İlaç Tasarımında Kuantum Kimya Uygulamaları - I

Transkript

1 İlaç Tasarımında Kuantum Kimya Uygulamaları - I Doç.Dr. Hatice CAN Gebze Yüksek Teknoloji Enstitüsü Fen Fakültesi, Kimya Bölümü Gebze-Kocaeli

2 İçerik 1. Moleküler Model Oluşturulması 2. Geometri Optimizasyonu 3. Konformasyonel Tarama 4. Hesapsal Kimya Metodları 4.1. Moleküler Mekanikler (MM) 4.2. Semi-Empirikler 4.3. Ab-initio 4.4. Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi (DFT)

3 Hesapsal (Computational) Moleküler Model? Bir molekülün, *Atomik pozisyonlarının (atomların kartezyan koordinatları, bağ uzunlukları, bağ açıları ve dihedral açıları) *Moleküler yüzeylerinin (atom pozisyonları ve atom yarıçaplarına bağlı olarak) *Enerjilerinin (atomik mesafelerin, atom tipleri, bağ düzenlenmelerinden türetilmiş) matematiksel olarak ifade edilmesidir.

4 Moleküler Modelleme Teorik metodlarla bilgisayar üzerinde moleküllerin özelliklerinin ve davranışlarının hesaplanması ve simüle edilmesidir.

5 Tarihçe İlk teorik hesaplamalar 1927 de Walter Heitler & London Fritz 1940 larda bilgisayar ile karmaşık atomik sistemlerin dalga fonksiyonu çözümü 1950 lerde semi-empirik atomik orbital hesaplamaları bilgisayar yardımıyla İngiltere de yapılmıştır Smith, S. J.; Sutcliffe B. T., (1997). "The development of Computational Chemistry in the United Kingdom". Reviews in Computational Chemistry 70:

6 Moleküler Modelleme ile Neler Hesaplanabilir? Moleküler geometri Moleküllerin geçiş halleri ve enerjileri Kimyasal reaktivite IR, UV ve NMR spektrumları Substrate-enzim etkileşimleri Self-assembly sistemlerin morfolojik özellikleri Fizikokimyasal özellikler

7 Moleküler Modellemenin Uygulamaları Termokimyasal Hesaplamalar Kinetik Hesaplamalar QSAR/QSPR/QSRR Host-Guest Sistemleri İlaç Tasarımı Malzeme Dizaynı

8 Termokimyasal Hesaplamalar Oluşum ısısı Atomizasyon ısısı Proton afinitesi İyonlaşma potansiyeli Aktivasyon enerjisi Reaksiyon enerjisi Bağ kırılma enerjisi Kinetik Hesaplamalar Reaksiyon mekanizması Transition state in bulunması

9 QSAR/QSPR/QSRR Hesaplamaları İlaç etkinliği Toksisite tahmini Enzim bağlanması Fiziksel özellik tahmini(erime, donma noktaları vb.) Kromatografi alıkonma indisleri tahmini Host-Guest Sistemleri İlaç-Protein Zeolit-Reaktant Sensör-Sens Edilen Molekül

10 İlaç Tasarımı Yapısını bilinen ilaçları daha etkin kılmak Yapısı bilinmeyen yeni bir ilaç molekülü İlaç etkinlik mekanizmasının aydınlatılması Malzeme Dizaynı Optik, manyetik, termo-elektrik iletkenlik Mekanik Tribolojik Katalitik özellikler Adsorplama

11 Endüstriyel Uygulamaları

12 İlaç Tasarımı ve Geliştirilmesi Hastalık Tanısı Sorumlu proteine ait etkili ilaç bulma (2-5 yıl) Hastalığa sebep olan proteinin eldesi (2-5 yıl) Klinik öncesi testler (1-3 yıl) İnsan üzerinde denemeler (2-10 yıl) Fomülasyon & Üretim USA-FDA onayı (2-3 yıl)

13 Moleküler Modelleme Doğru teknikler kullanılırsa deneysel sonuçlarla uyumlu veriler elde edilir. Avantajlar Tehlike arzetmez Zamandan ve maddi kaynaklardan tasarruf Daha hızlı ve kolay veri elde edilmesi Dezavantajları Yanlış yöntem hata getirir Teorinin getirdiği sınırlamalar Her yöntem her moleküle uymamaktadır

14 Moleküler Modelleme Basamakları 1. Moleküler Model Oluşturulması 2. Geometri Optimizasyonu 3. Moleküle ya da reaksiyona ait özelliklerin hesaplanması

15 Moleküler Modelleme Basamakları 1. Moleküler Model Oluşturulması Moleküle ait yapının programa tanıtılması için: a) Kartezyen Koordinatları Atomların x,y,z, koordinat eksenindeki pozisyonları kullanılarak molekül tanımlanır. b) Internal Koordinatlar Molekülün geometrisi Z-matrisi tipindeki bir matrisle ifade edilebilir.bu matriste atomların pozisyonları, atom numarası, bağ uzunluğu, bağ açısı ve dihedral açısı ifade edilir. Bu koordinantları pratik olarak programa girilebilmek için Grafiksel Kullanıcı Arayüz Graphical User Interface, GUI kullanılır. GUI aracılığıyla molekülün geometrisi ekrana çizilerek programa tanıtılır.

16 Moleküler Modelleme Basamakları 1. Moleküler Model Oluşturulması a) Kartezyen Koordinatları

17 Moleküler Modelleme Basamakları 1. Moleküler Model Oluşturulması b) Internal Koordinatlar Örnek: Formaldehitin z-matrisinin oluşturulması Bağ uzunlukları (Å) Bağ açıları (derece) C--O C-H H-C-O H-C-O-H *K. Takagi and T. Oka, "Millimeter wave spectrum of formaldehyde", J. Phys. Soc. Japan, 18 (1963) 1174.

18 Moleküler Modelleme Basamakları 2. Geometri Optimizasyonu geometri optimizasyon=enerji optimizasyon=enerji minimizasyon Minimum enerjili stabil moleküler yapı (konfigürasyon) Geometri optimizasyonu sırasında moleküler yapıda: Bağ uzunlukları Bağ açıları optimize edilerek değerleri değişir. Dihedral açıları

19 Moleküler Modelleme Basamakları 2. Geometri Optimizasyonu Geometri optimizasyonu sırasında molekül yapısında meydana gelen değişiklikler (molekülün konformasyonu) ve mevcut geometriye karşılık gelen molekülün toplam enerjisi, o molekülün Potensiyel Enerji Yüzeyi (Potential energy Surface, PES) ni oluşturur. Optimizasyon başlamadan önce GUI kullanılarak oluşturulan molekül geometrisi dengede olmayan yani stabil olmayan bir yapıdır. Geometri optimizasyonu, bu yapının geometrik parametrelerini (bağ uzunlukları, bağ açıları ve dihedral vb ) değiştirerek moleküler sistemin enerjisini minimum hale getirecek şekilde matematiksel bir prosedürün uygulanmasıdır. Geometrik parametrelerin (bağ uzunlukları, bağ açıları ve dihedral vb ) değiştirilmesi atomaların hareket ettirilmesi ile gerçekleşir.

20 Moleküler Modelleme Basamakları 2. Geometri Optimizasyonu Potensiyel Enerji Yüzeyi (PEY) PEY, bütün mümkün atomik düzenlenişler üzerinden atomlar topluluğunun potansiyel enerjisi yoluyla belirlenen çok boyutlu yüzeydir. N atomdan oluşan bir sistemin potansiyel enerji yüzeyi 3N-6 tane koordinat boyutuna sahip olacaktır. Bu boyut sayısı kartezyen uzayın üç boyutlu olmasının bir sonucudur. PEY, bağ uzunlukları, açılar ve torsiyon açıları cinsinden yani iç koordinatlar ile tanımlanabilir. Farklı molekül geometrilerinin molekül enerjisi üzerindeki etkisi, moleküle ait (PEY) lerinin incelenmesi ile görülür. Molekülün enerjisi, çekirdeklerinin konumlarının bir fonksiyonudur.

21 Moleküler Modelleme Basamakları 2. Geometri Optimizasyonu Potensiyel Enerji Yüzeyi (PEY) PEY üzerinde özellikle incelenen noktalar en uygun moleküler yapılara karşılık gelen yerel minimumlar (local minimum), tüm PEY üzerindeki en düşük enerjili nokta olan global minimumlar (global minimum) ve geçiş yapısına karşılık gelen eyer noktalarıdır (saddle point). Eyer noktaları minimumları birleştiren yollar üzerindeki en düşük enerjili bariyerlerdir ve dolayısıyla geçiş durumları ile doğrudan ilgilidirler.

22 Siklohegzanın PEY i Global maxima Local maxima Local minima Global minimum

23 Moleküler Modelleme Basamakları 2. Geometri Optimizasyonu Bir molekülün özelliklerini hesaplamak için moleküler geometriyi çok iyi tanımlamak bunun için de PEY üzerinde minimumlara karşılık gelen noktaların koordinatlarını bulmak gereklidir. PEY üzerinde minimum aramaya karşılık gelen bu işlem geometri optimizasyondur. Geometri optimizasyonu başlangıç geometrisindeki moleküler yapı ile başlar ve optimizasyon süreci boyunca PEY i tarar. Bunun için ilk olarak E p potansiyel enerji, X 1m, X 2m,. minimum enerjili noktalara karşılık gelen konumlar olmak üzere gradyan vektörü g

24 2. Geometri Optimizasyonu Moleküler Modelleme Basamakları Sonraki adımda ise gradyan vektörünü sıfır yapan noktalara ulaşılmalıdır. Bu noktalar minimum enerjili durumlara karşılık gelir. g = (0,0,...) PEY üzerindeki bir noktada enerji ve gradyan hesabı yapıldıktan sonra bir sonraki adımda gidilecek yöne karar verilir. Çoğu optimizasyon algoritması enerjinin konuma gore ikinci türevi olan kuvvet sabitlerinden oluşan Hessian matrisi de hesaplar. Kuvvet sabitleri yüzey eğriliğini tanımladıkları için sonradan gidilecek yön ile ilgili bilgi içerirler. Optimizasyon, kuvvetin sıfır olduğu noktaya yakınsandığında süreç tamamlanmış olur. Geometri optimizasyonunda en sık kullanılan üç yöntem; 1. Basamaklı İniş (Steepest Descent) 2. Eşlenik Gradyan (Conjugte Gradient) 3. Newton-Raphson yöntemleridir.

25 Konformasyon Analizi Konformasyon Nedir? Bir molekülde sadece sigma bağı (tek bağ) etrafında dönmeler vardır.sigma bağı etrafında grupların dönmesinden meydana gelen geçici molekül şekillerine molekülün konformasyonları denir. Grupların sigma bağı etrafında dönmeleri sonucu molekülün uğradığı enerji değisiminin analizine ise konformasyon analizi denir. Moleküllerin farklı konformasyonları onların farklı özellikler göstermesine sebep olabilir. Örneğin bir biyomolekülün bir fonksiyonu için o molekülün berlirli bir konformasyonda bulunması gerekir. Buda genellikle düşük enerjili konformasyonlarıdır. Büyük biyomoleküllerin düşük enerjili haldeki konformasyonlarını bulmak için konformasyonel analiz yapmak gerekir.

26 Konformasyon Analizi

27 Etanın Konformasyon Analizi

28 Hesapsal Kimya Metotları

29 Moleküler Mekanik Klasik mekaniğin moleküllere uygulanmasıyla yapılan hesapsal yöntemler moleküler mekanik hesaplamalardır. Bu yöntemde atomlar küreler olarak düşünülür ve kütleleri elementlerin türüne bağlıdır. Bu yöntemde kimyasal bağlar ise yaylar olarak ele alınır ve bağların tekli, ikili, üçlü olmasına göre yayların sertliği değişir. Moleküllerde birbirine bağlı atomlar arasında farklı kuvvetler olabilmektedir. İtme ve çekmelere sebep olabilecek yükler bulunabilmektedir. Bu da bağ açısı, dihedral açılar gibi değişimlere neden olabilmektedir. Bu tür parametreleri tanımlamak içi deneysel ve teorik metotlar kullanılmaktadır. Moleküler mekanikte klasik fizikten farklı olarak Kolomb etkileşimleri gibi bazı eşitliklerde kullanılır. Sistemin toplam enerjisini hesaplayabilmek için mümkün olabilecek tüm etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır. Her bir enerji terimini hesaplamada kullanılan eşitliklerin tamamı ve birleştirilmiş parametreler kuvvet alanı olarak adlandırılmaktadır. Farklı molekül türleri için geliştirilmiş farklı kuvvet alanları bulunmaktadır. Moleküler mekanik metodlar hızlı olması sebebiyle özellikle büyük moleküllerin hesaplanmasında oldukça iyi bir metottur. Fakat birçok bileşik çeşidi için elde edilebilecek parametrelerin eksik olmasından dolayı eksiklikleri bulunmaktadır. Bununla birlikte elektronları ve orbitalleri hesaba katmadığı için moleküllerin reaktivitesi ve kimyasal reaksiyonlar üzerinde çalışmalar için uygun değildir.

30 Moleküler Mekanik binlerce atomlu moleküllere, proteinlere organikler, oligonucleotidler, peptidler, ve sakkaridler (metallo-organikler ve inorganikler) vakum ve solvent ortamı sadece temel hale MD aracılığı ile termodinamik ve kinetik özelliklerin hesaplarında uygulanabilir.

31 Moleküler Mekanik Moleküler mekanik çok hızlıdır. Klasik fizik kanunlarının basit formülasyonlara sahip olması. Kullanılan kuvvet alanları deneysel verilerle birleştirilmiştir. Moleküler mekanik bağ yapmayan etkileşimleri belirleyemez. Elektronik etkileri hesaba katmadığı için. Moleküler mekanik ilaç tasarımında çok kullanılır. Kenetlenme (docking) teknikleri moleküler mekaniğe dayanır.

32 Moleküler Mekanik

33 Moleküler Mekanik

34

35 Moleküler Mekanik Uygulamaları Moleküler mekanik rutin olarak inorganik, biyolojik ve polimerik sistemlern Yapı Dinamik Yüzey Termodinamik özelliklerinin incelenmesinde kullanılır. Biyolojik aktivite tipleri olan Protein katlanması Enzim katalizi Protein stabilitesi Moleküler tanınma (DNA, protein ve membran komplekslerinde) Konformasyonel değişiklik (biyomoleküler fonksiyonla ilgili) Küçük moleküllerin büyük moleküllere bağlanma enerjilerinin belirlenmesi Aminoasitlerin pka ları konularıyla ilgili hesaplamalarda kullanılır.

36 Moleküler Mekanik Metodunu İçeren Paket Programlar HYPERCHEM AMBER GAUSSIAN CHARMM DL_POLY GROMACS LAMMPS NAMD XPLOR

37 Yaygın Kullanılan Kuvvet-Alanları (Force-Fields)

38 VİZULASYON PROGRAMLARI MOLEKÜL GÖRÜNTÜLEMESİ İÇİN GAUSSVIEW MOLDEN MOLEKEL PYMOL ECCE ARGUSLAB VMD VEGAZZ DEEPVIEW DISCOVERY STUDIO JMOL PERİYODİK SİSTEMLER İÇİN MATERIALS STUDIO CRYSTAL MAKER VMD

39

40

41

42

43 TEŞEKKÜRLER