozomlar sadece yeni sentezlenen kromatidlerde bromodeoxyuridine inkorporasyonu göstermektedir. SCE li kromozomlar, DNA transkripsiyonu ve bromodeoxyuridine inkorporasyonunu takiben kromatidler aras nda materyal değişimine bağl olarak tüm kromatid segmentlerinde bromodeoxyuridine inkorporasyonu gösterir. SCE, 4 veya daha fazla yak n nda malignitesi olan bireylerde daha yayg nd r ve kal t msal maligniteye yatk nl ğ n bir diğer mekanizmas olabilir (30). KARSİNOJEN METABOLİZMASI Malignite gelişimine yatk nl ğ n ikinci seviyesi; karsinojenlerin metabolizma, konjugasyon ve at l m ndaki bireysel farkl l klar içerir. Sigara duman, 30 un üzerinde bilinen karsinojen madde içerir. Bunlar n en s k görülenleri, polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve nitrözaminlerdir (31). Bunlar yağda çözünen moleküllerdir ve hidrofilik hale getirilip at labilmeleri için birtak m işlemlerden geçmeleri gerekir. Birçok metabolik yol tan mlanm şt r, ancak genel olarak bu iki basamakl bir işlemdir. Birinci basamak (Faz 1) oksijenizasyon basamağ d r ve sitokrom p450 (CYP) enzim ailesi taraf ndan gerçekleştirilir. İkinci basamak ise (Faz 2), birinci basamak sonucunda ortaya ç kan genotoksik ürünlerin genellikle konjugasyon (glutatyon, glukuronid ve sülfat esterleri ile) yoluyla inaktive edilip at l mlar n n kolaylaşt r lmas n içerir. Faz 1 metabolizmada ortaya ç kan ara ürünler, ana üründen daha karsinojenik ve mutajeniktirler. Bu bileşikler, DNA ya kovalan olarak bağlanabilir ve DNA adductlar oluşturabilirler. Faz 2 metabolik işlevler ise bu genotoksik ürünlerin konjugasyon yoluyla inaktive edilip at l mlar n kolaylaşt - r r (10). SİGARA DUMANINA MARUZİYETE BAĞLI ORTAYA ÇIKAN GENETİK ANORMALLİKLER DNA Adductlar Sigara duman ndaki aktive karsinojenler, DNA ile kompleksler oluşturabilme yeteneğine sahiptir. Bu kompleks bileşikler DNA adduct olarak adland r - l r. Birçok adduct tipi tan mlanm ş olmas na rağmen, en mutajenik olanlar O4-alkylthymine ve O6-alkyguanine dir (32). DNA adductlar, akciğer kanserli hastalar n ve sigara içen normal bireylerin çeşitli dokular nda gösterilmiştir. Bronşiyal doku DNA adductlar, sigara içen veya sigaray b rakm ş tüm bireylerde dökümente edilmiştir. Fakat sigara içiminin b rak lmas ile seviyelerinin zamanla azald ğ görülmüştür. Sigara içenlerin, mesane ve oral mukoza doku örneklerinde de artm ş düzeyde adduct seviyeleri tespit edilmiştir (33, 34). Adduct gelişimi genetik faktörler taraf ndan belirlenebilir. Benzopyren e maruz kalan monositlerde adduct gelişimindeki bireysel farkl l k, aileler aras nda ayn aile içindeki bireylere nazaran daha belirgindir. Bu bulgu da, ailesel faktörlerin ve belki de genetik olanlar n adduct oluşumu veya tamirinde rol oynayabileceği görüşünü desteklemektedir (35). 325

5 Engin H, Emri AS SİTOGENETİK ANORMALLİKLER VE HETEROZİGOSİTE KAYBI Akciğer, mesane ve baş ve boyun bölgesi kanserlerinin sitogenetik özellikleri oldukça komplekstir. Bu tümörlerde yap lan sitogenetik çal şmalarda, genomda birçok k r lma noktalar n n (breakthrough) olduğu görülmüştür. Baz kromozom bantlar nda k r lma noktalar daha fazla oranda görülmektedir. Akciğer kanserlerinde yayg n k r lma noktalar 1p ve 3p yi içerir. Baş ve boyun bölgesi malignitelerinde, k r lma noktalar s kl kla 1p, 3p, 11p ve 11q üzerinde bulunur. 1p, 3p ve 11q daki k r lma noktalar, özefagus epidermoid karsinomlu hastalar n yar s ndan fazlas nda mevcuttur. Mesane kanserlerinde, kromozom 1 ve 1p de yüksek oranda k r lma noktalar vard r. Sigara ile ilişkili malignitelerde k r lma noktalar n n benzer dağ l m, bu malignitelerde benzer genetik alterasyonlar n n bulunduğu görüşünü desteklemektedir (36-38). Heterozigosite kayb n n tespiti, sitogenetik analizlere göre delesyonlar n tespitinde daha sensitif bir metoddur. Heterozigosite kayb çal şmalar ; tümör supressör genlerin lokalizasyonlar n, delesyona uğram ş genom alanlar n göstermede oldukça yararl d r. Yap lan değişik çal şmalarda, hem akciğer kanseri hem de baş ve boyun bölgesi epidermoid karsinomlar nda ayn delesyon alanlar n n varl ğ görülmüştür. 3p12 ve 3p22 her iki tümör tipinde de s k görülen delesyon alanlar d r. 17p13 (p53 tümör supressör gen bölgesinin) ün delesyonu, birçok akciğer kanserli hastada gösterilmiştir ve epidermoid tipteki karsinomlarda adenokarsinomlara nazaran daha belirgindir. P53 gen heterozigositesi kayb, oral kavite kanserlerinin %70 inden fazlas nda rapor edilmiştir. Yine malignitesi olmayan popülasyonda, sigara içenlerde içmeyenlere göre genomun benzer alanlar daha s k alterasyonlar göstermektedir (39,40,41). ÖZEL GEN ALTERASYONLARI Gen amplifikasyonu, normal dokularda iki alel mevcut iken tümör dokusunda birçok alelin eşzamanl olarak bulunmas durumunu ifade etmektedir. Sigara içimi ile ilişkili malignitelerde 11q13 de birçok ayr gende amplifikasyon rapor edilmiştir. 11q13 baş ve boyun bölgesi epidermoid karsinomu olan hastalar n yaklaş k %50 sinde amplifikasyon gösterirken; akciğer, mesane ve özefagus karsinomu olan hastalar n daha küçük bir yüzdesinde amplifikasyon göstermektedir. Bu alandaki birçok genin amplifikasyonunun Cyclin D1 (CCND1 veya PRAD1) ad verilen hücre siklusu regüle edici protein ile s n rl olduğu görülmektedir. Bu protein, G1 faz n n pozitif düzenleyicisi olarak rol oynamakta ve tümör hücresinde aş r ekspresyonunun DNA stimulasyonu, hücre bölünmesi ve tümör proliferasyonunu stimule ettiği görülmektedir (42-45). Yak n zamanda 3p delesyon bölgesinde yeni bir gen izole edilmiştir ve Ubiquitin-aktive edici enzimle önemli derecede benzerlikler göstermektedir. Ubiquitin-aktive edici enzimler, fosforilasyonu takiben CCND1 i y karak hücre siklusu düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Hücre siklusu kontrolünün CCND1 gen amplifikasyonu ve/veya Ubiquitin-aktive edici enzim delesyonu ile kayb ; sigara içimi ile ilişkili malignitelerde önemli bir mekanizma olabilir (46). Sigara içimi ile ilişkili malignitelerde tan mlanan diğer s k görülen gen mutasyonu, p53 tümör supressör geninin mutasyonudur. P53 gen mutasyonu, hücre siklusu kontrolünün kayb na yol açar. P53 gen mutasyonu akciğer, baş ve boyun bölgesi epidermoid kanseri, özefagus ve mesane kanseri başta olmak üzere birçok karsinom tipinde tan mlanm şt r (47-50). Sigara içenlerde içmeyenlere nazaran p53 gen mutasyonu görülme s kl ğ daha fazlad r ve çok değişik tipteki karsinojenler özel p53 mutasyonlar yapabilme yeteneğine sahiptir (Şekil 1). SİGARA İÇİMİ İLE İLİŞKİLİ MALİGNİTELERDE VİRAL BİRLİKTELİK Bu birliktelik; Herpes simplex virüs (HSV) ve insan papilloma virüsü (HPV) nü içerir. HSV karsinojenik bir virüstür. HSV ile infekte dokularda malignite gelişme mekanizmas, onkojen amplifikasyonu ve aş r ekspresyonu gibi viral indüksiyon mekanizmalar ile aç klanmaktad r (51). HPV infeksiyonu, servikal karsinomlu hastalar n %90 nda gösterilmiştir. Bununla birlikte sigara içimi ile ilişkili malignitelerde çelişkili sonuçlar ortaya ç km şt r. Birçok çal şmada akciğer, baş ve boyun bölgesi kanserlerinin sadece küçük bir bölümünde HPV infeksiyonu dökümente edilebilmiştir. Oral kavite kanserlerinde ise, %33 ile %70 aras nda değişen oranlarda PCR (Polymerase Chain Reaction) tekniği ile HPV DNA gösterilmiştir. Ancak bu sonuç, normal oral kavite mukozal doku örneklerinde de HPV infeksiyonu kan tlar n n %45 oran nda gösterilebilmesi sonucu ile karş laşt r l rsa, HPV nin oral kavite kanserlerindeki rolü tart şmal 326

6 p53 Onkojen İndüksiyonu Asbest 1. Serbest radikal 2. Mekanik etki Growth Arrest/Survival G1/S G2/M S DNA HASARI p53 p21 (cyclin-dependent kinase inhibitor) bax APOPTOSIS Blc Şekil 1. Ölüm ve yaşam karar malignant transformasyonun kalbini teşkil etmektedir. bir hal almaktad r (52-56). Fakat son zamanlarda yap lan bir çal şmada; HPV-16 ile transfekte edilen oral keratinositler karsinojenik değilken, benzopyren e maruziyetten sonra hücre serileri karsinojenik hale dönmektedir. Yine başka bir çal şmada; HPV-18 ile transfekte edilen normal keratinositlerin, N-nitrosomethylurea ve tumor-promoting phorbol ester ile temas edildikten sonra epidermoid karsinomaya transforme olduklar görülmüştür (57,58). HPV ile infekte dokularda bu artm ş duyarl l ğ n mekanizmas n n p53 geninin inaktivasyonu olduğu öne sürülmektedir. AKCİĞER KANSERİ VE SİGARA Akciğer kanseri; sigara veya diğer karsinojenlere uzun süreli temas sonucu, bronş sisteminde gelişen bir seri genetik defekt sonucu meydana gelmektedir. Kromozomal değişiklikler malignansi gelişimi sonras nda değil, multistep karsinojenez s ras nda yoğunlaşmaktad r. Akciğer kanserlerinin %90 sigara ile ilişkilidir. Sigara içenlerde akciğer kanseri riski 20 kat artm şt r. Vakalar n %50 si ex-smoker olanlarda görülmektedir. Kronik smoker olanlarda trakeobronşial sistemde carcinoma n-situ görülme oran %15 dir. Akciğer kanserinde 5 y ll k sağkal m oran %14 dür. ABD de 1997 y l nda yeni akciğer kanseri vakas görülmüştür ve akciğer kanserine bağl ölüm meydana gelmiştir. Türkiye de ise y llar aras nda akciğer kanserinden olan ölümler erkeklerde %25 den %40 a, kad nlarda ise %12 den %17 ye yükselmiştir (59). AKCİĞER KANSERİ GELİŞİMİNDE ARA BELİRLEYİCİLER Moleküler ve Biyokimyasal Ara Belirleyiciler K-ras, p53 mutasyonlar, 3p, 9p, 17p üzerindeki alel kay plar, polizomi 7 ve 17, onkofetal glikoprotein ekspresyonlar, TGF-alfa ve EGFR, C-erbB2 ekspresyonu ve bombesin-like peptid akciğer kanseri gelişimindeki ara belirleyicilerdir (59). SİGARA İÇİMİ VE YETİŞKİNLERDE GÖRÜLEN HEMATOLOJİK MALİGNİTELER ARASINDAKİ İLİŞKİ Sigara duman nda 4000 den fazla madde bulunmaktad r ve bunlar n birçoğu mutajenik ve karsinojeniktir. Bunlar aras nda değişik radyoaktif bileşikler ve benzen mevcuttur. Bu maddelerin yetişkinlerde 327

7 Engin H, Emri AS hematolojik malignite görülme riskini artt rd ğ tespit edilmiştir. Sigara içenlerin kan nda tespit edilen benzen miktar, içmeyenlere nazaran yaklaş k 10 kat daha fazlad r. Sigara duman nda; hayvanlarda lökomojenik etkisi olan nitrözaminler ve üretan, insanlarda lökomojenik etkisi olan styrene mevcuttur. Sigara duman nda bulunan ethylbenzene, octane ve xylel izomerleri de insanlar için karsinojeniktir. Yine radyoaktif bir lökomojen olan lead-210 un konsantrasyonunun sigara içenlerin kemik ve yumuşak dokular nda, içmeyenlere göre daha fazla olduğu gösterilmiştir. (60-63). Binikiyüzonalt vakada sigara içimi ve hematolojik malignite gelişim riski aras ndaki ilişkiyi araşt rmak için retrospektif bir çal şma yürütülmüştür (64). Sigara içimi ve ANLL (Akut Nonlenfoblastik Lösemi), MDS (Miyelo-Displastik Sendrom), MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) aras nda anlaml bir ilişki olduğu görülmüştür. Günlük içilen sigara miktar artt kça ve sigara içim süresi uzad kça riskin orant l olarak artt ğ tespit edilmiştir. Sigara b rak ld ğ zaman risk azalmakta ve b rak lan süre uzad kça risk azalmas daha belirgin hale gelmektedir. MDS için artm ş risk, ANLL ile olan ilişkisinden kaynaklanmaktad r. MDS, zaman içinde ANLL ye dönüşebilir ve bir pre-lösemik sendrom olarak kabul edilir. Sigara içimi ve MGUS aras ndaki ilişkiyi aç klayabilmek için değişik görüşler öne sürülmüştür. Sigara duman, bronkopnömonik infeksiyonlar n ortaya ç kmas n kolaylaşt rmakta, immün sistemi stimüle etmekte ve ortaya ç kan kronik antijenik stimulasyon da monoklonal gammopatiler için bir risk faktörü teşkil etmektedir. Sigara içimi, birtak m hematolojik ve immünolojik değişikliklerle birliktedir. Örneğin; dolaşan NK (Natural Killer) hücrelerinin say ve aktivitelerinde azalma, immünglobülinlerin, lökositlerin ve monositlerin say s nda art ş ortaya ç kmaktad r. Tüm bu değişikliklerin sonucu olarak sigara içimi ve değişik histolojik tipteki hematolojik maligniteler aras nda sebepsonuç ilişkisi ortaya ç kmaktad r. Fakat bu konuda daha geniş kapsaml çal şmalar n yap lmas na ihtiyaç vard r (62,64). PASİF SİGARA İÇİMİ VE KANSER RİSKİ Sigara içimi ve birtak m kanser tipleri aras ndaki direkt ilişki gösterildikten sonra; araşt rmalar n çoğu pasif sigara içimi ve zararl etkileri üzerinde yoğunlaşm şt r. United States Environmental Protection Agency (EPA) nin son raporunda; çevresel sigara duman na maruz kalman n insanlarda akciğer dokusu için karsinojenik olduğu belirtilmektedir. ABD de her y l, kad nlarda 1500 ölüm ve erkeklerde 500 ölüm pasif sigara içimi sonucu ortaya ç kmaktad r. Yap lan 11 çal şmada relatif riskin 1.19 olduğu görülmüştür (65). Bununla birlikte; pasif sigara içimi ve akciğer kanserini de içeren değişik hastal klar aras ndaki ilişkiyi aç klayabilmek için daha fazla çal şman n yap lmas - na ihtiyaç vard r. Bu çal şmalar, cotinine veya 4-aminobiphenyl hemoglobin adductlar gibi birtak m biyolojik belirleyiciler kullan larak yürütülmelidir (66). SİGARA İÇİMİ VE DİĞER ÖLÜM SEBEPLERİ Kanser d ş nda, sigara içiminin yol açt ğ 6 majör hastal k daha mevcuttur. İskemik kalp hastal klar gelişmiş ülkelerde en s k ölüm sebebidir ve iskemik kalp hastal ğ gelişiminde en önemli sebeplerden birisi sigarad r. Yine solunum sistemi hastal klar, inmeler, pnömoniler, karaciğer siroz ve kanserleri sigara içenlerde daha s k görülen fatal hastal klard r (5,67). SİGARA İÇİMİ VE NON-FATAL HASTALIKLAR Wald ve Hacksaw sigara içenlerde görülme riski artan ve non-fatal olan birtak m hastal klar tan mlam şlard r. Bu hastal klar; periferik damar hastal ğ, gastrik ülser, katarakt, Crohn s hastal ğ, duodenal ülser, femur k r klar ve periodonditlerdir (67). SİGARA VE GEBELİK İLİŞKİSİ Sigara içen annelerin bebeklerinde doğum ağ rl ğ, içmeyenlerinkine nazaran gr daha azd r. Sigara içen gebelerde ektopik gebelik ve spontan abortus oran daha yüksektir (67,68). SİGARA İÇENLERDE DAHA AZ SIKLIKTA GÖRÜLEN HASTALIKLAR Sigara içenlerde daha az s kl kta görülen baz hastal klar mevcuttur. Parkinson hastal ğ sigara içenlerde %50 daha az s kl kta görülür. Bu fenomenin farmakolojik aç klamas, nikotin ve dopamin sal n m aras ndaki ilişki ile yap lm şt r (69). Sigara içenlerde, endometrial kanser daha az s kl kta görülür. Bu da si- 328

8 gara duman n n antiöstrojenik etkisi ile aç klanmaktad r. Sekiz vaka-kontrollü çal şman n sonuçlar na dayanarak Alzheimer hastal ğ gelişimi için relatif riskin 0.78 ve bir prospektif çal şmada 0.70 olduğu görülmüştür (67). Sigara içiminin ülseratif kolitte koruyucu etkisi mevcuttur ve sigara içen bayanlar n çocuklar nda Down sendromu prevalans içmeyenlerinkine nazaran daha düşüktür (70). Birtak m hastal klar sigara içenlerde daha az görülmesine rağmen; bu hastal klar n çoğu zaten fatal değildir ve sigaran n yol açt ğ zararlar ile karş laşt r nca, bu etkinin hiçbir pratik değeri olmayacağ görülmektedir (67). Özetle; sigara içimi, solunum sistemi, kardiyovasküler sistem, gastrointesinal sistem üzerine olan olumsuz etkilerinin yan s ra, değişik organ kanserleri riskini de art rmaktad r. Sigara içenlerde ağ z içi kanserleri (dil, diş eti, bademcik) riski çok artm şt r. Larinks kanseri riski 16 kat daha fazla olup, %84 ü sigara içimi ile ilgilidir. Özefagus kanserlerinde esas neden sigara içimidir. Pankreas kanserleri sigara içenlerde 2 kat daha fazla görülmektedir. Mesane kanserleri 3 kat, böbrek kanserleri ise 5 misline varan oranlarda daha s k görülmektedir. Sigara içenlerde 2 misli daha fazla ölümcül prostat kanserleri görülmektedir. Kad nlarda serviks kanserleri sigara içenlerde 17 kat daha fazla görülmektedir. Sigara içenlerde lösemilerin, kolon poliplerinin, mide, rektum ve karaciğer kanserlerinin daha s k görüldüğüne dair yay nlar mevcuttur. Sigara içimi tüm akciğer kanserinden olan ölümlerin %90 ndan sorumludur. Erken yaşta başlama ve uzun süre sigara içme, riski artt rmaktad r. Asbest temas ve uranyum madenlerinde çal şma, sigara ile etkileşmekte ve akciğer kanseri riskini önemli oranda artt rmaktad r. Sigaran n b rak lmas kanser riskini azaltmaktad r. Az sigara içenler için sigaran n b rak lmas n takiben y l sonra risk hiç içmeyenlerin seviyesine inmektedir. Çok sigara içenlerde ise içtikleri sigara ile orant l olarak azalmakla beraber risk devam etmektedir. Sigara içenlerde ortalama yaşam süresi kayb 8 y ld r. Erken çocukluk döneminde sigara içmeye başlayan ve sürdürenlerin yaklaş k yar s bu al şkanl klar yüzünden ölecektir. Bu ölümlerin yar s yaşlar aras nda iken gerçekleşecek ve sigara içmeyenlere nazaran beklenen yaşam süresinde y l azalma olacakt r (59). Görüldüğü üzere sigara, kanser patogenezinde önlenebilir bir etken ve çok yayg n önemli bir toplum sorunudur. Sigara içiminin önlenmesi ve b rak lmas konusunda tüm sağl k personeline ve doktorlara önemli görevler düşmektedir. Böylece sigara içiminin önlenmesi ile hem daha sağl kl, hem de sigaran n getirdiği ekonomik yükten ar nm ş daha zengin bir toplum ortaya ç kacakt r. KAYNAKLAR 1. Tütün mamüllerinin zararlar n n önlenmesine dair kanun. Kanun No. 4207, Resmi Gazete yay n tarihi: 26 Kas m Cunningham Rob. Smoke and Mirrors, The Canadian Tobacco War. International Development Research Centre, Ottawa Türkiye de Tütün. T.C. Maliye ve Gümrük Bakanl ğ, Ankara, Bilir Nazmi. Sigara ve Kanser İn. : Sigara ve Sağl k, T.C. Milli Eğitim Bakanl ğ, Araşt rma İnceleme Dizisi, Doll R, Petro R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years observation on male British Doctors. Brit Med J 1994; 309: Bellaqio Statement on Tobacco and Sustainable Development. Can. Med Assoc J 1995; 153: Pisoni P, Porkin DM, Ferlay J. Estimates of the World-Wide mortality from eighteen major cancers in Implications for Prevention and Projections of Future Burden. Int J Cancer 1993; 55: Davidson Bruce J, Hsu TC, Stimson Pond, et al. The Genetics of Tobacco-induced malignancy: Arch Otolarngol Head-Neck Surg 1993; 119: Shopland OR, Eyre HJ, Pechocek TF. Smoking attributable cancer mortality in 1991; Is Lung Cancer now the leading cause of death among smokers in the United States? J. Natl Cancer Inst 1991; 83: Law MR. Genetic predisposition to Lung Cancer. Br J Cancer, 1990; 61: Bishop JM. Molecular Themes in Oncogenesis. Cell, 1991; 64: Levine AJ. The Tumor Supressor Genes. Ann Rev Biochem 1993; 62: Sherr CJ. Cancer Cell Cycles. Science 1996; 274: Farber E. The Multistep Nature of Cancer. Cancer Res 1994; 44: Feoron ER, Vogelstein BA. A Genetic Model for Colorectal Tumorigenesis. Cell 1990; 61: Hall JM, Friedman L, Guenther C, et al. Closing in on a Breast Cancer Gene on Chromosome 17q. Am J Hum Genet 1992; 50: Takuhata GK, Lilienfeld AM. Familial aggregation of Lung Cancer in Humans. J Natl Cancer Inst 1963; 30:

9 Engin H, Emri AS 18. Ooi WL, Elston RC, Chen VW, Bailey-Wilson JE, Rothschild H. Increased familial risk for lung cancer. J Natl Inst 1986; 76: Sellers TA, Elsto RC, Atwood RD, Rothschild H. Lung Cancer Histologic type and Family History of Cancer. Cancer 1992; 69: Carmelli D, Swan GE, Robinerre D, Fabsitz R. Genetic influence on smoking. A Study of male twins. N Engl J Med 1992; 327: Berkowen AS, Biller HF. Head and Neck cancer associated with Bloom s syndrome. Laryngoscope 1988; 98: Hecht F, Hecht BK. Cancer in Ataxia Telengiectasia patients. Cancer Genet Cytogenet 1990; 46: Snow DG, Campbell JB, Smallman LA. Fanconi s Anemia and post-cricoid carcinoma. J Laryngol Otol 1991; 105: Kastan MB, Zhon Q, El-Deiry WS, et al. A Mammalian cell cycle checkpoint pathway utilizing p53 and GADD 45 is defective in Ataxia-Telengiectasia. Cell 1992; 71: Li FP, Carrea P, Fraumini JF. Testing for Germline p53 mutations in cancer families. Cancer Epidemiol 1991; 1: Hagmar L, Bragger A, Hansteen IL, et al. Cancer risk in humans predicted by increased levels of chromosomal aberrations in lymphocytes. Nordic study group on the health risk of chromosome damage. Cancer Res 1994; 54: Hsu TC, Johnston DA, Cherry LM, et al. Sensitivity to genotoxic events of bleomycin in humans. Possible relationship to environmental carcinogenesis. Int J Cancer 1995; 43: Spitz MR, Hsu TC, Vw X, et al. Mutagen sensitivity. A Biologic marker of lung cancer risk in African Americans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995; 4: Shantz SP, Spitz MR, Hsu TC, Mutagen sensitivity in patients with head and neck cancers. A Biologic marker for risk of multiple primary malignancies. J Natl Cancer Inst 1990; 22: Dosaka H, Abe S, Sasaki M, et al. Sister chromatid exchange induction by benzo(a)pyrene in cultured peripheral blood lymphocytes of lung cancer patients and healthy individuals with or without family history of neoplasms. Int J Cancer, 1987; 39: Tobacco Smoking. IARC Managm Eval Carcinog Risk Chem Hum 1986; 38: O Connor PJ. Molecular mechanism in chemically induced cancer. Chest 1989; 96 (Suppl): Ronderoth E, Miller RH, Mittol D, et al. Covalent DNA damage in tissues of cigarette smokers as determined by 32P-postlabeling assay. J Natl Cancer Inst 1989; 81: Dunn BP, Vedol S, Son RHC, et al. DNA adducts in bronchial biopsies. Int J Cancer, 1991; 48: Nowak D, Schmidt-Preuss U, Jorres R, et al. Formation of DNA adducts and water soluble metabolites of benzo(a)pyrene in human monocytes is genetically controlled. Int J Cancer, 1988; 41: Jin Y. Cytogenetic Studies of Head and Neck Squamous Cell Carcinomas. Mineapolis Minn: Lund Press, Huang JH, Wong XQ, WV M. Nonrandom chromosome changes in human esophageal cancer. Am J Hum Genet, 1990; 47 A9. Abstract. 38. Mitchman F, Heim S. Chromosome abnormalities in cancer. Cancer Detect Prev 1990; 14: Weston A, Willey JC, Modoli R, et al. Differential DNA sequence deletions from chromosomes 3, 11, 13, 17 in squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, and adenocarcinoma of the human lung. Proc Natl Alad Sci USA 1989; 86: Latif F, Fivash M, Glen G, et al. Chromosome 3p deletions in head and neck carcinomas. Statistical Ascertainment of Allelic Loss. Cancer Res 1992; 52: Lergey JS, Meitzer SJ, Yin J, et al. Loss of Heterozygosity of p53 in oral cancers demonstrated by the polymerase chain reaction. Cancer 1993; 71: Knowles MA, Coirns Jp, Williamson MP, Proltar AJ, et al. Identification of multiple molecular genetic alterations in bladder cancer. Cancer Genet Cytogenet 1992; 63: Joing W, Kehn SM, Tomita N, Zhang Y, et al. Amplification and expression of the human cyclin-d gene in esophageal cancer. Cancer Res 1992; 52: Berens n JR, Koga H, Yong J, et al. Frequent amplification of the bcl-1 locus in poorly differentiated squamous cell carcinoma of the lung. Oncogene 1990; 5: Davidson Bj, Abote ME, Schants SP, et al. Cyclin-D1 (CCND1) amplification and mrna expression in head and neck squamous cell carcinoma. In XIII. Washington International Spring Symposium, New York, NY: Plenum Press. In Press. 46. Kok K, Terpstro P, Van den Berg A, et al. Characterization of the D8 gene which locates to 3p 21, the common deletion region in lung cancer. Cancer Genet Cytogenet 1992; 63: Holstein M, Sidronsky D, Vogelstein B, et al. P53 Mutations in Human Cancer. Science 1991; 253: Somers KA, Merrick MA, Lopez ME, et al. Frequent p53 mutations in head and neck cancer. Cancer Res 1992; 52: Wagoto T, Shibogoki I, Imamura M, et al. Loss of 17p Mutation of the p53 gene, and overexpression of p53 protein in esophageal squamous cell carcinomas. Cancer Res 1993; 53:

10 50. Spruck CH, Rideout RM, Olumi AF, et al. Distinct pattern of p53 mutations in bladder cancer. Relationship to tobacco usage. Cancer Res 1993; 53: Ponk N, Li S, Xi CJ, et al. In vitro and animal studies of the role of viruses in oral carcinogenesis. Oral Oncol Ev-J Cancer, 1992; 283: Pfisker H. Human Papilloma viruses and genital cancer. Adv Cancer Res 1988; 48: Steinberg BM. Human Papilloma viruses and Upper Airway Oncogenesis. Am J Otolaryngol 1990; 11: Yovsem SA, Ohori NP, Sönmez Alpan E. Occurrence of Human Papilloma virus DNA in primary lung neoplasms. Cancer 1992; 69: Shindah M, Sowada Y, Koogho T, et al. Detection of Human Papilloma virus DNA sequences in tongue squamous cell carcinoma utilizing the polymerase chain reaction method. Int J Cancer 1992; 50: Woods KV, Shillitoe EJ, Spitz MR, et al. Analysis of Human Papilloma virus DNA in oral squamous cell carcinomas. J oral Pathol 1993; 22: Li S, Kim MS, Cherrik HM, et al. Sequential combined tumorigenic effect of HPV-16 and chemical carcinogens. Carcinogenesis 1992; 13: Garret LR, Perez-Reyes N, Smith PP, et al. Interaction of HPV-18 and nitrosomethylurea in the nduction of squamous cell carcinoma. Carcinogenesis 1993; 14: Emri Salih. Solunum Hastal klar Temel Yaklaş m 3. Bask, 1998: Sigara ve Sağl k; Vincis P, Caporasa N. Tobacco and Cancer; Epidemiology and the Laboratory. Environmental Health Perspectives, 1995; 103: Siegel M. Smoking and Leukemia: Evaluation of Causal Hypothesis. Am. J. epidemiol. 1993; 138: Pasquoletti P, Collacioni A, Casale R. Risk of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: A case-referent study. Am J Hematol 1996; 52: Browson RC, Novotny TE, Perry MC. Cigarette Smoking and Adult Leukemia: A meta-analysis. Archieves of Int Med. 1993; 153: Pasqualetti P, Festvelia V, Acitelli P, et al. Tobacco smoking and risk of hematological malignancies in adults: A Case-control study. Brit J Hematol 1997; 97: EPA(United States Enviromental Protection Agency). Respiratory health effects of passive smoking: lung cancer and other disorders. US Enviromental Protection Agency, Washington, DC, Hammond SK, Coghlin J, Gann PH, et al. Relationship between enviromental tobacco smoke exposure and carcinogen- haemoglobin adduct levels in nonsmokers. J Natl Cancer Inst 1993; 85: Wald NJ, Hackshaw AK. Cigarette smoking: an epidemiological overview. Br Med Bull 1996; 52: DHSS (UK Department of Health and Social Security). Four Report of the Independent Scientific Committee. London: HMSO, Marmot M. Smoking and Parkinson s Disease. In: Wald NJ and Baron J, editors. Smoking and Hormone Related Diseases. Oxford: Oxford University Press; Cuckle HS, Alberman E, Wald NJ, et al. Maternal smoking habits and Down s Syndrome. Prenat Diagn 1990; 10: YAZIŞMA ADRESİ: Dr. Hüseyin ENGİN K br s Cad. No: 64/9 Eren Apt , Kurtuluş, ANKARA 331