GEBELİKTE SİGARA İÇİMİNİN PLASENTA VE YENİDOĞAN ÜZERİNE ETKİLERİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ III. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ Şef: Doç.Dr. Melahat Dönmez KESİM GEBELİKTE SİGARA İÇİMİNİN PLASENTA VE YENİDOĞAN ÜZERİNE ETKİLERİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Burcu ÖZMEN DEMİRKAYA İSTANBUL 2004

2 İÇİNDEKİLER Sayfa ÖNSÖZ... 1 GİRİŞ VE AMAÇ 2 GENEL BİLGİLER.. 4 I. SİGARA... 4 II. PLASENTA.. 8 III. FETAL BÜYÜME 33 IV. GEBELİKTE SİGARA İÇİMİ.. 43 MATERYAL ve METOT.. 53 BULGULAR.. 55 TARTIŞMA VE SONUÇ.. 68 ÖZET..74 SUMMARY EKLER Ek 1-ÇALIŞMA FORMU 76 Ek 2-ARAŞTIRMA KAPSAMINA ALINAN GEBE

3 KADINLARIN DÖKÜMÜ 77 Ek 3-TABLO, ŞEKİL VE RESİMLER...79 KAYNAKLAR.. 79

4 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim boyunca mesleki bilgi ve beceri edinmemde, ilgi ve yardımlarını hiçbir zaman esirgemeyen, geniş bilgi ve deneyimlerini aktaran klinik şefimiz sayın hocam Doç. Dr. Melahat Dönmez Kesim e; Asistanlığım süresince her konuda yardımlarını esirgemeyen uzmanlarımız Op. Dr. İsmet Karlık a, Op.Dr. Alev Atış a ve Op. Dr. Savaş Özdemir e; Rotasyonlarım sırasında eğitimime katkıda bulunan hocalarım Patoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Fevziye Kabukçuoğlu na, III. Cerrahi Klinik Şefi Prof. Dr. Mehmet Mihmanlı ya ve I. Üroloji Klinik Şefi Op. Dr. Erbil Ergenekon a; Tezimin hazırlanmasında bana yardımcı olan Patoloji Kliniği nden Uzm. Dr. Tülay Başak a ve Çocuk Hastalıkları Yenidoğan Bölümü nden Uzm.Dr. Özgül Salihoğlu na; Asistanlığım boyunca birlikte çalıştığımız iş arkadaşlarım ve dostlarıma; Bana gösterdiği sınırsız sevgi, hoşgörü ve destekten dolayı sevgili eşime; Bugünlere gelmemde en büyük katkılardan birine sahip, haklarını hiçbir zaman ödeyemeyeceğim aileme; Manevi desteklerinden ve mesleki nedenlerle onları ihmal etmeme rağmen hoşgörülerinden dolayı biricik oğlum Gence Umut uma ve doğacak oğluma; Teşekkürler...

5 Dr. Burcu Özmen Demirkaya Aralık-2004 GİRİŞ VE AMAÇ Fetal büyüme ve gelişme fetal doku ve organların diferansiyasyonu, matürasyonu ve büyümesi ile karakterize bir durumdur (35). Fetal büyüme ve gelişmeyi etkileyen başlıca faktörler fetal genetik yapı, uteroplasental fonksiyon ve maternal çevredir. Bütün bu faktörlerin uygun olduğu koşullarda, sağlıklı bir fetus intrauterin somatik büyümesini tamamlar. Koşulların uygun olmaması durumunda ise fetal büyüme ve gelişme, olumsuz etkilenerek sınırlanabilir. Anormal maternal, fetal ve plasental faktörler tek tek veya hep beraber fetal büyüme ve gelişmeyi olumsuz etkileyebilirler (65,99). Fetusun büyüme ve gelişmesini etkileyen pek çok faktör olmakla birlikte bunlar arasında sigara içimi ve sigaraya maruz kalma; hem yaygınlığı hem de önlenebilir olması bakımından oldukça önemlidir (3,30). Sigara içiminin engellenmesi için yapılan bütün çabalara rağmen kadınlar arasında sigara içimi, özellikle gelişmekte olan ülkelerde hızla artmaktadır. Yapılan çeşitli çalışmalarda gebe kadınların bulundukları sosyoekonomik statülere göre değişen oranlarda sigara içmeye devam ettikleri gösterilmiştir. Sigara içimi intrauterin gelişme geriliği (İUGG) ne neden olması bakımından iyi araştırılmış ve doz-cevap eğrileri ile etkinliği gösterilmiş ajanlardan biridir (34,138). Gebelikte sigara içimi sadece İUGG ne neden olmakla kalmaz; bir çok gebelik komplikasyonlarına da sebep olur. Ayrıca bebekte gerek postnatal; gerekse de yaşamının ileri dönemlerini de etkileyecek bir çok olumsuz etkileri mevcuttur.

6 Gebelikte sigara içiminin majör etkileri; büyüme kısıtlılığı, artmış düşük riski, erken membran rüptürü, prematür doğum, ölü doğum, plasenta previa,dekolman plasenta, ani bebek ölümü sendromu ve çocukluk dönemi etkileridir (2,48,98,143). Bu konuda sayısız araştırmalar yapılarak sigaranın olumsuz etkileri gösterilmiştir ve bir çok yeni araştırma da henüz bilinmeyen zararlarını ortaya koymak için yapılmaya devam etmektedir. Annenin sigara içiminden veya annenin sigara dumanına maruz kalmasından fetusun ne oranda etkilendiği de çok önemlidir. İyi dökümante edilmiş doz-cevap eğrileri gözlemlenmiş, anne tarafından içilen sigara sayısı arttıkça fetal ağırlığın düştüğü görülmüştür (34,138,143). Bununla birlikte sigara içmemesine rağmen çevresinde sigara içilen annelerin bebeklerinde de sigara içen anne bebeklerindekine benzer bulgular olduğunu gösteren yayınlar mevcuttur (42,140). Postnatal yaşamda birçok organ tarafından yürütülen metabolik fonksiyonların hepsini tek başına intrauterin dönemde üstlenen bir organ olarak plasentanın embriyo ve fetusun büyüme ve gelişimi üzerinde sahip olduğu önem tartışılamaz. Plasentanın makroskopik ve mikroskopik incelenmesi sonucunda elde edilen bilgiler ışığında fetusun intrauterin dönemde maruz kaldığı olaylar hakkında bilgi edinilebilmesi mümkündür. Bu çalışmada kliniğimize başvuran ve doğum yapan tüm gebelerde, sigara içimi ve sigaraya maruz kalmayı sorgulayarak, bebeklerin ayrıntılı yenidoğan muayeneleri ile birlikte plasentalarda fetal büyüme ve gelişmeyi etkileyebilecek patolojik, anatomik bulguların mevcudiyetini araştırdık.

7 GENEL BİLGİLER I. SİGARA Dünya Sağlık Teşkilatı (WHO) tarafından sigara kullanımı, günümüzde bir biyo-sosyo-psikolojik zehirlenme hali olarak tarif edilmektedir. Sigara alışkanlığı, bireylerin birbirlerini etkilemesiyle bir sosyal zehirlenme ve ortaya çıkardığı tolerans hali, fizik ve psikolojik bağımlılık yapma özelliğiyle de aynı zamanda bir psikolojik zehirlenme durumudur(63). Toplumda sigara içiminin oldukça yaygın bir alışkanlık olması, sigara içenlerin %90 ının bu alışkanlığa 20 yaşından önce başlaması ve erkek kullanıcıların giderek azalırken, kadın kullanıcılarda artış olması, gebelikte sigara içimine daha sık rastlamamıza neden olmaktadır. WHO nün verilerine göre gelişmiş ülkelerdeki kadınların yaklaşık %20 si sigara içerken, gelişmekte olan ülkelerdeki kadınların yaklaşık %9 u sigara içmektedir (133). Bu kadınların çoğu sigara içmeye gebe kaldıklarında da devam etmektedirler. Bu majör bir halk sağlığı problemidir, çünkü sigara içimi sadece kadının sağlığına zarar vermekle kalmaz aynı zamanda gebelik komplikasyonlarına ve yenidoğanda ciddi sağlık problemlerine yol açabilir.

8 Amerika Birleşik Devletleri Halk Sağlığı Servisi ne göre, Birleşik Devletlerdeki bütün gebe kadınların sigarayı bırakması durumunda ölü doğumlarda %11 ve yenidoğan ölümlerinde %5 azalma olacağı tahmin edilmektedir (133). Halihazırda Amerika Birleşik Devletleri nde kadınların en azından %11 i gebeliklerinde sigara içmektedirler (84). Sigara dumanında 4000 den fazla kimyasal bileşen vardır. Bu kimyasallardan hangisinin gelişmekte olan bebeğe zararlı olduğu kesin olarak bilinmemekle birlikte, özellikle nikotinin ve karbonmonoksidin gebelik sonuçlarını olumsuz etkilediğine inanılmaktadır. Sigara yakıldığında sigara kağıdının da yanma ürünleri vardır. Sigara dumanı, tütün yandığı zaman oluşan yanma ve distilasyon ürünlerinin karmaşık bir birleşimidir. Sigara içen kişinin dışarıya üflediği hava ana duman olup yüksek ısıda oluşur (950 C) ve içen kişi için duman maruziyetinin temel kaynağıdır. Yan duman ise sigaranın içe çekişler arasındaki bekleme süresinde tüten duman olup daha düşük ısıdadır (350 C) ve çevresel sigara dumanının başlıca kaynağıdır (107). Pasif içicilerin aldığı yan duman, sigara içenler tarafından doğrudan inhale edilen dumanda tanımlanan tüm karsinojenleri içermekte ve sigara filtresinden de geçmediğinden ana dumandaki karsinojen ağırlığının 100 katı kadarını içinde bulundurmaktadır. Sonuç olarak sigara içmediği halde çevresel sigara içimine maruz kalanların da kan ve idrarlarında sigara metabolitlerine ve karsinojenlere

9 rastlanmaktadır. Bununla birlikte çevresel sigara dumanında hem duman bileşenlerinin konsantrasyonları hem de zamanla inhale edilen duman bileşenlerinin total miktarı, sigara içen kişi tarafından inhale edilenden çok daha düşüktür (17). Nikotin; tütünün aktif alkaloididir. Yağda çözünen bir molekül olup yarı ömrü 1-2 saattir. Biyolojik membranları kolaylıkla geçebilir. Nikotin; ağız, farinks mukozalarından ve akciğerlerden absorbe olur. Primer olarak karaciğerde metabolize edilir ve böbreklerden atılır (70,73). Kimyasal yapısı bakımından asetilkoline yakın bir benzerlik göstermemesine rağmen asetilkolin gibi otonom sinir sistemi ganglionlarında stimulus iletimini önce uyarır, arkasından bloke eder. Nikotin in metaboliti olan cotinine in hem amniyos mayiinde hem de bebek kordon kanında gösterilmesiyle plasental bariyeri geçtiği kanıtlanmıştır (73,87). Ancak fetus üzerine olan olumsuz etkilerinin hangi mekanizmayla gerçekleştiği tam olarak bilinmemektedir. Uterin arterlerde vazokonstriksiyon, direkt toksik etki veya plasental hasarlanmaya bağlı olabileceği yönünde görüşler mevcuttur (73,101). Karbon monoksid, sigara dumanının % 3-5 ini oluşturur. Sigara içimi ile de oluşan gazın %1-5 i inhale edilmektedir. İyi havalandırılmayan yerlerde sigara dumanının birikimiyle karbon monoksit seviyeleri de yükselir (13). Akciğer kapillerlerinde karbonmonoksit gazı, hemoglobinin hem grubundaki demir atomu ile birleşerek karboksihemoglobini oluşturur. Karbon monoksidin hemoglobine olan afinitesi, oksijenin hemoglobine olan afinitesinden 250 misli daha fazladır. Karboksihemoglobinin disosiasyon hızı ise oksihemoglobine oranla 250 defa daha yavaştır. Karboksihemoglobinin oluşması,

10 oksihemoglobin yapımını da azaltır. Böylece dokulara taşınan oksijen miktarı düşer. Karboksihemoglobin oluşumu geri kalan hemoglobinin oksijene olan afinitesini artırarak (Haldane olayı) oksihemoglobinin disosiyasyon eğrisini sola kaydırır (19). Eğrinin sola kayması, oksihemoglobinin ancak çok düşük parsiyel oksijen basıncı (PO 2 ) düzeyinde disosiye olabileceğini gösterir. Yani oksihemoglobin gereken PO 2 düzeyinde disosiye olmaz, dokularda PO 2 azalır. 100ml kandaki 16 gr. hemoglobinin yarısı karboksihemoglobine dönüştüğü zaman ölüm beklenebilir (60). CO+Hb COHb reaksiyonu geriye dönebilir. Böylece kandaki karbonmonoksit akciğerler tarafından temizlenir. Eliminasyon hızı, absorbsiyona etki eden faktörler ile orantılıdır. Bazı araştırmacılar; aralıklarla veya sürekli olarak düşük miktarda karbonmonoksit alınması sonucunda kandaki karboksihemoglobinin belirli bir seviyeyi aşması halinde; organizmada karboksihemoglobine karşı bir tolerans oluşabileceğini saptamışlardır. Bunun yanında, solunan havadaki karbonmonoksidin oranı belirli bir seviyenin üzerine çıktığında organizmada bir takım değişiklikler oluşacağından, karbonmonokside karşı tam bir toleranstan söz edilemeyeceğini belirten araştırmacılar da vardır (62). Beyin vücudumuzda en fazla oksijen kullanan organdır. Bunun için oksijen eksikliğinde diğer dokulara göre daha çok etkilenir. Erişkinlerde, alınan oksijenin dörtte biri beyin tarafından kullanılır. Yenidoğanda ise beyin, alınan oksijenin yarısını kullanır. Genel olarak kanda karboksihemoglobin seviyesinin yükselmesinin merkezi sinir sisteminde depresyon yaptığı; %10-20 arasında başağrısına, %50-60 arasında koma ve aralıklı konvülsiyonlara, %70-80 arasında

11 ise ölüme neden olduğu bilinmektedir. %10 un altındaki karboksikemoglobin seviyesinin ne gibi patolojik değişiklikler ortaya çıkardığı hakkındaki araştırmalar çok azdır (60,128). Sigara içimi ile inhale edilen karbonmonoksit gazının, kronik fetal hipoksi yaparak fetus üzerine olumsuz etki ettiği düşünülmektedir (20,46,55,81). II. PLASENTA Plasenta gebelik sırasında anne ile fetüs arasında besin transferini sağlarken temel bir endokrin organ görevini de görür. Fetal maternal sirkülasyon anatomik olarak fetal kan, sinsisyum ve anne kanından oluşur. İnsan plasentası hemokoryoendotelyal tiptedir. İnsan plasentasyonunun önemini anlamak için, hemokoryoendotelyal terimini açıklamak gerekir: Hemo; sinsisyotrofoblastların direkt olarak içinde yüzdükleri anne kanı, koryo; sinsisyotrofoblastlar, endotelyal; intravillöz mesafede fetal kanı sinsisyotrofoblastlardan ayıran fetal kapillerlerdir. Yani sinsisyotrofoblastlar direkt olarak anne kanı ile ilişkidedir, fakat kan plasentanın intervillöz bölgesinde fetal kapillerler içinde yer alır. Fetal kan, fetal kapiller duvarları intravillöz mesafedeki mezenkim ve sitotrofoblastlar tarafından sinsisyotrofoblastlardan ayrılmıştır. Normal şartlar altında fetal ve maternal kan direkt ilişki içerisine girmez. (Şekil 1). Ellisekiz hücreli blastula safhasında 5 hücre embriyoyu oluştururken, 53 'ü trofoblastları meydana getirmektedir. Hemen implantasyon sonrası, trofoblastlar hızla prolifere olarak çevredeki dokuya invaze olur. Erken dönemdeki trofoblastlar invaziv ve sitolitik davranışları dolayısıyla koryokarsinomu andırır. Histolojik olarak karakteristik sitoplazmik vakuolizasyon bulunur. Trofoblast invazyonunun

12 desidua tarafından, özellikle büyük granüllü lenfositlerle sınırlandığı düşünülmektedir. Fertilizasyondan sonra yaklaşık 12'inci günde insan plasentasında primer villuslar ayırt edilebilinir. Solid trofoblast sütunlarının mezenkimal hücreler ile invazyonu ile sekonder villuslar oluşur. Angiogenesis ile birlikte (villusların fetal vaskülarizasyonu) tersiyer villuslar oluşur. Maternal venöz sinüsler implantasyonun erken döneminde açık olmakla birlikte, fertilizasyondan sonra 14-15'inci güne kadar maternal kan intervillöz alana girmez. 17'inci günden itibaren fetal kan damarları fonksiyonel hale gelir ve plasental dolaşım başlar. Fetoplasental dolaşımın tamamlanması ise fertilizasyondan sonra 5'inci haftanın başına rastlar(61). Şekil 1. Plasenter kan dolaşımı

13 Maternal kan damarlarının oluşturduğu lakünler birleşerek, solid trofoblastik kolonların bulunduğu labirentleri meydana getirir. Trofoblastlarla döşenmiş labirent kanalları ve solid hücresel sütunlar, intervillöz alanı ve primer villöz dalları oluşturur. 4. ayda koliledonlarda villus sistemi tamamlanır ve 4. ayın sonunda plasenta tam şeklini almış olur. İntervillöz alanın oluşumu sırasında, ilk olarak endometriumun en yüzeyel tabakası trofoblastlarca invazyona uğrar. Arteriol ve spiral arterler invazyona uğradıktan sonra, bu damarların çeperlerinde damar düz kas hücreleri tahrip olur. Spiral arterleri invazyona uğratan sitotrofoblastlar, damar lümeninde kan akımının tersi yönde ilerleyebilir (27). Terme yaklaştıkça lümen içerisindeki trofoblastik hücrelerin sayısı azalır. Gebeliğin ortalarında, desiduanın tüm spiral arterleri içerisinde trofoblastik hücre bulunur (64). Sinsisyotrofoblastların maternal yüzünde, karmaşık mikrovillöz bir yapı vardır. Gebelik boyunca bu mikrovilluslar dökülür ve tekrar oluşur. Plasental elemanların arasında trofoblastlar, yapısal, fonksiyonel ve gelişimsel olarak en fazla değişiklik gösteren elemanlardır. İnvaziv olmaları blastokistin uterusa yapışmasını sağlarken, isminden de anlaşıldığı gibi, gebelik ürününün beslenmesinde rol alır ve endokrin fonksiyonu annenin gebeliğe fizyolojik adaptasyonunu sağlar. Sitotrofoblastlar germinal hücreler olarak bilinirken, bunlardan kaynaklanan sinsisyotrofoblastlar sekretuar hücrelerdir. Sitotrofoblastlar sınırları net izlenebilen, tek nükleuslu hücrelerdir ve sıklıkla mitoz izlenir. Sinsisyotrofoblastlar amorf şekilli, hücre sınırları belirsiz, çok nükleuslu, şekil ve büyüklüğü değişen hücrelerdir.

14 Villüslerde trofoblast nükleuslarının sayısı haftalardan, haftaya kadar dokuz kat artmaktadır. Sinsisyotrofoblast/sitotrofoblast oranı (9/1) gebelik boyunca değişmemektedir. Onikinci haftadan terme kadar villus yüzeyi 13 kat artarken, trofoblastik epitelin ortalama kalınlığı %56 azalmaktadır (86). Villuslar dallanmaya devam ettikçe, terminal dalların sayısı artarken, volümü azalır ve sitotrofoblastların baskınlığı ortadan kalkar. Sinsisyum inceldiğinde, damarlar daha belirgin hale gelerek yüzeye yaklaşır. Villusların stroması da yaşlanmayla birlikte değişiklik gösterir. Erken gebelik plasentasında bağ dokusu hücreleri bol miktarda gevşek intersellüler matriks tarafından ayrılırken, ileri dönemde stroma yoğunlaşır, hücreler daha sıkışık bulunur. Stromadaki başka bir değişiklik de fetal makrofajlar olarak bilinen Hofbauer hücreleridir. Bunlar yuvarlağa yakın şekilli, nükleusu kenarda, granül ve vakuollü sitoplazmaya sahiptir. Plasenta büyüdükçe ve yaşlandıkça meydana gelen histolojik değişiklerin, artan metabolik ihtiyaçları karşılamak üzere transportun etkinliğini arttırmayı amaçladığı düşünülmektedir. Bu değişiklikler: Sinsisyumda incelme, Langhans hücrelerinin kısmen kaybolması, stromada azalma, kapillerlerin sayısının artarak, sinsisyal yüzeye yaklaşmasıdır (26). Fetal maternal dolaşımlar birbirlerine çok yakındırlar ve her iki kan akımı plasental bariyer ile birbirlerinden ayrılırlar. Plasental bariyeri oluşturan tabakalar dıştan içe doğru şöyle sıralanır: 1) Villus yüzeyini kesintisiz örten ve intervillöz sahayı sınırlayan sinsisyotrofoblast tabakası,

15 2) İlk trimestirde kesintisiz, fakat sonra (ikinci ve üçüncü trimestir) kesintiye uğrayan sitotrofoblast tabakası, 3) Trofoblastik bazal membran, 4) Bağ dokusu, 5) Fetal endotel tabakası. Materno-fetal difüzyon aralığını oluşturan plasental bariyer gebeliğin 2. ayında mikron iken termde 4-5 mikrona iner ve villus kapillerleri trofoblastik bazal membran ile direkt temas haline gelerek madde alışverişi kolaylaşır(61). Fetal Zarlar Fetal zarlar içten dışa doğru amnion, chorion ve decidua veradan oluşur. Göbek Kordonu Fetusu plasentaya bağlayan ortalama cm boyunda, 1,5-2cm kalınlığında, mezoblastik bir oluşumdur. Kesitinde, iki arter, bir ven ve damarları çevreleyen bir bağ dokusu görülür (Wharton jeli). Göbek kordonu spiral şeklinde bükülür. Plasentaya genellikle santral giriş yapar. Fetoplasental Dolaşım Fetal deoksijene-venöz kan göbek kordonu yoluyla ve iki umbilikal arter ile plasentaya ulaşır, amnios zarı altında dallara ayrılır ve kotiledonlara girer. Kotiledon arterleri terminal arterlerdir. Her kotiledonun bir arter ve bir venası vardır. ViIIus dallanmalarına eşlik ederek bölünürler. Villus dalları terminal villuslara ayrılır iken, damarlarda arterio-venöz mikrosirkülasyon son bulur. Oksijenden zengin kan ise plasentadan fetusa tek bir umbilikal ven ile ulaşır.

16 Uteroplasental Dolaşım Uterusun kanlanması uterus arterleri tarafından sağlanır. Miyometriuma girdikten sonra uterus arterleri arkuat arterlere dallanır. Arkuat arterlerden ise radial arterler dallanır. Radial arterler miyometriumun orta 1/3 kısmını geçtikten sonra endometriumu besleyen bazal arterlere dallanır. Bazal arterler ise desidua ve intervillöz sahayı besleyen spiral arterlere (~ spiral arter) dallanır. Normal bir gebelikte ilk olarak postkonsepsiyon 12'inci günde miyometriyumun yüzeysel kısmını invaze eden trofoblastlar, spiral arterlerin duvarları boyunca ilerler. Müsküloelastik tabakasını kaybeden spiral arterlerde periferik direnç ve kan basıncı düşer. Trofoblastik invazyonun tamamlandığı ~20'inci gebelik haftasında sistemik kan basıncı en düşük düzeye iner. Radial arterlerde kan basıncı 70-80mmHg iken intervillöz sahada kan basıncı 10mmHg'dir. Bu basınç farkı fetus için optimum matemofetal madde alışveriş ortamı sağlar. Spiral arterler ile intervillöz sahaya giren kan venalar ile geri döner. Venalar desiduada göller teşkil edecek şekilde gelişmiştir. Fizyolojik bir gebelik sırasında uterusa yönelik kan akımı 50 ml/dak 'dan, gebelik sonunda 500 ml/dak' ya ulaşır. Termde plasentanın ölçümleri şöyledir: 18 cm çapında, cm kalınlığında, g arası ağırlığındadır. Intervillöz aralıklar tahmini ml'dir. Villusların toplam yüzeyi, yani anne fetus arasında madde değişme alanı metrekare 'dir (61).

17 Terme yakın uterusa gelen oksijenin yaklaşık yarısı ve glikozun üçte ikisi uteroplasental dokular tarafından tüketilir. Bu dokularda oksijen ve glikoz tüketimi beyin dokusundaki miktarlarla benzerlik göstermektedir. Gebeliğin ilk yarısında, uteroplasenter oksijen ve glikoz metabolizması, toplamın % 80 'ini oluşturmaktadır. (100). PLASENTA VE FETAL BESLENME Fetal beslenmede plasentanın rolü oldukça önemlidir. Plasentanın boyutu, yapısı, gelişimi, patolojik lezyonu ve fetus ile metabolik ilişkileri ile plasentanın transport ve metabolik mekanizmaları arasında sıkı bir işbirliği vardır. Bu işbirliği plasenta ile fetus arasında gerçekleşen madde alışverişini hem nitelik hem nicelik yönünden etkiler. Plasentanın glukoz uptake'i ve transferi, kolaylaştırıcı taşıyıcı proteinler tarafından yönlendirilir. (125). Tüm plasentada, glukozun membranlar arasında iki yönlü transportu mümkündür. Plasentadan fetusa glukoz transferi, fetusa glukoz geçişini arttırarak ve fetal glukoz miktarı ile birlikte fetal insülin salınımını arttırır. Artmış insülin konsantrasyonu ise fetal glukoz kullanımını ve plazma klirensini arttırır ve maternal glukoz düzeyi artar iken fetal glukozun artmasını sınırlar (49). Fetal glukoz/oksijen metabolik oranı 1'den küçüktür. Bu nedenle oksidatif ihtiyaçlar için glukoz dışında laktat ve gluktoz kullanılır. Plasentada üretilen laktat maternal ve fetal dolaşıma eşit oranlarda geçer, gluktoz ise sadece fetal dolaşıma geçer. Aminoasidler, asetat ve belki yağ asidleri, ketoasidler, oksidasyonda kullanılan diğer karbon ürünlerdir.

18 Maternal dolaşımdan fetal dolaşıma direkt olarak transfer edilen aminoasidler, maternal plazmadan aminoasid taşıyıcı proteinlerle mikro villus membranına taşınırlar ve trofoblastın sitozolünde konsantre edilirler (50). Bu işlem enerji gerektirir. Plasentada deaminasyon yolu ile amonyak üretilir. Bu amonyağın bir kısmı uterus dolaşımına salınır; önemli bir kısmı ise fetal karaciğere gider ve hepatik aminoasid ve protein sentezinde kullanılır (54). Maternal plazmada taşınan ya da dolaşan lipoproteinler plasental lipoprotein lipaz tarafından parçalanır. Açığa çıkan yağ asidieri, monogliseridler ve digliseridler, trofablastın içinde tekrar birleşirler. Maternal diyet ile plasentanın lipid transport ve metabolik kapasitesi, fetal dolaşıma lipid sağlamak üzere birlikte hareket ederler (69). Plasentanın Oksijen Tüketimi ve Fetusa Oksijen Transferi Plasentanın metabolik hızı çok yüksektir. Plasentanın aşırı oksijen kullanımı nedeniyle uterus venlerindeki P0 2 düzeyinde de düşme izlenir. Uteroplasental doku tarafından O 2 tüketimi fetusun fizyolojik hipoksisinin ana nedenidir. Fetal dokunun hızlı artışına bağlı olarak mutlak fetal oksijen tüketim hızı gebelik boyunca artar. Plasentanın Glukoz Tüketimi Uteroplasental dokunun glukoz kullanım hızı çok yüksektir ve uterusun glukoz uptake'inin ~%50-%70'ine karşılık gelir. Trofoblastik dokunun glukoz kullanım hızı beyin ve tümör dokusunun glukoz kullanım hızına yakındır. Koyun üzerinde yapılan çalışmalarda uteroplasental dokunun, kullandığı oksijenin %

19 50'sini metabolik olaylarda (glukogenezis, lipogenezis, aminoasid, fruktoz ve laktat üretimi vs) kullandığı gösterilmiştir (49). PLASENTANIN SALGILADIĞI HORMONLAR Steroid Hormonlar: 1) Progesteron: Corpus luteum gravidarumda (özellikle gebeliğin ilk 10 haftasında) ve daha sonra plasentada sinsisyotrofoblastlar tarafından yapılır. Üretilen progesteronun çoğu maternal sirkülasyona girer. Uteroplasental perfüzyon derecesi progesteron üretimini etkilemez. Progesteron, prostoglandin üretimini önleyerek miyometrium tonusunu ve eksitabilitesini düşürür ve gebeliği korur. Ayrıca immunosupresif etkileri de vardır. Yapılan çalışmalar, sigara içimi ile plasental progesteron seviyelerinin düştüğünü göstermektedir (105). 2) Östrojenler: Plasentada sinsisyotrofoblastlarda sentez edilirler. Biyosentez ve metabolizmasında plasentadan başka fetus adrenalleri, fetus karacigeri, anne karaciger ve böbrekleri rol alır. Protein sentezini ve RNA yapımını uyarmak, miyometriumda hipertrofi ve hiperplazi, östrejenlerin etkileri arasında sayılabilir. Annenin gebelikte sigara içimi ile, plasental aromataz sitokrom P-450 indüksiyonu süprese olur, bu da plasentanın östrojen üretme kabiliyetini azaltır (67). Sigara içenlerde üriner östriol ve HPL seviyeleri içmeyenler göre daha düşük

20 bulunmuştur (92). Protein Hormonlar: Sitotrofoblastlar temel plasental hücrelerdir ve sinsisyotrofoblastlar bu hücrelerden farklılaşırlar. Sinsisyotrofoblastlar, plasentanın fonksiyonel hücreleridir ve hormon ve protein üretimi burada yapılır. Sitotrofoblastlarda releasing hormonlar, nörohormonlar, inhibin ve aktivin üretilir. Sitotrofoblastlara ek olarak fetal membranlar ve desiduada da kortikotropin releasing hormon üretilir. Üretilen Hormonlar: Human Koryonik Gonadotropin (GnRH), Kortikotropin Releasing Hormon (CRH), Tirotropin Releasing Hormon (TRH), Somatostatin Human Koryonik Gonadotropin (HCG), Human Plasenlal Laktojen (HPL), Human Koryonik Growth Hormon (HGH), Human Koryonik Tirotropin (HCT) Human Koryonik Adrenokortikotropin (ACTH) Yukarıda sayılmış olan steroid ve protein hormonlar içinde Human Plasental Laktojen (HPL) hormonunun fetus için öncelikli bir yeri vardır. Diğer bir ismi de Human Koryonik Somatomammotropin olan HPL, plasentada sinsisyotrofoblastlardan salınır. Yapı olarak HGH'a benzer, ancak HGH'un somatotropin aktivitesinin ancak %3'üne sahiptir. Gebeliğin haftasında anne serumunda ortaya çıkar. Yarı ömrü kısadır (~15dak). Maternal dolaşımdaki HPL

21 düzeyi fetal ve plasental ağırlıkla ilişkilidir, gebeliğin son 4 haftasına dek yavaşça artar, sonra ise plato çizer. Fetal dolaşıma çok az oranda HPL karışır. HPL annede IGF-I üretimini stimüle eder ve insülin rezistansı ve karbonhidrat intoleransına neden olur. HPL'nin metabolik etkisi ile lipidler serbest yağ asidi olarak mobilize edilmektedir. Tokluk durumunda glikoz kullanımı artar. Bunun sonucunda glikoneogenez azalır ve dolaşımdaki serbest yağ asidierinin lipogenezi sonucu trigliserid olarak depolanmasıyla dolaşımdaki serbest yağ asid düzeyi azalır (126). Gebelik hızlandırılmış açlığa benzetilebilir. Açlık rölatif olarak hipoglisemi ile karakterizedir. Bu durum 2 majör etkiye bağlıdır: 1) Glukoz fetusun enerji kaynaklarının içinde en önemlisidir. Gradient farklılığı anneden fetusa sürekli glukoz transferini sağlar. 2) Plasental hormonlar, spesifik olarak östrojen ve progesteron ve özellikle HPL, maternal insülin etkisine ters etki gösterir. Özellikle gebeliğin ikinci yarısında HPL düzeyleri yaklaşık 10 kat artar. Gebelikteki diabetojenik eğilimin en önemli nedeni HPL'dir. Bu olay insülin seviyesinde artma ve birlikte hücresel yanıtta azalma (periferik insülin rezistansı ve hiperinsülinemi) ile karakterizedir. Açlık durumunda glukoz azalınca, HPL seviyesi artar. Böylece anne için başka bir enerji kaynağı bulunduğu için glukoz ve aminoasidler fetus için saklanmış olur. Uzun süren açlıkta, maternal yağ, enerji kaynağı olarak o kadar çok harcanır ki, maternal keton düzeyleri artar. Plasentadan serbest yağ asidi transferi kısıtlıdır. Fetus için gereken glukoz bulunur ise, fetal dokular plasentadan geçen ketonu kullanırlar. Böylece glukoz düzeyinde azalma, insülinde azalmaya ve

22 HPL'de artmaya, sonuç olarak da lipoliz ve keton düzeylerinde artmaya yol açar. Glukoz çok fazla olduğu zaman besin maddelerinin alım (bu durumda glukoz ve aminoasidler) yönü fetusa doğrudur. Bunun sonucu fetusda oluşan hiperinsülinemi büyüme için güçlü bir uyarıcıdır. Obezite ve gebelik hormonları bu olaya katkıda bulunur. Fetusun yetersiz beslenmesi fetal IGF-1 düzeyini azaltır ve sıklıkla insülin direnci ile birliktedir. Fetal growth hormonun olmadığı durumlarda (örn: anensefalik fetuslarda normal gelişme) fetal büyümenin devam etmesi HPL'nin fetal growth hormon gibi etki ettiğini göstermektedir. HPL'nin kan düzeyleri plasental fonksiyon ile ilişkilidir (126). Yapılan bir araştırmada sigara içen annelerin plasentaları incelendiğinde plasental growth hormone (PGH), sigara içmeyenlere göre azalmış bulunmuş ve kordon kanından alınan örneklerde sigara içen annelerin bebeklerinde IGF-I seviyeleri daha düşük saptanmıştır (25). PLASENTAL PATOLOJİLER Doğum ağırlığı, plasenta ağırlığı ve villus yüzey alanı ile yakın ilişki içindedir. Optimal plasental fonksiyon, plasentadaki makroskopik ve mikroskopik olaylara bağlıdır. Plasental yetersizlik gelişir ise plasenta fonksiyonlarını yerine getiremez. Maternal besin eksikliğinin eşlik ettiği plasental yetersizlik durumunda ise fetal büyüme negatif yönde daha fazla etkilenir. Azalmış plasental büyüme total besin transferini ters yönde etkileyecektir, azalmış HPL üretimi anneden fetusa yakıt mobilizasyonunu hafifletecektir. Düşük plasental enerji üretimi ve protein sentezi aktif aminoasid transportunu sınırlayacak ve glukoz transportunu

23 kolaylaştıracaktır. Düşük doğum ağırlığına eşlik eden plasental patolojiler şöyle sıralanabilir (35) : 1) İkiz gebelik(implantasyon yeri) 2) İkiz gebelik (vasküler anastomoz) 3) Korioanjioma 4) Villitis (TORCH) 5) Nedeni bilinmeyen villitis 6) Avasküler villi 7) İskemik villöz nekroz 8) Vaskülit (desidual arterit) 9) Mültipl infarktüs 10) Aşırı sinsisyal düğümler 11) Kronik ayrılma (plasental dekolman) 12) Masif perivillöz fibrin toplanması 13) Hidatiform değişiklikler 14) Anormal kordon girişi 15) Tek umbilikal arter 16) Fetal damar trombozu 17) Plasenta şekil anomalisi 18) Desidüal iltihap nekroz. Plasentanın Makroskopik Anomalileri 1) Gelişimsel anomaliler (şekil anomalileri),

24 2) işlevsel villus kitlesini azaltan lezyonlar, 3) Hematom ve trombüsler, 4) Plasentanın fonksiyonunu engellemeyen anomaliler, Gelişimsel Anomaliler Placenta extrachorialis: -Placenta circummarginata -Placenta circumvallata. Düşük doğum ağırlığında görülme sıklığı yüksektir. Plasenta membranacea: gebelik haftasına göre doğum tartısı düşüktür. Aksesuar Lob-Plasenta bilobata Fenestrate placenta= Anüler plasenta: Fetus gebelik haftasına göre düşük doğum ağırlıklıdır (61). İşlevsel Villus Kitlesini Azaltan Lezyonlar Perivillöz Fibrin Toplanması: Miyadındaki her plasentada villuslar arasındaki mesafede bir miktar fibrin vardır. Fakat plasentada gözle görülebilen plak şeklinde sert, beyazımsı tabakanın oluşması için bu fibrin maddesinin oldukça fazla olması gerekir. Histolojik olarak villuslar arasında fibrin maddesi artmış ve villuslar fibrin maddesi ile çevrilmiştir. Trofoblastik bazal membran kalınlaşmıştır. Villus stroması fibrotik ve damarlar sklerotik, hatta obliteredir. Perivillöz fibrin plak, miadındaki komplikasyonsuz gebelerde %22-25'inde,

25 preeklampsi ve hipertansiyonda %12-13 oranındadır. Bununla birlikte özellikle sigara içimi ile fibrin depozitlerinin varlığı arasında çeşitli çalışmalarda yakın korelasyon olduğu bildirilmiştir (24,85). Fibirinin genelde maternal kandan geldiği kabul edilir. Fibrin içinde bulunan villöz sinsisyotrofoblastlarının hipoksisi sonucu iskemik villöz nekroz gelişebilir. İUGG'ne neden olabilecek plasental lezyonlar arasında sayılır. İnfarktüs: Makroskopik olarak sınırları belli, koyu kırmızı ve orta derecede sert bir lezyon olan infarktüs en çok periferik kısımlarda görülür. Yaşlandıkça sertlik derecesi artar ve kahverengi, sarı-beyaz plak şeklini alır. Histolojik olarak erken infaktüsde etkilenen sahadaki villuslarda aggregasyon karakteristiktir ve intervillöz saha daralmıştır. Fetal villus damarlarında dilatasyon ve konjesyon görülür, sinsisyal çekirdekler erken nekrotik değişiklikler gösterir. Eski infarkt hayalet villuslardan oluşur. Miadında komplikasyonsuz gebeliklerin %25'inde plasentada villus parenkiminin %5'inden azını tutan küçük infarkt alanları vardır. Fakat villus parenkiminin %10'undan fazlasını tutan yaygın plasental infaktüs durumunda fetal hipoksi, İUGG ve intrauterin ölüm görülme sıklığı yüksektir (35,61). Plasentanın Primer Büyüme Defekti: Villus kitlesinin normalin altına inmesi ile plasental büyümenin etkilendiği,

26 dolayısıyla plasentanın fizyolojik kapasitesinin azaldığı ve fetal büyümeyi etkilediği düşünülmektedir. Bazı çalışmalar plasenta kitlesinin fetal büyümeyi kısıtlayıcı yönde bir rolü olmadığını göstermektedir ve plasenta ağırlığının bilinmesinin ufak bir değeri vardır(100). Hematomlar ve Trombüsler Retroplasental Hematom: Plasentanın bazal tabakası ile uterus duvarı arasında kan toplanmasıdır. Plasentanın maternal yüzünde belirgindir ve fetal yüze doğru kompresyon yapacak şekilde ilerler ve altta yatan villus dokusunun infaktüsüne yol açar. Reproplasental hematomlar uteroplasental arter rüptürüne ya da plasental venöz dönüşün obstrüksiyonuna bağlanmıştır. Tüm plasentaların ~%5'inde görülmekle beraber preeklamptik kadınların plasentalarında görülme sıklığı 3 misli fazladır. Retroplasental hematom görülen olguların %35'inde plasenta dekolmanının klinik belirtileri mevcuttur. Plasental dekolman için bağımsız risk faktörleri; preeklampsi, grand multiparite, velamentoz umblikal kord insersiyonu, sigara içimi, önceki fetal ölüm, ileri anne yaşı (>35 yaş) ve önceki düşüklerdir (132). %40'dan fazla bir oranda villus kitlesi, maternal kan akımından yoksun kalır ise fetal hipoksi ve ölüm görülme sıklığı yüksektir (61). Subamniotik hematom Marjinal hematom Masif subkoryal trombozis

27 İntervillöz trombozis: İntervillöz alanda villuslardan bağımsız bir trombüsdür. Fetal ve maternal kan karışımından oluşur. İntervillöz alana fetal kanamayı gösterir. Tüm plasentaların %40'ında görülür. Bu fetal komplikasyonlar canlı villus dokusunda oluşan kaybın direkt bir sonucudur. Plasenta normalde tüm fizyolojik kapasitesini kullanmakta olup hiçbir fonksiyonel rezervi yoktur. Bu nedenle plasental infaktüs bu sonuçlara neden olmaktadır. Sonuç olarak plasentanın infarktüs nedeni ile fonksiyon gören dokusunda %10'luk kayıp fetusun büyümesini ve canlılığını yakından etkilemektedir. Sonuç olarak yaygın infarktüs sadece anormal maternal damar yapısının ve plasentaya düşük maternal kan akımının olduğu durumlarda gelişmektedir. İnfarktüs canlı villus kaybından ziyade yukarıda belirtilen nedenlerden fetal komplikasyonlara yol açmaktadır. Yaygın plasental infarktüsün esas önemi ciddi olarak dolaşımı bozulmuş bir plasentayı gösteriyor olmasından gelir. Fetal Arter Trombüsü: Plasenta içinde soluk, kabaca üçgenimsi ve tavanı bazal tabakaya oturan bu makroskopik lezyon histolojik olarak avasküler villus içerir. Villusun stroması fibrotiktir ve fetal damarlarda obliteratif skleroz gelişir. Fetal sap arterinde organize trombüs görülür. Trombüs için predispozan faktörler ciddi inflamasyon (villus ya da korioamminitis), staz ve irritasyon (mekonyum), kalıtsal pıhtılaşma bozuklukları (maternal antifosfolipid antikorları) ve spesifik maternal hastalık (diabetes mellitus) dır (35). Trombotik vaskülopati özellikle gaz alışverişinin yapıldığı fetal vasküler yatağın küçülmesine yol açar.

28 Diğer Makroskopik Anomaliler Subkoryonik fibrin plakları, septal kistler ve gözle görülebilir kalsifikasyonlar sayılabilir. Kalsifikasyon plasentada nadir bir patoloji değildir. Bazen yaygın olabilir. Sıklıkla maternal yüzde görülür. Genellikle perivillöz alanlarda tespit edilir. Düşük anne yaşı, yüksek maternal sosyoekonomik durum ve yaz aylarında gerçekleşen gebelikler görülme sıklığını arttıran faktörlerdir. Ayrıca sigara içen gebeliklerde erken dönemlerde kalsifikasyon gözlenir. Plasentanın Histolojik Anomalileri Villus anomalileri: 4 grupta incelenir: 1) Villus matürasyon ve diferansiyon bozuklukları, 2) Azalmış maternal kan akımına ikincil değişiklikler, 3) Azalmış fetal villus kan akımına ikincil değişiklikler, 4) Patogenezi bilinmeyen anomaliler. Villus matürasyon ve diferansiyasyon bozuklukları: Villus yapısını oluşturan küçük terminal villuslar, maternofetal transferin en iyi şekilde gerçekleştirilebilmesi için optimal adaptasyon sağlarlar. Villus ağacının maturasyonu ile 20 ile 40. gebelik haftaları arasında plasentanın transfer kapasitesi 6 misli arttırılmış olur. Villus ağacının matürasyonu, plasentanın fonksiyonlarını

29 eksiksiz yerine getirebilmesi için gereklidir. Villus ağacının tam matürasyonu gerçekleşmez ve termde, terminal villus yetersizliği söz konusu olur ise plasentanın fonksiyonel etkinliği azalır. Bu nedenle gebeliğin sonuna doğru gelişen ve villus immatürasyonu olarak ifade edilen bu terminal villus yetersizliği durumunun, fetal gelişme geriliği ile birlikte görülme sıklığı yüksektir (61). Villus matürasyonunun artması ise villusların normalden fazla olgunlaşmasıdır. Özellikle preeklampsi vakalarında görülme sıklığı fazladır. Azalmış Uteroplasental Kan Akımına İkincil Değişiklikler: Ciddi maternal preeklampsi vakalarında olduğu gibi azalmış uteroplasental kan akımına maruz kalan villuslar sabit ve karakteristik bozukluklar gösterir. Trofoblastik bazal membranda düzensiz kalınlaşma ile birlikte villöz trofoblastik hücrelerde sayıca artış olur. Sigara içenlerde de uteroplasental kan akımının azaldığını düşündüren benzer plasental lezyonlar mevcuttur. Uterin arter rezistans indeksi ve bilateral notch ların kombine edildiği midtrimester uterin arter doppler bulguları, gebeliğin plasental vasküler riskini tahmin etmede en iyi yöntemdir (141). Azalmış Fetal Kan Akımına İkincil Değişiklikler: Lokalize villus gruplarında görülen bir patolojidir. Tam oksijenli maternal kan ile temas etmelerine rağmen, fetal sap arterinin trombozuna bağlı fetal dolaşımda azalma söz konusudur. Bu villuslarda stromal fibrozis ve aşırı sinsisyal düğümler göze çarpar.

30 Sinsisyal düğümler plasentanın ilk 3 ayında görülmezler. 32'inci haftadan itibaren villusların %20-30'unda görülür. Villusların üçte birinden fazlasında görülmesi normal kabul edilmez. Damarlanması bozuk villuslarda normale oranla sık görülür. Bu düğümlerin görülmesi genelde dejeneratif bir olayın meydana geldiğini gösterir. Yani trofoblastik hipoksi veya iskeminin bir belirtisidir. Uteroplasental iskemi, sinsisyal düğümleri arttıran en önemli etkendir (35,61). Bununla birlikte sigara içimi ile de plasentada sinsisyal düğümlerin ve köprüleşmelerin arttığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Patogenezi Bilinmeyen Anomaliler: Plasenta villuslarının fibrinoid nekrozu en sık görülen nedeni bilinmeyen patolojik olaydır. Bu genellikle trofoblastik bazal membran dışında bir nodül şeklinde P.A.S. pozitif bir maddenin, toplanması durumudur. Villus stroması içine girerek bazen tüm villusu işgal edebilir. Sigara içimi ile fibrinoid nekroz artışı arasında oldukça yakın bir ilişki bulunmakla birlikte sigara içimine spesifik değildir. Nedeni bilinmeyen villöz ödem: Plasenta villuslarında hacim artışı intervillöz alanın kapasitesini düşürür ve plasentaya maternal kan akımını kısıtlar. Fetal Arterlerin Histopatolojisi Fibromusküler Sklerozis: Mediada kas ve fibröz dokunun belirgin hiperplazisi ve intimada fibröz dokunun artması ile karakterize bir tezyondur.

31 Sonuç olarak vasküler lümen oblitere olur. Lokalize ve generalize şekillerde görülebilir. Generalize olarak ölü doğumların plasentalarında bulunur. Obliteratif Endarterit: Burada intimada şişme ve proliferasyon ile birlikte subendotelyal bazal membranın duplikasyonu söz konusudur. Vasküler lümen daralır. Obliteratif endarterit vazokanstrüksiyona yanıt olarak gelişir. Eğer vazokonstriksiyon uzun sürer ise villus ağacının distal kısımında bulunan küçük damarlarında yaygın skleroz gelişir. Plasentanın vasküler yatağında artmış direnç ile birlikte görülen bir değişikliktir. Bunlar plasentanın erken ayrılmasına ve yenidoğan ölümlerine neden olmaktadır. Bu patolojiye sahip annelerin, düşük kilolu yenidoğan doğurma riskleri artmaktadır. Spesifik Komplikasyonlarda Plasentada Oluşan Değişiklikler Preeklampsi: Preeklamptik gebeliklerde plasenta komplikasyonsuz gebeliklere göre daha ufak olur. Plasenta/fetal ağırlık oranı artmıştır. Plasentada infarktüs görülme sıklığı hafif preeklampside ~%33 iken ağır preeklampside ~%60'dır. Yaygın infarktüs ciddi preaklampsi vakalarının ~%30'unda görülür. Retroplasental hematom ~%12-15 arasında gözlenir. Histolojik olarak villus matürasyonu gebelik yaşına uygundur ve villus sitotrofoblastik hücrelerinde hiperplazi, villus trofoblastik bazal membranda kalınlaşma en önemli histopatolojik bulgudur. Bazı vakalarda fetal sap arterlerinin

32 vazokonstriksiyonuna bağlı (obliteratif endarterit) stromal fibrozis ve aşırı sinsisyal düğüm histopatolojik bulgulara eklenir. Preeklamptik gebelerde plasenta değişiklikleri azalmış uteroplasental kan akımına eşlik eder. Esansiyel Hipertansiyon: Esansiyel hipertansiyonlu gebelerde plasenta değişiklikleri nitelik yönünden preeklampsi vakalarında bulunan plasenta değişiklikleri ile aynıdır. Işık mikroskobunda sitotrofoblastik bazal membran kalınlaşması görülür. Bu değişiklikler uteroplasental iskemi sonucu gelişir. Uterus damarlarındaki hiperplastik arteriosklerozis sonucu artmış vasküler direnç uteroplasental kan akımının azalmasına yol açar. Bu hiperplastik değişiklikler, daha çok spiral arterlerde görülür. Diabetes Mellitus: Diabetik gebelerin plasentaları genelde diabetik olmayanların plasentalarından daha ağırdır. Fetal arter trombozu sıklıkla görülen bir patolojik lezyondur. %40 plasentada maturasyon gebelik haftasına uygun iken %60 plasentada immatürite ya da maturasyon artışı vardır. Villöz ödem sıktır. Villusun vasküler özelliği değişir. Birçok plasentada hipovaskülerdir ve perfüzyon zayıftır. Bunun yanında villus damarlarında da artış saptanabilir. Villus damarlarında artışın fetal diabetik mikroanjiopatinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Villus sitotrofoblastik hücreleri artmıştır ve trofoblastik bazal membranda lokal ya da diffüz kalınlaşma vardır. Perfüzyonun bozulduğu villuslarda stromal fibrosis ve aşırı sinsisyal düğüm oluşumu göze çarpar. Uzun süreden beri diabeti olup kan şekerinin iyi kontrol edilemediği vakalarda bu patolojik bulgular bariz olarak görülür.

33 Sistemik Lupus Eritematozus: Bu hastalığa eşlik eden yüksek perinatal mortalite, immun kompleks depolanmasına ya da iskemiye sekonder plasental hasara bağlıdır. Plasental vasküler yatakta damarlarda nekrotizan vaskülit vardır. Maternal Toksinler: Alkol: Plasenta bulguları aşırı infarktüs ve perivillöz fibrin plakları, stromal fibrozis ve aşırı sinsisyal düğüm oluşumundan ibarettir. Fetal villus perfüzyonu azalmıştır. İUGG ve fetal alkol sendromu görülebilir. Sigara: Işık mikroskobunda villus sitotrofoblastik hücrelerinde artış ve trofoblastik bazal membranında düzensiz kalınlaşma görülür. Sigara içenlerde uteroplasental kan akımı azalmıştır. Nikotinin ve karbonmonoksitin uterus damarlarına vazokonstriktör etkisi sonucu gelişir. Ayrıca sitotrofoblastik hücrelerde dejenerasyon vardır. Azalmış fetal ağırlık kısmen uygunsuz maternal oksijen ve besin desteğine, kısmen nikotin ve karbonmonksidin fetusa direkt etkisine bağlıdır. Nikotin de, karbonmonoksit de plasentanın erken yaşlanmasını olduğu kadar dejeneratif değişikliklerini de indüklerler. Dejeneratif değişiklikler koryonik villuslarda kollajen miktarının artmasını ve subtrofoblastik bazal membranın kalınlaşmasını indükler. Prematür yaşlanma ise sinsisyal tomurcukların artması ve plasentadaki yüksek yüzdeli apopitozis ile endikedir. Prematür yaşlanma ve

34 dejeneratif değişiklikler plasentanın fonksiyonel komponentini azaltarak gebeliğin olumsuz sonuçlanmasına neden olabilir. Bu da sigara içenlerdeki düşük doğum ağırlıklı bebeklerin sebebi olabilir. Trofoblastların apoptosis ile aşırı kaybı ve sinsisyal düğümler, hormonal dengesizliğe neden olarak erken doğuma neden olabilir (5,83). Gebelikte sigara içiminin preeklampsiye karşı koruyucu bir etkisi vardır ve bu paradoks, vasküler plasental patoloji dediğimiz olayın ne kadar kompleks olduğunu göstermektedir (141,114). Maternal sigara içimi, sitotrofoblast proliferasyonu ve diferansiyasyonu arasındaki dengeyi bozarak plasental gelişime zarar verir (40,127). Yine sigara içen kadınların plasentalarında alkaline ribonükleaz seviyeleri, muhtemelen protein sentezinde bozulma ile sonuçlanacak şekilde artmıştır. Sigara içenlerin çoğunun plasentalarında, histolojik incelemede villöz hiperplazi vardır (112). Sigara içenlerde sinsisyal düğümlerin ve sitotrofoblastik hücrelerin sayısı artmıştır; sinsisyal tomurcuklar ve vaskülosinsisyal membranlar gebelik ilerledikçe azalırlar. Üçüncü trimesterde günlük içilen sigara sayısına bağlı olarak ortalama doğum ağırlığı ve plasental ağırlık düşer (28). Sigara içimi arttıkça plasentalarda yetersiz perfüzyona karakteristik olan bazı mikroskopik lezyonlar da görülebilir. Ancak, kronik olarak düşük kan akımında görülen arteryel lezyonların çok daha azının sigara içenlerin plasentalarında görülmesi, bu yetersiz beslenmenin devamlı olmaktan ziyade

35 periyodik olduğunu düşündürür (94). Sigara içenlerin plasentaları, sigara içmeyen veya gebelik öncesi sigarayı bırakanların plasentaları ile karşılaştırıldığında, kapiller volüm fraksiyonunda azalma ve villöz membran kalınlığında artma görülmüştür. Bu değişiklikler plasentanın gaz alış veriş kapasitesini düşürerek bebekte gelişme geriliğine neden olabilir (18,19). Gebelikte sigara içimi plasental damarlanmayı etkiler. Villuslardaki azalmış fetal kapiller çapları plasental kan akımını etkiler ve fetus ve anne arasındaki besin ve gaz alışveriş alanının azalması da fetusun yetersiz beslenmesine neden olur (75). Gebeliklerinde sigara içen kadınların plasentalarının histolojik ve elektronoptiksel incelemesi, vaskülosinsisyal membranlarda gözeneklenmeye eğilimi, villöz sitotrofoblastik hücre proliferasyonunu, fokal sinsisyal nekrozu, azalmış sinsisyal pinositik ve sekretuar aktiviteyi, sinsisyal granüllü endoplazmik retikulumun dilatasyonunu, sinsisyal mikrovilli anormalliklerini, sinsisyotrofoblastların serbest plazma membranlarının fokal katlanmasını, isole sitotrofoblastik hücrelerin dejenerasyonunu, trofoblastik bazal membranın irregular kalınlaşmasını ve villöz kapiller endotelyal hücrelerin dejenerasyonunu gösterir. Bu değişikliklerin çoğunun nikotin ile indüklenen uterin damarların konstriksiyonu sonucu gelişen plasental iskemiye bağlı olduğu düşünülmekle beraber değişikliklerin bazıları bu temelde açıklanamaz ve bunların muhtemelen kadmiyum toksisitesi veya polisiklik aromatik hidrokarbonların birikmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Sigara içenlerde plasental fonksiyonlarda belirlenen bir azalma olmakla birlikte plasentanın iskemik hasarı onarma yeteneği ve kompensatuar hiperplaziye gitmesiyle üstesinden gelinebilir (136).

36 Mikroskopik incelemede sigara içenlerin plasental villilerinde atrofik ve hipovasküler değişiklikler izlenir (92). Plasenta, sigaranın indüklediği vasküler ve doku hasarının değerlendirilmesinde bir model olarak düşünülebilir. Sigara içenlerin plasentalarındaki karakteristik değişiklikler plasental villus bazal membranlarının kalınlaşması, villusların kollajen içeriğinde artış, villöz kapillerler ve arteriollerde vaskülarizasyon azalması ile birlikte intimal ödemin olmasıdır (8). Sigara içenlerin plasentalarında içmeyenler ile karşılaştırıldığında subkoryonik fibrin depozitleri ve plasental kalsifikasyonlar daha sık izlenmektedir (24). Ultrasonografik olarak da 37. gestasyonel haftada, sigara içen kadınların plasentalarında daha yüksek oranda kalsifikasyon gösteren Grade III maturasyon izlenmiştir (15,106). Gebelikte sigara içimi, maternal hemostazisi, plasental intervillöz alanda daha fazla koagülasyonu (fibrin tipi fibrinoid depozizasyonu) içerebilen aktive olmuş koagülasyon yolu ile arttırabilir. Bu da intervillöz hemodinamikleri ve fetusa oksijen ve besin transportunu etkileyebilir (85). Yapılan bir çalışmada sigara içenlerin plasentaları içmeyenlerin plasentaları ile karşılaştırıldığında oransal olarak daha fazla non-parenkimal ve daha az parenkimal doku içermekte olduğu; intervillöz alan volümü, periferal villöz kitle ve yüzey alanının rölatif olarak azaldığı görülmüştür. Bu çalışmanın sonuçları, gebelikte sigara içimi ile ilişkili perinatal morbiditenin, plasentanın fonksiyonel yapısındaki değişikliklerden ziyade, sigara dumanındaki bazı bileşiklerin kısmen plasental fonksiyona ve direkt olarak fetusa iskemik ve/veya toksik etkilerine bağlı olduğu hipotezini desteklemektedir (19,24). III. FETAL BÜYÜME

37 Fetus için mükemmel bir parazit denilmekle birlikte, maternal ve fetal nutrisyonel yoksunluk durumlarında fetal gelişim çok etkilenir (78). Fetus, fetal doku sentezi için gereken öncü maddeleri ve fetal oksidasyon metabolizması için gereken yakıtı temin edebilmek açısından maternal besin alımına ve maternal endojen substrat depolarına ihtiyaç duyar (6). Üçüncü trimestir boyunca, maternal insülin direnci fetusa daha fazla yakıt geçmesine katkıda bulunur. Gebelikte açlık döneminde, yakıt mobilizasyonu hızlanır. Bu durum annede serbest yağ asitleri ve keton cisimlerinde hızlı artış ile karakterizedir. Maternal yağ depolarının hızlandırılmış mobilizasyonu, insülin düzeyinde hızlı düşüş ve human koryonik somatomammotropin (human plasental lactogen-hpl) sekresyonunda artış ile daha kolay olur. HPL nin lipolitik aktivitesi vardır ve aynı zamanda maternal glukoz oksidasyonunu direkt olarak kısıtlar. Ek olarak, hipoinsülinemi nedeni ile maternal insüline bağımlı dokular tarafından glukoz alımı azalması sonucu, maternal glukoz tüketimi hafifletilmiş, sonuç olarak da fetusa glukoz temini sürdürülmüş olur. Ayrıca, maternal açlık döneminde mobilize olan alternatif substratlar, keton cisimleri gibi, plasentaya geçerek fetal büyüme ve gelişmeye katkıda bulunurlar. Bu hızlandırılmış enerji kaynağı mobilizasyonu kısa maternal açlık dönemlerinde fetal büyümeyi olumsuz etkiler. Fetal oksijen tüketiminde kullanılan substratlar, koyun fetuslarında da çok iyi belirlenmiştir (29). Buna göre glukoz %50, aminoasidler %25, laktat %20, serbest yağ asitleri %5-10 oranında fetal oksijen tüketiminde kullanılırlar. Daha önce belirtildiği gibi, gebelikte açlık döneminde fetusa giden substratlarda bir değişiklik olur. Yani, önce annede, sonra fetusda keton cisimleri artar. Ketonlar hem enerji üretiminde yakıt olarak, hem de aminoasidlerin, protein

38 ve lipidlerin öncüsü olarak fetus gelişiminde rol alırlar. Serbest yağ asidleri, özellikle esansiyel yağ asidleri, plasentaya geçmekle birlikte fetal enerji üretiminde rolleri sınırlıdır. Çünkü bunlar öncelikle vücut yapısına katılırlar ya da yağ dokusu gibi depo dokularda birikirler. Tablo 1.: Fetal büyümede rol alan hormonlar Büyüme hormonu (Gowth hormone) Tiroid hormonu Androjenler İnsülin Vitamin D (24,25-D 3 1,25-D 3 ) İnsülin like growth factor: Factor I (IGFI) Factor II (IGF II) Epidermal Growth Factor Nerve Growth Factor Platalet Derived Growth Factor Tablo 1 de belirtilen hormonlar içinde insülin fetusun "büyüme faktörü" olarak kabul edilir. Bilindiği gibi insülin plasentadan genelde geçmez; bu nedenle bu büyümeyi arttıran hormon fetal kökenli olmalıdır. İnsülin fetal yağ ve glikojen depolarının boşalmasına yol açmakla birlikte, kaslarda protein sentezini ve aminoasid uptake'ini arttırır. Fetal insülin üretimi eksikliğinde, (Pankreatik aplazi; geçici neonatal diabetes mellitus, ya da Langerhans adacıklarının konjenital yokluğu gibi) fetal büyüme bozulmuştur. Bundan başka reseptör veya postreseptör düzeyinde gelişen olaylara bağlı olarak, insülin periferik etkisi azalabilir ve fetal büyüme etkilenebilir. Doğuştan yüksek insülin direnci fetusun besin kullanımını azaltarak intrauterin gelişimini etkileyebilir. İn utero, uzun süreli hiperinsülinizme maruz kalan yeni doğanlarda ise