YENİ VE EN YENİ AŞILAR: HPV, ZOSTER, DNA AŞILARI, ŞARBON AŞISI

Transkript

1 YENİ VE EN YENİ AŞILAR: HPV, ZOSTER, DNA AŞILARI, ŞARBON AŞISI Prof. Dr. Ayşe ERBAY Bozok Üniversitesi, Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları Ana Bilim Dalı

2 HPV AŞILARI

3 İnsan papillomavirüsü HPV, küre şeklinde bir kılıf (kapsid) içerisinde dairesel çift zincirli DNA içeren küçük bir virüstür HPV'ler kütanöz epitel (deri) ve mukozal epiteli (örn. servikal ve diğer anogenital mukozalar) enfekte etmektedir 55 nm Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1 17.

4 HPV'nin bulaşması (I) Cinsel ilişki ve/veya genital deriden deriye temas, anogenital HPV bulaşmasının birincil yollarıdır 1 3 Deriden deriye temasla virüs bulaşabildiğinden, kondom kullanımı tamamen koruma sağlamamaktadır 1,3 Bir enfekte genital bölgeden diğerine kendi kendine inokülasyon olasıdır 2,3 Enfeksiyonun epitelde mikroskopik yırtıklar veya abrazyonlar yoluyla oluştuğu düşünülmektedir 1,3 Ortalama 7.5 aylık bir takip süresi boyunca 38 heteroseksüel çiftte anogenital HPV bulaşması 2 Bulaşma olaylarının sayısı Erkekten kadına 14 Kadından erkeğe 39 Erkek kendi kendine inokülasyon 21 Kadın kendi kendine inokülasyon 4 1. McIntosh N. 2000; JHPIEGO Strategy Paper 8; 2. Hernandez BY, et al. Emerg Infect Dis 2008; 14: ; 3. Schiffman M and Kjaer SK. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31:14 19.

5 HPV'nin bulaşması (II) Cinsel olmayan yollarla bulaşmanın nadir olduğu düşünülmektedir ama olası yollar şunları içermektedir: Parmaklar yoluyla 1 Anneden yeni doğana bulaşma (dikey bulaşma) 2,3 Bir çalışmada, 172 HPV pozitif anne arasından yalnızca bir anne-çocuk çiftinde aynı HPV türü bulunmuştur 2 Fomitler ve çevresel yüzeyler yoluyla bulaşma 4,5 Cinsel olmayan diğer yollarla birlikte dikey bulaşma, çocuklarda düşük anogenital HPV enfeksiyonu prevalansına katkıda bulunabilir 6 1. Sonnex C, et al. Sex Transm Infect 1999; 75: ; 2. Smith EM, et al. Sex Transm Dis 2004; 31:57 62; 3. Watts DH, et al. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: ; 4. Ferenczy A, et al. Obstet Gynecol 1989; 74: ; 5. Strauss S, et al. Sex Transm Infect 2002; 78: ; 6. Doerfler D, et al. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:487.e1 5.

6 HPV enfeksiyonu riski HPV enfeksiyonları çok yaygındır Kadınlarda yalnızca bir cinsel partner ile servikal HPV enfeksiyonu edinmenin kümülatif riski %46'dır (ilk cinsel ilişkiden sonra 3 yıl) 1 Onkojenik HPV enfeksiyonu riski ilk ilişkiden sonra bile yüksektir ve kadının cinsel olarak aktif yaşam süresi boyunca devam etmektedir 2 4 ABD'de toplam HPV enfeksiyonu prevalansı %27'dir 4 Kadınların %80 kadarı yaşamları süresince bir HPV enfeksiyonu geçirecektir 5 7 Çoğu enfeksiyon temizlenirken, kadınların yaşlandıkça enfeksiyonları temizleme olasılığı azalmaktadır 8 1. Collins S, et al. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109:96 98; 2. Schiffman M, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 31:14 19; 3. Sellors JW, et al. CMAJ 2003; 168: ; 4. Dunne EF, et al. JAMA 2007; 297: ; 5. Brown DR, et al. J Infect Dis 2005; 191: ; 6. Koutsky L, et al. Am J Med 1997; 102:3 8; 7. Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31:3 13; 8. Castle PE, et al. J Infect Dis 2005; 19:

7 Servikste HPV yaşam döngüsü Servikal kanal Matür skuamöz tabaka Skuamöz tabaka Parabazal hücreler Bazal (kök) hücreler Bazal membran Normal epithel Enfekte epithel Virüs partikülleri birleşmekte ve virüs bırakılmaktadır Virüs, viral DNA'yı kopyalamak için konak hücreyi kullanmakta ve viral yolla kodlanan proteinlerini ifade etmektedir HPV, servikal epitelin bazal katmanını enfekte eder Frazer IH. Nat Rev Immunol 2004; 4:46 54'ten adapte edilmiştir.

8 HPV enfeksiyonu nasıl servikal kansere neden olabilir? HPV enfeksiyonundan servikal kansere giden yolda birkaç basamak bulunmaktadır Başlangıç enfeksiyonu - hedef bazal epitel hücrelere viral giriş HPV onkogenleri (E6 ve E7) HPV DNA'sı konak genoma katılmaktadır Sitogenetik instabilite ile sonuçlanmaktadır Genetik değişiklikler kontrol edilmeyen hücre büyümesine izin vermektedir Servikal karsinoma malign dönüşüm ortaya çıkmaktadır

9 HPV ile İlişkili Kanserler Dünyada yaygın kanserlerin % 5.2 sini oluşturur. Schottenfeld D, et al. Annu Rev Public Health. 2005:26: Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55: İnsanlardaki kanserlerin % 5 i Tüm kadınlarda kanserlerin %10 u Gelişmekte olan ülkelerde kadınlarda kanserlerin %15 inden sorumludur

10 KANSER TIPI HPV POZITIFLIGI (%) Serviks kanseri > 99,7 Anal ve perianal kanser > 75 Vulvar kanser > 50 Vaginal kanser > 50 Penil kanser > 50 Orofaringeal kanser ~ 25 Ösefagus kanseri Cilt kanseri 50-80

11 Hpv tipleri Genital lezyonlar Lezyon Tipi Kondiloma aküminata Human Papilloma HPV Tipleri 6, 11,42, 44, 51, 53, 83 CIN Servikal Intraepitelyal Neoplazi Serviks ve anogenital kanserler 6, 11, 16, 18, 26, 30, 31, 33, 34,35, 39, 40, 42, 43,45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 79, 81, 82, 83, 84 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 54, 56, 58, 59, 66, 68, 69

12 Dünya çapında servikal kanser ve servikal adenokarsinomda HPV türü dağılımı Tüm servikal kanserlerde en yaygın HPV türleri 16, 18, 45, 31 ve 33'tür 1 HPV 16 ve 18, servikal kanser vakalarının (skuamöz hücre ve adenokarsinom) %70'den fazlasına karşılık gelmektedir 1,2 HPV 16, 18, 45 ve 31, servikal adenokarsinom vakalarının %90'dan fazlasından sorumludur 2,3 Servikal kanserlerin yaklaşık %11'i adenokarsinomdur 4 ve yaklaşık %76'sı skuamöz hücre karsinomudur 5 ancak yüzdeler bölgelere göre değişmektedir HPV türü dağılımı 2 % Skuamöz hücre karsinomu Adenokarsinom HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 Diğer 1. Munoz N, et al. Int J Cancer. 2004; 111: ; 2. Bosch FX, et al. Vaccine 2008; 26S:K1 K16; 3. Smith JS, et al. Int J Cancer. 2007; 121: ; 4. Vizcainzo AP, et al. Int J Cancer 1998; 75: ; 5. Vizcainzo AP, et al. Int J Cancer 2000; 86:

13 Servikal kanserin gelişmesiyle ilişkili HPV türleri Bölgelere göre (ICO Anketi 2007, ilk sonuçlar) skuamöz hücreli karsinom ile ilişkili beş en yaygın HPV türü Dünya (n = 7,733) Afrika (n = 616) Asya (n = 1,130) Avrupa* (n = 2,618) Latin Amerika (n = 3,236) Okyanusya (n = 133) HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV * Avrupa + Kuzey Amerika. Latin Amerika: Orta ve Güney Amerika. Çoklu enfeksiyonlar, oransal olarak enfekte eden türlerin sayısına dağıtılmaktadır. Veriler Temmuz 2007'de güncellenmiştir. Profesör Xavier Bosch.

14 Servikal kanserin gelişmesiyle ilişkili HPV türleri Bölgelere göre (ICO Anketi 2007, ilk sonuçlar) adenokarsinom ile ilişkili beş en yaygın HPV türü Dünya (n = 816) Afrika (n = 72) Asya (n = 54) Avrupa* (n = 315) Latin Amerika (n = 355) Okyanusya (n = 20) HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV * Avrupa + Kuzey Amerika. Latin Amerika: Orta ve Güney Amerika. Çoklu enfeksiyonlar, oransal olarak enfekte eden türlerin sayısına dağıtılmaktadır. Veriler Temmuz 2007'de güncellenmiştir. Profesör Xavier Bosch.

15 Yaş grubuna göre yeni HPV enfeksiyonu için kümülatif risk HPV enfeksiyonu için kümülatif risk, % Başlangıçta yaş (Yıl) Yıl Kohort çalışma, Bogota, Kolombiya, N = 1,610 Bosch FX, et al. Vaccine 2008; 26S:K1 K16.

16 Kalıcı HPV enfeksiyonu yaşla artmaktadır: Guanacaste kohortu Kalıcılık nedeniyle takipte enfeksiyonlar, % Onkojenik Onkojenik olmayan 0 < Yaş grubu, yıl Çalışmaya alınmadan itibaren kalıcı olan, takipte (5-7 yıl) belirgin enfeksiyonların yüzdesi. Castle PE, et al. J Infect Dis 2005; 191:

17 HPV ve servikal kanserin epidemiyolojisi: Servikal kanserin global yükü yılda 270,000'den fazla ölüm ile yaklaşık 500,000 vakadır Neredeyse tüm servikal kanserlerine HPV'ye atfedilebilir HPV'nin en az 30 farklı türü genital mukozayı hedeflemektedir; bunların yaklaşık 15'i neden olan veya onkojenik kanserdir Kadınların %80 kadarı yaşamları süresince bir HPV enfeksiyonu geçirecektir HPV 16, 18, 45, 31 ve 33 dünya çapında servikal kanserle ilişkili en yaygın türlerdir HPV 16, 18 ve 45 dünya çapında adenokarsinomla ilişkili en yaygın türlerdir

18 HPV ve servikal kanserin epidemiyolojisi: Filogenetik olarak HPV 16 en yakından HPV 31 ile ilişkilidir ve HPV 18 en yakından HPV 45 ile ilişkilidir Servikal kanserlerin yaklaşık %6'sı çoklu HPV enfeksiyonu ile ilişkilidir, ancak servikal lezyonların saptanmasına yönelik çoğu mevcut yöntem nedensel HPV türünü saptamamaktadır Kadınlar, cinsel yaşamları süresince HPV enfeksiyonu geliştirme riski altında kalmaktadır

19 Nötralizan antikorlar HPV enfeksiyonunu önlemektedir Virüsü nötralize edici antikorlar, konak hücrelerin korunmasını sağlayacak şekilde epitoplara bağlanır 1 Bazı immünodominant türe özgü nötralize edici epitoplar tanımlanmıştır Nötralize edici epitoplar uyarlanabilir niteliktedir In vivo nötralize etme yeteneği antikorların özgünlüğünü, afinite ve konsantrasyonu yansıtacaktır Nötralize edici olmayan antikorlar Nötralize edici antikor epitopları 1, 2, 3 Nötralize edici antikorlar HPV'nin bazal epitel hücreleri enfekte etmesini önler 1. Stanley M et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S106 S113.

20 HPV yaşam döngüsü ve bağışıklıktan kaçınma Servikal kanal Servikal epitel HPV birçok bağışıklıktan kaçınma mekanizmasına sahiptir: 1 Viral yaşam döngüleri tamamen epitel içinde gerçekleşmektedir Viremi olmamaktadır Hücre ölümü olmamaktadır Enflamasyon olmamaktadır Viral proteinler tarafından neden olunan lokal immünosüpresyon HPV'nin gizli ve bağışıklıktan kaçınma mekanizmaları enfeksiyonun kalıcı olmasını sağlamaktadır 1 Kalıcı enfeksiyon bir ön koşuldur, ancak tek başına servikal kansere ilerlemeye yeterli olmayabilir 2 1. Stanley M, et al. Vaccine 2006; 24S1:S1/16 S1/22; 2. Trottier H & Franco EL. Am J Manag Care 2006; 12:S462 S472.

21 Doğal enfeksiyonun ardından antikor cevabı Kadınların yaklaşık %50'si HPV enfeksiyonunun ardından ölçülebilir hiçbir antikor cevabı geliştirmemektedir 1,2 Doğal enfeksiyonun ardından saptanabilir antikor düzeyleri olan kadınlarda antikor düzeyleri düşüktür* 1 Düşük antikor düzeyleri yeniden enfeksiyona veya yeniden aktivasyona karşı koruyucu olmayabilir 1 Türe özgü HPV enfeksiyonlarının oranı, % HPV-seropozitif kadınlar, HPV-seronegatif kadınlarla benzer HPV enfeksiyonu oranlarına sahiptir 1 92/ ,049 kadın Guanacaste, Kosta Rika NCI Çalışması Seronegatif 19/ / 5584 Seropozitif 16/ / / 1490 HPV 16 HPV 18 HPV 31 * Aşılama sonrası düzeylerle karşılaştırıldığında. 1. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: ; 2. Carter J, et al. J Infect Dis 2000; 181:

22 Aşılama yoluyla aktif korumaya servikste nötralizan antikorlar aracılık etmektedir HPV Nötralizan antikorlar Servikal kanal Servikal epithel Kan damarı Epitel yırtık Bazal membran Stanley M. Vaccine 2006; 24:S16 S22; Giannini S, et al. Vaccine 2006; 24: ; Nardelli-Haefliger D, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95: ; Poncelet S, et al. IPvC 2007; Abstract.

23 HPV aşıları enfeksiyonu önleyen nötralize edici antikorlar oluşturmaktadır Yüksek düzeylerde "nötralizan " antikorların indüklenmesi, aşı kaynaklı korumanın temel mekanizmasıdır Nötralizan antikorlar HPV'nin dış kabuğuna (kılıf) bağlanmaktadır ve konak hücreleri enfeksiyondan korumaktadır 1 HPV, servikal epitelin bazal katmanındaki hücreleri enfekte etmektedir Servikal epitelin bazal hücre katmanı Enfeksiyon Nötralizani antikorlar HPV'nin bazal epitel hücreleri enfekte etmesini önler 1. Stanley M, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S106 S113; 2. WHO Expert Committee on Biological Standardization, 2006; 3. Human papillomavirus vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological Record 2009; 84:

24 HPV Aşı Kategorileri Koruyucu Aşılar Gelecekteki muhtemel HPV enfeksiyonlarından korunmak HPV enfeksiyonunun servikal kanser yapıcı etkisinden korunmak Etkinlikleri çok yüksek Maliyet? Tedavi edici aşılar HPV almış hastaları tedavi etmek: HPV DNA + Sitoloji+ CIN 1/2/3 Kanser Henüz günümüzde etkisiz

25 HPV aşıları Yaş Primer Korunma 15 HPV Enfeksiyonu Sekonder Korunma 20 CIN Sekonder Korunma 50 Kanser HPV Testi Sitoloji HPV Testi Diğer Belirteçler Koruyucu Aşılama Terapötik Aşılama

26 HPV aşıları Tip I Tip II Tip III Koruyucu Aşılar HPV kapsid proteinleri yapısında virus-benzeri proteinler (Virus-like proteins VLPs) Sadece L1 den oluşan VLP L1 ve L2 füzyon proteinlerinden oluşan VLPs VLPs dış yüz self-peptidleri Terapötik Aşılar Yüksek riskli HPV lerin E6 ve E7 onkoproteinleri Yüksek riskli HPV lerin E1 ve E2 onkoproteinleri

27 Terapötik HPV Aşılarının Amacı Enfekte hücrelerin eradikasyonu Genital siğillerin tedavisi Servikal kanserli hastalarda rezidü malign hücrelerin eradikasyonu

28 PROFLAKTİK HPV AŞILARI Nisan 2007 Türkiye Mart 2008 Türkiye

29 Profilaktik HPV aşıları 1. CERVARIX GSK *Bivalan aşı (HPV 16, 18 ) 2. GARDASIL MERCK *Quadrivalan aşı ( HPV 6,11,16,18 )

30 Profilaktik HPV aşıları Cervarix 1 Gardasil 2 Antijen Adjuvan Ekspresyon sistemi HPV 16 ve 18'in VLP'leri AS04 : 500 μg Aluminum Hydroxide 50 μg 3-deacylated Monophosphoryl Lipid A Bakulovirüs ekspresyon vektörü HPV 16, 18, 6 ve 11'in VLP'leri Alum: 225 μg Aluminum Hydroxyphosphate Sulfate Maya Uygulama 0, 1 ve 6 ay intramüsküler enjeksiyonla 0, 2 ve 6 ay intramüsküler enjeksiyonla 1. Cervarix. European Summary of Product Characteristics, 2009; 2. Gardasil. European Summary of Product Characteristics, 2009.

31 Uygulama 0. Gardasil 2. AY 6. AY AY 6. AY Cervarix

32 Hedef kitle HPV ile karşılaşmamış kadınlar Tüm kadınlar serviks kanserine yol açabilen onkojenik HPV enfeksiyonu açısından riskli durumdadır.

33 Yaş gruplarına göre HPV aşısı önerileri 9-10 yaş arası kızlar Aşı için uygun yaş arası kızlar Servikal kanser aşısı için asıl önerilen grup yaş arası kızlar Daha önce servikal kanser aşısı olmamışlarsa aşı için uygun yaş arası kadınlar Daha önce servikal kanser aşısı olmamışlarsa aşı için uygun 27 yaş üzeri kadınlar FDA onayı yoktur Erkekler FDA onayı yoktur

34 Öneriler Eylül 2006 ACOG 9-26 yaş arası kız, adolesan ve genç kadınların HPV ye karşı aşılanması

35 Öneriler Eylül 2006 ACOG İlk aşı için hedef yaş arası yaş arasında, aşı yapılmamış kadınlara Seksüel aktif kadınlara da yapılabilir

36 Öneriler Eylül 2006 ACOG Aşı öncesi Pap smear testi HPV DNA Testi HPV Antikor taraması önerilmez.

37 Öneriler Eylül 2006 ACOG HPV aşısı seksüel aktif kadına uygulanabilir. HPV aşısı anormal pap-smear testi, genital kondilom veya HPV infeksiyonu olan kişiye yapılabilir. Ancak hasta yapılacak olan aşının etkisinin, aşıdan önce HPV ile hiç karsılaşmamış olan kadınlara göre daha az olabileceği yönünde aydınlatılmalıdır. 1 Prescribing information for GARDASIL. June 26, Mao C et al: Obstet Gynecol 107:18-27, 2006.

38 HPV enfeksiyonu geçirmiş kadınların HPV aşısında bulunan 4 tip ile de enfekte olmuş olma ihtimali çok düşüktür. HPV enfeksiyonu olan kişilerin aşılanması, aşının içerdiği ve kişinin enfekte olmadığı tiplere karşı koruma sağlar. Aşılanan her kişi, aşının var olan HPV enfeksiyonu üzerine tedavi edici etkisi OLMADIĞINI bilmelidir. Yıllık servikal sitoloji taramasına devam etmesi gerektiği önemle vurgulanmalıdır. Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations and Reports March 23/Vol.56/RR-22007

39 Öneriler Eylül 2006 ACOG CIN hikayesi olan kadınlara HPV aşısı uygulanabilir. Ancak yararları sınırlı Düzenli servikal sitolojik tarama devam etmelidir.

40 Öneriler Eylül 2006 ACOG Günümüzde uygulanmakta olan HPV aşıları kadınları, serviks kanserine neden olabilen HPV tiplerinin ancak %70 ine, (cross-reaction Tip 31,33,45 : %80-85), genital kondilomların ise %90 na karşı korumaktadır. Bosch FX et al: (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 87: , 1995.

41 Servikal sitoloji düzenli olarak takip edilmelidir (PapTest) Aşı sonrası tarama seksüel ilişki başladıktan ~ 3 sene sonra veya 21. yaşta baslar. Konvansiyonel Pap test: 30 yaşa kadar yıllık olarak devam eder 30 yaş 3 negatif testten sonra 2-3 yılda bir Likit-bazlı sitoloji: 30 yaşa kadar 2 sene aralıklarla devam eder 30 yaş 3 negatif testten sonra 2-3 yılda bir HPV-Testi: HPV negatif ise 3 sene aralıklarla Agorastos T ve ark: Safety of human papillomavirus (HPV) vaccines: A review of the international experience so far Vaccine (2009)

42 Neden erken yaşta öneriliyor? Seksüel aktivite başlamadan önce aşılama idealdir. Seksüel aktivitenin başlamasından kısa bir süre sonra HPV ile karşılaşılmaktadır.

43 Özel durumlarda aşılama Gebeler Laktasyon dönemi Immünsüprese kişiler 26 yaşından büyük kadınlar Erkekler Aşı takvimi problemleri

44 Gebeler B kategorisinde Gebelikte kullanımı önerilmiyor Hayvan çalışmalarında teratojenite gösterilememiş. Aşı takvimi sırasında gebe kalınırsa, tamamlama gebelik sonrasına bırakılabilir. Yapılan çalışmalarda aşılanıp da 1 ay içinde gebe kalan grupta kontrollerle aynı oranda gebelik kaybı ve konjenital anomali saptanmış.

45 Laktasyon dönemi Aşı antijenleri ve antikorlarının süte geçip geçmediği tam bilinmiyor. Emziren annelere aşı yapılabilir (aşı inaktif bir virüs partikülüdür) 500 kuadrivalan aşı, 495 plasebo ile 995 emziren kadında yapılan çalışmada yan etkiler arasında fark gözlenmemiştir. Gelişen yan etkiler ise aşı ile ilişkili değildir.

46 İmmünsuprese kişiler Kontrendikasyon oluşturmaz. Yararı daha az olabilir. Etkinliği kanıtlanmamış.

47 26 Yaşından büyük kadınlar Çok az ülkede kitle aşılaması uygulanmaktadır. (Avustralya da yaş arası kadınlarda kullanımı için ruhsat alınmıştır.) >25 yas kadınlarda da yeni enfeksiyon riski vardır. (latent enfeksiyonun reaktivasyonu?!!) Onkojenik HPV tipleri ile yeni enfeksiyon riski %5 - %15 bildirilmektedir. Kadının ve erkeğin seksüel davranışı önemli bir risk faktörüdür. HPV enfeksiyonunun CIN3 veya serviks kanserine progresyonu yaşlı kadınlarda da olabilir ve genellikle progresyon daha hızlı gelişir.

48 26 Yaşından büyük kadınlar Rutin aşılama programlarının ana hedefi, kız çocukları ve genç kadınlar olmalıdır. Aşılama programları yaşlarına kadar uzatılabilir 25 yaşından sonra, HPV aşılaması, aşılamanın potansiyel yararları göz önünde bulundurularak bireysel olarak değerlendirilmelidir. Castellsagué Xavier ve ark: HPV vaccination against cervical cancer in women above 25 years of age:key considerations and current perspectives Gynecol Oncol (2009)

49 Erkeklerde aşı ABD de erkeklerde kullanımına henüz ruhsat verilmemiş. Avustralya da 9-15 yaş arası erkeklerde kullanım için ruhsat almış yaş arası erkeklerde immunojenik ve güvenilirliği konusunda elde veri olsa da etkinlik konusunda detaylı bilgi yok. Erkeklerde potansiyel koruma alanları: Anogenital siğiller Anal, penil, oral, baş ve boyun kanserlerinin bir bölümü Jüvenil respiratuvar papillomatozis * Bulaşmayı azaltabilir toplum sağlığı

50 Aşı takviminde aksaklıklar Yanlış bir takvim ile aşılanma İlk ve ikinci doz arası en az 4 hafta olmalı İkinci ve üçüncü doz arası ise en az 12 hafta geçmeli Eğer aşılama dozu eksikse veya belirtilen aralar geçmeden aşı tekrarlanmışsa o doz tekrarlanmalı Kesintiye uğramış aşı takvimi Aşılama takvimine tekrar başlamaya gerek yoktur Eğer ilk dozdan sonra kesinti olmuşsa ikinci doz hemen verilir ve üçüncü doz için en az 12 hafta beklenir Eğer sadece üçüncü doz gecikmişse son doz hemen yapılır.

51 HPV Aşı uygulaması sonrası yan etkileri YAN ETKILER Senkop (vasovagal veya vasodepressör reaksiyon) Özellikle adölesan ve genç kadınlarda daha sık görülüyor. Uygulamadan sonra 15 dakika hasta istirahat etmeli ve izlenmelidir. Lokal yan etkiler Ağrı (en sık) Hafif ve orta şiddette şişme ve eritem (2. sık) Sistemik yan etkiler Ateş (en sık) Ciddi Yan Etkiler < %0.1 Kontrendikasyon Hipersensitivite ve Alerji

52 Rapel gerekir mi? HPV aşılarından sonra immün cevabın süresi bilinmiyor Rapel gerekli olabilir? olmayabilir?

53

54 Cervarix : 7.3 yıla kadar uzun süreli takip ile Faz IIb çalışması HPV-001 çalışması (birincil etkililik çalışması) N = 1,113 HPV-007 çalışması (birincil etkililik çalışmasının uzatılmış takibi) N = 776 HPV-023 (9.5 yıla kadar bir akt grupta daha fazla uzatılmış takip) 27 ay takip 1 4,5 yıl takip 2 5,5 yıl takip 3 6,4 yıl son analiz 4,5 7,3 yıl takip 6,7 1. Harper D, et al. Lancet 2004; 364: ; 2. Harper D et al. Lancet 2006; 367: ; 3. Gall S, et al. AACR 2007; Abstract; 4. Harper D, et al. SGO 2008; Abstract; 5. Romanowski B, et al. Lancet 2009, in press; 6. Carvalho ND, et al. IPvC 2009; Abstract; 7. Carvalho ND, et al. ESGO 2009; Abstract.

55 2009 IPV (Malmö, Mayıs) kongresinde Dörtlü Aşı için 9.5 yıla varan %100 klinik etkinlik datası açıklandı. HPV aşılarında gösterilmiş en uzun süreli klinik koruma

56 Koruyucu etki süresi? Faz III çalışmalara göre koruyucu etki ikili aşıda 7.3 yıl. dörtlü aşıda 9.5 yıl. Rapel dozlar gerekli olacak mı? Henüz bilinmiyor. Kanserin uzun dönemde geliştiği düşünülürse aşının kanser önleyici etkisinin anlaşılabilmesi bu süreden daha uzun zaman alacaktır.

57 Sonuçlar Aşılama 9-26 yaş arasındaki kadınlara önerilmeli. Hedef kitle seksüel aktiviteye başlamamış genç kızlar olmalıdır. Aşılama, oluşmuş siğiller, servikal displazi ve kanser için koruyucu veya tedavi edici değildir. Daha ileri yaş grubundaki kadınlara da bilgilendirilerek aşı yapılabilir. Bu kadınlarda aşı tiplerine karşı enfeksiyon varsa bu tiplere karşı koruyucu olmayacağı bilgisi verilmelidir.

58 Sonuçlar Aşı immünsüprese kadınlara önerilebilir. Ancak bu grupta etkinlik net olarak kanıtlanmamıştır. Gebelik sırasında mümkünse aşı yapılmamalıdır. Laktasyon döneminde aşı uygulanabilir. Akut hastalık durumunda aşı yapılması hastalık geçene kadar ertelenmelidir. Aşılara karşı hipersensitivite veya allerji öyküsü olan kadınlarda aşının potansiyel kar-zarar hesabı yapılmalıdır.

59 ZOSTER AŞISI

60 Zona zoster Primer varicella infeksiyonundan sonra duyu nöronları içerisinde latent kalan VZV un, reaktivasyon sonucu duyu gangliyonları, sinirler ve cildi etkilemesi ile oluşan bir hastalıktır

61 Zona zoster Genellikle tek dermatomu tutan raş sıklıkla nöropatik ağrı ve kaşıntı gibi rahatsızlıklara neden olur. Bazı hastalarda raş kalıcı cilt değişikliklerine ve postherpetik nevralji denilen uzun süren ve hayat kalitesini çok kötü etkileyebilen bir komplikasyona da yol açabilmektedir

62 Zona zoster Zona zoster olgularının yarısından fazlası ve klinik olarak önemli postherpetik nevralji 60 yaş üstü kişilerde görülmektedir. Postherpetik nevralji aylar-yıllar sürebilmekte ve sıklıkla tedaviye yanıt vermemektedir

63 Zona nın yaş ilerledikçe artması, yaşa bağlı VZV immunitesinin azalmasına bağlıdır

64 Zona önleme çalışması: 2005 yılında yeni, canlı zayıflatılmış bir aşıyla (Zostavax[R], Merck&CO., Inc) 60 yaş ve üstündeki kişilerde, 1:1 plasebo kontrollü, çift kör, çok merkezli çalışma birincil hedef: hastalık yükü Çalışma grubu: ortalama yaşı 69, toplam 38,546 kişi Sonuç; aşının hastalık yükünü % 61.1 azalttığı, PHN görülme sıklığını ise % 66.5 azalttığı, zona görülme sıklığı % 51.3 azaldığı

65 Zoster aşısı Uygulama: Tek doz, deltoid bölgeye 0,65ml

66 Zoster aşısı Rutin Varicella aşısına göre 14 kat daha yüksek doz virüs titresi içeriyor. İmmun sistemi normal olan yaşlı grubunda HZ'e bağlı morbiditeyi azaltmakta etkili ve güvenli ABD'de Aşı Uygulamaları Tavsiye Komitesi Haziran 2006'da aşının uygulanmasını ABD'de tavsiye etmiştir Herhangi bir kontrendike durumu olmayan, daha önce zoster atağı geçirmiş olan kronik tıbbi sorunları olanlar da dahil olmak üzere, 60 yaş ve üstü tüm kişilere önerilmektedir. Uygulama öncesinde varisella hikayesinin alınması veya serolojik testlerinin yapılmasına gerek YOK

67 Zoster aşısı Aşı etkinliği: yaş grubunda %64 >70 yaş grubunda %38

68 Zoster aşısı Kontrendikasyonları: immun yetmezlik immun sistemi baskılayıcı tedavi alanlarda, aktif tedavisiz tüberkülozu olanlarda Hamilelik Neomisin alerjisi olanlarda Çocuklarda kullanılmamalıdır.

69 Zoster aşısı- Yan etkiler Enjeksiyon yerinde kızarıklık, ağrı, şişlik, kaşıntı Başağrısı Ateş Eklem ağrısı Miyalji Döküntü

70 Zoster aşısı Maliyet: Tek doz asi ABD'de dolardır. Etki süresi: 30 yıl süreceği varsayılıyor

71 DNA AŞILARI

72 Aşılar 1796 Jenner: hayvana adapte virüs 1800 ler Pasteur: Attenüe virus 1996 DNA aşıları Üçüncü aşı devrimi

73 DNA aşıları DNA aşıları oluşturulması ve uygulaması oldukca basit en yeni aşı tekniklerinden biridir. Bir çok infeksiyöz ajana olduğu kadar allerjik ve neoplastik hastalıklara karşı da korunma yaratacak potansiyeli taşımaktadır.

74 DNA aşıları Yabancı antijenleri kodlayan DNA uygun bir promotor ile bir bakteri plazmidine yerleştirilir Genetik bilgiyi taşıyan plazmid DNA verilir. Antijenin konak hücresinde yeniden sentezi söz konusudur. Konak hücrede sentezlenen antijen MHC sınıf I sunumu ile sitotoksik T hücre yanıtı oluşturur. Konak hücre içindeki bu antijen üretimi aynı zamanda yüksek avidite ile konformasyonel determinantları tanıyan hümoral immun yanıtın oluşması ile de sonuçlanır.

75 DNA Aşıları IM injeksiyonu ile verilen DNA aşısı çesitli hücrelerce alınır. CpG motifleri proinflamatuvar sitokinleri indükler. DNA tarafından kodlanan antijen ifade edilip APC lerce sunulur. Kodlanan antijen endojen yolla ifade edilip dentritik hücreler tarafından MHC sınıf I ve II ile ilişkili olarak sunulur. Dentritik hücrelerde antijenin ifadesi CTL yi duyarlılaştırır ve antikor üretimini indükler.

76 DNA Aşıları Uygulama yolu oluşan bağışık yanıtta da farklılıklar yaratmaktadır. ID injeksiyonu hem T1 hem de T2 tip yanıt olustururken, IM injeksiyon baslıca T1 tip yanıt doğurmaktadır. Bunun mekanizması henüz bilinmemektedir.

77 DNA AŞILARI Viral gen Rekombinan DNA Teknolojisi Plasmid ekspresyonu Plasmid ile birlikte yabancı gen

78 Plasmid DNA amplifikasyonu

79 Plazmid DNA Purifikasyonu Kullanıma hazır

80 DNA aşıları Rotavirüs HIV, HBV, HCV, influenza, kuduz, rotavirüs, CMV, HSV Ebola virüsü

81 DNA aşıları- Avantajlar Birçok farklı antijeni ifade edebilmesi, DNA yı soğukta depolama zorunluluğu olmaması bağışık yanıtı kuvvetlendirecek diğer proteinleri (sitokin ve kostimulatuvar) de aynı anda ifade edebilmesi Düşük maliyetli ve dayanıklı olması bağışıklama ile infeksiyon oluşmaması verilen antijene oluşan yanıtın mevcut antikorla inhibe edilmemesi

82 DNA aşıları- Dezavantajlar koruyucu bağışık yanıtın süresi belirsiz DNA nın konak hücreye entegrasyonu ve anti-dna antikor oluşumu riski

83 DNA aşıları-mevcutçalışmalar Haziran 2006,DNA aşısı atlarda denendi Batı nil virüsüne karşı atta bağışıklık oluşturdu Ağustos 2007, Multiple skleroza karşı DNA aşısının etkin olduğu bildirildi

84 DNA aşıları-sonuç DNA aşıları henüz araştırma aşamasında Halen piyasada DNA aşısı bulunmamakta Ancak bu durum henüz başlangıç DNA aşıları gelecek neslin aşıları olacak

85 Şarbon Aşısı

86 Şarbon Bacillus anthracis in yol açtığı zoonotik bir hastalık İlk hayvan aşısı 1881 de Louis Pasteur tarafından geliştirilmiştir 2001 de biyoterörizmde kullanılmıştır.

87 Bacillus anthracis Gram-positif aerop bakteri Sporları toprakta yıllarca canlı kalır Toksinleri doku zedelenmesi ve ödemden sorumludur

88 Şarbon Klinik formlar 3 klinik form Kutanöz (En sık) gastrointestinal (nadir) Ac

89 Kutanöz Şarbon İnkübasyon süresi 1-12 gün Papül, vezikül, nekrotik ülser (eskar) Ağrısız Fatalite hızı: Antibiyotik tedavisi almayanlarda %5-%20 Antibiyotik tedavisi uygulananlarda %<1

90 Gastrointestinal Şarbon İnkübasyon sürei 1-7 gün Karın ağrısı, ateş, kanlı kusma, kanlı ishal Fatalite hızı %25-60

91 Akciğer Şarbonu İnkübasyon süresi: 1-7 gün Prodrom dönemi: öksürük, miyalji, halsizlik, ateş Klinik: Hızlı genel durum bozulması, ateş, dispne, siyanoz, şok, Radyoloji: Mediastende genişleme Fatalite hızı Antibiyotik tedavisi almayanlarda 85%- 97% Antibiyotik tedavisi uygulananlarda 75%

92 Şarbon Rezervuar Bulaş Infekte hayvanlar, toprak Direk temas (kutanöz) Yemek ile (gastrointestinal) İnhalasyon (AC)

93 Şarbon- Risk grubu Hayvancılık ile uğraşanlar Laboratuvar çalışanları Hayvan ürünleri ile çalışanlar (yün, deri vb.) Biolojik terörizm

94 TÜRKİYE DE İNSAN ŞARBONU, Doganay M, Metan G. Vector-Borne Zoonotic Dis 2009, 9(2):

95 Şarbon aşısı 1881 Pasteur hayvanlar için ilk aşı (canlı attenüe) 1939 Canlı hayvan aşısı (iyileştirilmiş) 1954 İlk hücresiz insan aşısı 1970 İyileştirilmiş hücresiz insan aşısı ruhsat almış (AVA)

96 Şarbon aşısı Toksijenik B. Anthracis suşunun hücre içermeyen kültür süzüntüsü Aşı ölü ya da canlı bakteri içermez Kültür süzüntüsü 3 toksini de içerir: protektif antijen, letal toksin, ödem faktörü Adjuvan: aluminum hydroxide Koruyucu :benzethonium chloride stabilizatör: formaldehyde

97 Şarbon aşısı- Etkinlik 3 dozu takiben %95 serokonversiyon Eski aşı ile yapılmış kontrollü çalışmada: Etkinlik %92.5 (kutanöz ve AC şarbonu) Bağışıklık süresi?

98 Şarbon aşı şeması 0, 2, and 4 hafta ilk dozlar Ek dozlar 6, 12, ve 18. ayda Daha sonra yılda 1 rapel

99 Kimler Şarbon aşısı olmalıdır? 18 ila 65 yaş arasında olan ve mesleği gereği yüksek miktarda Bacillus anthracis bakterisine maruz kalanlar. Biyolojik silahlar'dan kaynaklanan şarbon bakterisiyle karşılaşma riski olan askeri personel

100 Şarbon iletemas sonrası aşılama Temas sonrası aşılama ile ilgili etkinlik verisi bulunmamaktadır Hayvanlarda Temas sonrası aşılama tek başına etkili değildir Hayvanlarda temas sonrası aşılama ile antibiyotik tedavisinin kombinasyonu etkin bulunmuştur.

101 Temas sonrası aşılama ile antibiyotik tedavisinin kombinasyonu Henderson, et al (1956): ilk PA-kökenli aşı Yöntem: 5 gün penisilin tedavisi ile penisilin + aşı Sonuç: Sadece penisilin alan 10 hayvandan 9 u ölmüş, Kombine tedavi alanların hepsi yaşamış Friedlander et al (1993): aluminum hydroxide PA filtrate aşısı (mevcut FDA-ruhsatlı aşı) Yöntem: 30 günlük antibiyotik tedavisi ile aşı + doksisiklin tedavisi karşılaştırılması Sonuç: Sadece antibiyotik alan grupta 10 hayvandan 9 u sağ, Kombine tedavi alanların hepsi sağ