Metastatik Renal Hücreli Kanserde Cerrahi Tedavinin Yeri

Transkript

1 Kitap Bölümü DERMAN Metastatik Renal Hücreli Kanserde Cerrahi Tedavinin Yeri Keremhan Gözükara Giriş Son on yılda kullanım sıklıkları, birçok alanda göstermiş oldukları belirgin başarı ile beraber artmış olan hedefe yönelik tedaviler (sorafenib, sunitinib, bevacizumab, axitinib, pazopanib, everolimus ve tamsorilmus) aynı şekilde metastatik renal hücreli kanser (mrhk) tanısı alan ya da metastaz gelişmiş ya da önceki tedaviyi takiben cerrahi alanda veya başka bir alanda rekürrens gösteren hastalarda da sistemik tedaviler de başarıyla uygulanabilmektedir[1]. Bu tedavilerde kullanılan ajanlarla endotelyal büyüme faktörleri (VEGF) ve mammalian target of rapamycin (mtor) sinyalizasyonu gibi hücre içi çoklu yolaklar hedef alınmaktadır. Bunlardan halen kronolojik olarak ilk sıralarda yer alan interlökin-2 (IL-2) üzerinde birçok kontrollü çalışma yapılmış olsa ve makul bir seçenek olarak görülse dahi hipotansiyon, pulmoner ödem gibi ağır yan etki profili nedeniyle ileri onkoloji merkezleri dışında gerekli yüksek-etkin- doz kullanımı yaygın değildir[2]. Sistemik tedaviyi uygulamada yaşanan bu gibi zorlukların yanı sıra, mrhk li hastaların hepsinde tümör davranışı aynı olmamaktadır. Bazı veriler ışığında yavaş büyüme paterni gösteren aktif cerrahi DOI: /DERMAN.3733 Received: Accepted: Published Online: Corresponding Author: Keremhan Gözükara, Üroloji ABD, Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Antakya, Türkiye. GSM: Derman Tıbbi Tıbbi Yayıncılık 1111

2 yada medikal tedavilerden öte dikkatli ve yakın takibin yapılacağı bazı hasta alt grupları bulunduğu söylenebilir [3, 4]. Bilgilendirilmelerine rağmen, tümör tipi ne olursa olsun mrhk li hastaların çoğu gözlem ve takip yerine aktif müdahale talebinde bulunmaktadır. Aktif müdahalede sistemik tedavi veya cerrahi tedavi tek başlarına uygulanabilmekle beraber son zamanlardaki çalışmalar bunların kombinasyonlarının da en az tek uygulamalar kadar başarılı olacağını göstermektedir. Cerrahi Tedavi Cerrahi tedavi birçok şekilde mrhk hastasının yönetiminde önemli bir yer tutmaktadır. Şöyle ki; - Nefrektomi; kombine bir tedavinin parçası olarak, tümörün kitlesini azaltmak amaçlı sistemik tedavi öncesi - Metastazektomi; bir veya sınırlı sayıda yaygın metastazın çıkarılması için - Palyatif nefrektomi; primer tümörün yarattığı ağır lokal ve sistemik semptomların kontrol edilmesi amacıyla uygulanabilir. A. NEFREKTOMİ Bu zamana kadar mrhk li hastalarda sitokin bazlı immunoterapiler en etkin kullanılan ve sonuç elde edilen tedavi seçeneği olarak karşımıza çıkmaktadır. Fakat yakın zamanda yapılan meta analizlerle immunoterapiye tam yada kısmi yanıtın %13 lerde kaldığı ve hastaların bu tedavi modalitelerinden kısıtlı yarar gördükleri ortaya konmuştur[5]. Geriye dönüp baktığımızda, hasta seçiminin iyi olmaması ile beraber mrhk li hastalarda primer tümörün çıkarılmasını takiben (sitoredüktif ya da debulking nefrektomi) metastatik hastalıkta regresyon tanımlanmasına rağmen bu tanımlanan regresyonun anlamlı olmadığını görüyoruz (%2) ve bu oran cerrahiden kaynaklanan morbidite/mortalite oranlarıyla (%2) karşılaştırılınca anlamlı bir fark oluşturmamaktadır[6, 7]. Sistemik tedavi öncesi uygulanan nefrektomi dikkatlice seçilmiş mrhk hastalarında mantıklı bir tedavi se- Derman Tıbbi Yayıncılık 112 Derman Tıbbi Yayıncılık 2

3 çeneğidir. İki prospektif randomize çalışma ile sistemik immunoterapi öncesi sitoredüktif nefrektominin yararının objektif olarak ortaya konulması hedeflenmiştir. Bunlar Soutwest Oncology Group (SWOG) ve European Organisation of Oncology Research and Treatment of Cancer (EORTC) öncülüğünde gerçekleştirilmiş çalışmalardır [8, 9]. Her iki çalışmada da hastaların dahil edilme kriterleri; histolojik olarak gösterilmiş mrhk varlığı, primer tümöral kitlenin cerrahi olarak çıkarılabilir olması ve Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performans durumunun(tablo 1) 0 veya 1 olması olarak belirlenmiştir [10]. Elde edilen veriler Tablo 2 de sunulmuştur. Tablo 1. ECOG Performans Durumu Evre ECOG 0 Tamamen aktiftir, hastalık öncesi aktivitelerinin hepsini zorlanma olmadan yerine getirir. 1 Hafif düzeyli mesleki işlerini, ev işlerini sürekli olarak yapabilir, fakat zorlu işlerde zorlanır. 2 Öz bakımını sürekli olarak yapabilir fakat mesleki aktivitelerini yerine getiremez. Uyanık kaldığı vaktin yarısından fazlasında ayaktadır. 3 Belli sınırda öz bakımını yapabilir. Uyanık kaldığında vaktinin yarısından fazlasını yatağa ya da sandalyeye bağımlı şekilde geçirir. 4 Tamamen engelli. Öz bakımını yapamaz. Tamamen yatağa ya da sandalyeye bağımlıdır. 5 Ölü ECOG; EasternCooperativeOncologyGroup - SWOG çalışmasında randomize seçilmiş 246 mrhk hastasında nefrektomi ve sonrasında interferon α (5 mu/m2 haftada 3 defa) tedavisiyle sadece hızlı interferon α tedavisi karşılaştırılmıştır[8].çalışma, tek başına uygulanan interferon α tedavisi ile karşılaştırıldığında, tedavi öncesi nefrektomi olan grupta genel sağkalımda istatistiksel anlamlı artış ile sonlanmıştır. Nefrektomi olan ve immunoterapi alan hasta grubunda performans skoru 0 olanlar, performans skoru 1 olanlara göre daha uzun yaşamıştır (ortalama 17 ay). - EORTC tarafından yürütülen ikinci çalışmada rando- Derman Tıbbi Tıbbi Yayıncılık 1133

4 Tablo 2. Faz 3 IFN- α ve nefrektomi çalışması Çalışma Hasta sayısı Ortalama Sağ kalım(ay) IFN Cerrahi + IFN p Tedaviye yanıt (%) IFN Cerrahi + IFN p Post operatifimmunoterapi alamayanlar (%) Operatifmortalite (%) SWOG EORTC Kombine AD RE 1(0.8) RE 1 (2.4) (5.6) 2 (1.4) AD, anlamlı değil; EORTC, EuropeanOrganizationfortheResearchandTreatment of Cancer; IFN, interferon; RE, Rapor edilmedi; SWOG, SouthwestOncologyGroup. mize olarak seçilen 83 mrhk hastasında da SWOG çalışmasında bahsedilen tedavi modaliteleri uygulandı[9] ve progresyona kadar geçen süre ve genel sağ kalım sürelerindeki iyileşmeler immunoterapi öncesi sitoredüktif nefrektominin yararını bir kez daha gözler önüne serdi. Yukardaki çalışmalarda ve diğer başka yayınlarla gösterildiği üzere tek başına tedavi seçeneği olarak sistemik immunoterapi uygulanmasına tam yanıt beklendiği kadar yüksek değildir[11]. 3. kromozomun kısa kolunda yer alan vonhippellindau (VHL) genindeki mutasyonların ortaya konmasıyla beraber, bu mutant genin RHK deki rolü daha iyi anlaşılabilmiş ve bunlara yönelik molekül hedefli tedavi ( MHT) modaliteleriyle sistemik immunoterapi bir ileri aşamaya taşınmıştır. Geliştirilen sorafenib, sunitinib, tamsorlimus ve bevacu- Derman Tıbbi Yayıncılık 114 Derman Tıbbi Yayıncılık 4

5 zimab gibi moleküller çeşitli basamaklarda VHL gene mutasyonunun yarattığı dengesizlikleri hedef almıştır. Bu arada bu moleküler tedavi modalitelerinin hep şeffaf hücreli tip RHK tedavisinde kullanılmış olması, diğer histopatolojik varyasyonlar hedeflenmemiş olması da akılda tutulmalıdır.[12] MHT alan hastalarda birincil ve ikincil tedavilerde progresyonsuz sağ kalım oranlarında iyileşme gösterilse de bu tedaviler nadiren tam yanıt sağlamaktadır ve bu yüzden küratif değillerdir ve hayat kalitesi üzerineve sağlıklı yaşam kalitesi üzerine yarar da gösterilememiştir[13]. Bununla beraber randomize olmayan çalışmalarda mrhk li hastaların sitoredüktif nefrektomiden yarar görebileceğine dair bulgular gösterilmiştir. Sitoredüktif nefrektomi tedavisi alan hastaların randomize şekilde tedavi almayan hastalar ile karşılaştırıldığı bir çalışmada [14], sitoredüktif nefrektomi grubunda artmış sağkalım (ortalama 19.8 aya karşılık 9.4 ay; HR 0.68) gösterilmiştir. Hasta grupları arasında performans skorlamalarına göre sınıflandırma yapılarak sonuçlar tekrar değerlendirildiğinde ise kötü risk profiline sahip hastaların cerrahiden daha az yarar sağladığı gösterilmiştir. Elde edilen veriler cerrahi için aday belirlerken çok dikkatli davranılmasını kuvvetle önermektedir. Hasta seçimi Hastanın prognozunun, primer hastalığın ve metastatik sahanın radyolojik özelliklerinin, önerilen sistemik tedavi seçeneklerinin cerrahi öncesi histolojik tanının ortaya konma gereksinimi bir arada multidisipliner bir yaklaşımla değerlendirilmeli ve her hasta için uygun plan yapılmalıdır. Çünkü sağ kalım beklentisi az olan ve hastalığı hızlı progresyon gösterecek olan hastalarda,sistemik tedavilerin yan etkilerini de göz önünde bulundurursak, tedavilerin uygulanabilirliği, devamlılığı ve yararı azalacaktır [15]. Halihazırda mrhk olan ve nefrektomi yapılacak hastaların seçiminde kullanılabilecek evrensel kriterler mevcut değildir. Genel olarak, hastanın sonradan sistemik Derman Tıbbi Tıbbi Yayıncılık 1155

6 tedavi alabileceği akılda tutularak hasta seçimine büyük bir özen gösterilmelidir. Hastada cerrahiye gitmeden önce, tümör yükünün %75 den fazlasının çıkartılabilir olması, ECOG performans skorunun 0 veya 1 olması, hastanın yeterli organ fonksiyonuna sahip olması, yaygın karaciğer veya kemik metastazı ya da santral sinir sistemi tutulumu yönünden bulgu olmaması gibi pozitif faktörlerin varlığı cerrahiye kabulü kolaylaştırmaktadır [16]. Motzer ark. [17] sistemik tedavi öncesi hasta seçiminde dikkatli davranılmasını ve seçim yaparken hastaların [Karnofsky performans durumu (Tablo 3)[18, 19] (<80%), yüksek serum laktatdehidrogenaz (> 1,5 kat; normalin üst sınırından), düşük hemoglobin (< normalin alt sınırından), yüksek düzeltilmiş serum kalsiyum düzeyi (> 10 mg/dl), ve önceden nefrektomi olmaması durumu] belli kriterlere göre 3 risk grubuna ayrılmasının cerrahi sırasında ve sonrasında karşılaşılacak mor- Tablo 3. Karnofsky performans durumu skalası (%) kriterler Normal aktivitesini ve işini sürdürebilir, özel bakıma ihtiyacı yok. 100 Normal, yakınması yok, hastalık bulgusu yok. 90 Normal aktivitesini sürdürebilir, hastalığın birkaç semptomu veya bulgusu olabilir 80 Bazı zorluklarla beraber normal aktivitesini sürdürür, hastalığın minör bulgu ve belirtisi var İş yapamaz, evde 70 Kendine bakabilir, normal aktivite ve işini yaşayabilir, birçok yapamaz kişisel ihtiyacını kendi başına hal- 60 Biraz yardıma ihtiyaç duyar, kişisel ihtiyaçlarının büyük kısmını karşılayabilir. ledebilir, değişik düzeylerde yardım ihtiyacı vardır. 50 Yardıma ve tıbbi bakıma ihtiyaç duyar 40 Engelli, özel sağlık hizmeti ve yardım gerektirir. Kendi ihtiyaçlarını gideremez, has- 30 Hastane bakımı gerektirecek derecede ağır engelli fakat ölüm riski yoktur tane yada ayarında özel bakım gerektirir. Hastalık hızlıca 20 Çok hasta, hastanede aktif destek tedavisi gereksinimi vardır ilerleyebilir. 10 Ölmek üzere, ölümcül süreç hızlı ilerliyor. 0 Ölü Derman Tıbbi Yayıncılık 116 Derman Tıbbi Yayıncılık 6

7 bidite ve mortalite oranlarında düşmeyi ve cerrahiyi takip eden sistemik tedaviye yanıtı belirleyici olabileceğini göstermişlerdir. Diğer bir retrospektif analizde,international MetastaticRenal Cell Cancer Database Consortiumun (IMDC) veritabanı kullanılarak nefrektomiden yarar görüp görmeyecek hastaları belirlemede kullanılan kriterlerden bahsedilmiştir [14]. Bu çalışmayla beraber; - Anemi - Trombositoz - Nötrofili - Karnofsky Performans Durumu < %80 - Tanı ile tedavi arasında geçen zamanın < 1 yıl olması kriterlerinin 4 yada fazlasının olması yada beklenen sağ kalım süresinin <12 ay olması durumunda yapılacak nefrektomidenyarar elde edilemeyeceği sonucu çıkarılmaktadır. Nefrektomi ve Molekül Hedefli Tedaviler mrhk de molekül hedefli ajanların aktiviteleri göz önünde tutulursa nefrektomi öncesi kullanımları fazlasıyla klinik ilgi çekmiştir. Bu hasta grubunda nefrektominin rolü hakkında bilgi sınırlı olmasına ve prospektif klinik çalışmaların sonuçlarının olmamasına rağmen dikkatlice seçilmiş mrhk li hastalarda (özellikle öngörülen yaşam süresi >12 ay olan ve <4 kötü prognostik faktörü olanlar) başlangıçta sitoredüktif nefrektomi uygun bir seçim olabilir. Yine retrospektif veriler dikkatli seçilmiş mrhk li hastalarda sitoredüktif nefrektominin rolü hakkında bazı bilgiler vermektedir. Örneğin nerdeyse hepsi ya VEGF yada mtor inhibitörü kullanmış IMDC hasta havuzunda bulunan 1700 e yakın hastanın dahil edildiği bir çalışmada [20] 982 sitoredüktif nefrektomi olmuş ve 676 cerrahi tedavi olmamış hasta karşılaştırılmış;cerrahiye giden hastaların genel sağkalım sürelerinin cerrahi tedavi almayanlara göre belirgin üstün olduğu gösterilmiştir. Cerrahiye alınacak hastaların değerlendirilmesi sırasında analizlere kötü prognostik risk faktörleri Derman Tıbbi Tıbbi Yayıncılık 1177

8 eklendikten sonra dahi cerrahi; progresyonsuz ve genel sağ kalım sürelerinde belirgin üstünlük göstermektedir. Devam eden SURTİME çalışmasında nefrektominin metastazlı hastalardaki rolünü daha iyi anlamak hedeflenmiştir. (Yazarın Notu: SURTİME (Surgery or Surgery after Sunitinib Maleate in Treating Patients with metastatic Renal cell Cancer) faz 3 çalışmasında hızlı sitoredüktif nefrektomi sonrası sunitinib tedavisi alanlarla sitoredüktif cerrahi öncesi ve sonrası sunitinib tedavisi alan hastalar karşılaştırılmaktadır. Çalışma 2015 yılı itibariyle devam etmektedir) Bir yandan sitoredüktif nefrektomi ve sistemik tedavi kombinasyonlarının diğer tedavi modaliteleri üzerine üstünlüğü araştırılırken diğer yandan cerrahi öncesi uygulanacak moleküler hedefli tedavinin perioperatif komplikasyon geliştirme potansiyeli üzerine çalışmalar başlatılmıştır [21]. Birçok yayında (faz 2 çalışmaların da dahil olduğu) nefrektomi öncesi sistemik hedefe yönelik kullanımı güvenli ve uygulanabilir bulunmuş, anlamlı peri- yada post-operatif morbidite artışı gösterilememiştir [22, 23]. mrhk Hastalarda Lenfadenektominin Yeri Lenf nodu disseksiyonunun (LND) RHK deki yeri halen tartışmalıdır. Randomize çalışmalarda LN(-) olan vakaların çok az bir kısmında patolojik olarak LN(+) liği gösterilebilmiştir [24]. Metastatik hastalara gelirsek, retroperitoneal lenfadenektominin nefrektomi kapsamında yapılmasının evre 4 ile gelen hastadaki olası pozitif katkısı üzerine yeterli çalışma yoktur [25]. Bunun aksine yüksek riskli hastalarda (tümör boyutu >10 cm, klinik evre T3-4, yüksek Fuhrmann evresi, sarkomatoid histoloji ya da koagülatif tümör nekrozu varlığında LND nun yararlı olabileceği de gösterilmiştir [26]. Ek olarak retroperitoneal lenf nodlarının varlığı sistemik tedavi başarısızlığı için kuvvetli bir prediktör olarak gösterilmiştir [27]. Derman Tıbbi Yayıncılık 118 Derman Tıbbi Yayıncılık 8

9 B. METASTAZEKTOMİ mrhk li hasta grubunda metastazektomi birçok durumda uygulanmıştır. - Tanı anında evre 4 olan hastalarda; nefrektomiyle beraber - Nefrektomi sonrası metastatik hastalık gelişen hastalarda - Sistemik tedaviye rağmen hastalığı devam eden hastalarda Hasta Seçimi mrhk olan seçilmiş vakalarda metastatik odağın rezeksiyonu ki metastazektomi olarak adlandırılır- uzun dönem hastalıksız sağ kalıma katkı sunabilen bir tedavi seçeneğidir. mrhk tanısı almış ve metastazı olan hastalarda yüksek 5 yıllık sağ kalım oranı gibi başarı göstergeleri en çok metastazı tam olarak rezeke edilebilen hastalarda elde edilir [28, 29]. Nefrektomiden metastaz saptanana kadar geçen hastalıksız sağ kalım süresinin 1 yıldan uzun olması, tek metastaz odağı olması ve ECOG performans durumunun 0 ya da 1 olması ve tedavi öncesinde sitotoksik kemoterapi almamış veya aşırı kilo kaybı olmamış olması da sağ kalımı arttıran bağımsız parametrelerdir. Akciğer Metastazları İyi seçilmiş ve izole akciğer metastazı olan hastalarda 5 yıllık sağ kalım %20-50 oranındadır. Sadece akciğer metastazı olan hastaların metastazlarının tam çıkartılması tam olmayan rezeksiyonuyla karşılaştırıldığında belirgin artmış sağ kalımla alakalı gösterilmiştir [28]. Kemik Metastazı Kemikten metastaz eksizyonu iyi seçilmiş hastalarda ağrı palyasyonunu ve tümör kontrolünü sağlamak amacıyla yapılabilir. mrhk li soliter lezyonu olan hastalarda en iyi sonuçlar, ağrılı, kırık ihtimali olan soliter kemik metastazlı hastalarda elde edilmektedir [30]. Az sayıda kemik metastazı (oligo-) olan hastalarda stere- Derman Tıbbi Tıbbi Yayıncılık 1199

10 otaktik radyocerrahi (SRS) giderek artan oranda kullanılmaktadır [31]. Beyin Metastazları Beyin metastazı varlığında tedavi seçenekleri; - Cerrahi rezeksiyon - Tüm beyin irradyasyonu - SRS Buna rağmen tedavi yaklaşımından bağımsız olarak prognoz kötüdür ve ortalama hayat beklentisi 9 aydır [32]. Tedaviye başlamadan önceki performans skoru <%80 olması, tanıdan tedaviye geçen sürenin < 12 ay olması ve >3 alanda beyin metastazı olması durumunda prognoz kötüdür. Karaciğer Metastazı Karaciğer metastazlarının sağ kalıma negatif etkisi olsa da[33]metakronöz soliter karaciğer metastazlarının rezeksiyonu morbidite yüksek olsa dahi yapılabilmektedir. Son dönem yapılan çalışmalar dikkatli hasta seçimiyle rezeksiyon sonrası 2 yıllık sağ kalım oranlarının %50 i geçtiği bildirilmiştir. Burada hastanın tanıdan cerrahiye gidene kadarki geçen sürenin 24 aydan fazla olması, tümör kitlesinin< 5cm olması, gerekli olduğunda karaciğer rezeksiyonunun tekrarlanabilir olması ve tam şifa ile taburcu etmek amacıyla cerrahi uygulanması hastaların şansını arttıran faktörlerdir [34]. Tiroid Metastazı RCC sıklıkla tiroid bezine metastaz yapar [35]. Tanıda ince iğne biyopsisi gerekir. Metastazektominin sağ kalıma katkısını gösteren sınırlı sayıda çalışma vardır. Pankreatik Metastazlar Pankreatik metastazlı hastalarda prognozun daha iyi olduğu görülmektedir. Belki de organın yavaş metabolik yapısıyla alakalıdır. Ek olarak pankreatik tutulumu olan hastalarda nedeni bilinmese de hedefe yöne- Derman Tıbbi Yayıncılık 120 Derman Tıbbi Yayıncılık 10

11 lik ajanlara verilen yanıt daha iyi olmaktadır [36]. Metastazektomilive metastazektomisiz hasta serilerinde 5 yıllık sağ kalım süreleri karşılaştırılmış ve metastazektomili olgularda sağ kalımın daha iyi olduğu gösterilmiştir. Sistematik tedavi sonrası rezidüel hastalık İyi seçilmiş hastalarda sistemik tedaviyi takiben metastatik hastalığın rezeksiyonu etkili bir yol gibi görünmektedir. İnterlökin 2 ile sistemik tedavi sonrası kısmi rezeksiyon sonrası kalan hastalığın rezeksiyonu ile anlamlı uzun dönem hastalıksız sağ kalım sürelerine ulaşılabilmektedir [37]. C. PALYATİF NEFREKTOMİ Nefrektomi, primer tümörün sistemik ve lokal ağır etkilerini kontrol altına almak amacıyla da kullanılmıştır [38]. Buna rağmen birçok durumda hedefe yönelik tedaviler olan VEGF veya tirozinkinaz inhibitörleri (TKI) ilk olarak sistemik etkileri kontrol altına almak adına uygulanmış ve bunu nefrektomi izlemiştir. GENEL ÖZET Tanı anında mrhk veya metastaz gelişen yada ilk tedavisi sonrası tekrar eden hastalığı olan hastalarda genelde sistemik tedavilerle başlanır. Genelde de hedefe yönelik ajanlar kullanılır. Cerrahi dikkatlice seçilmiş hastaların yönetiminde önemli yer tutmaktadır. Tüm çalışmalar retrospektif randomize olmayan karşılaştırmalı çalışmalar olduğu için veriler yanlılık ve yetersizlik açısından büyük risk taşımaktadırlar. İnterferon-alfa (IFN-α) ile sitoredüktif nefrektominin beraber uygulanması iyi performans durumu olan mrhk li hastalarda sağ kalımı arttırmaktadır. (Kanıt düzeyi 1a) Sitoredüktif nefrektomiyle beraber tek veya az (oligo-)metastazların tam rezeksiyonu hastanın sağ kalımını ve iyileştirebilir ve sistemik terapiyi geciktirebilir. Derman Tıbbi Yayıncılık

12 (Kanıt düzeyi 3) Beyin ve muhtemel kemik metastazlarını katmazsak, metastazektomi halen birçok bölge için en uygun lokal tedavi seçeneğidir.(kanıt düzeyi 3) Retrospektif karşılaştırmalı çalışmalar kuvvetli bir şekilde mrhk li vakalarda tam metastazektominin genel sağ kalım, kansere spesifik sağ kalım ve sistemik tedavinin geciktirilmesi üzerine yararına işaret etmektedir.(kanıt düzeyi 3) RHK den kemik ve beyin metastazlarına radyoterapi verilmesi lokal semptomlarda belirgin rahatlamaya neden olabilmektedir. (ör. ağrı).( Kanıt düzeyi 3) mrhk li hastalarda sitoredüktif nefrektomi uygun seçilmiş hastalara önerilmektedir. (Öneri düzeyi C) Metastazın rezeksiyonu için bir kriter veya öneri yapılamaz. Her vaka kendi içinde ayrıca ele alınmalı, risk profili, performans durumu, hasta özellikleri ve lokal kontrolü sağlamada alternatif teknikler mutlaka göz önünde bulundurulmaktadır.(öneri düzeyi C) Her bir vakada kemik metastazları için stereotaktik radyoterapi, beyin metastazları için SRS semptom rahatlaması için önerilebilir.(öneri düzeyi C) Kaynaklar 1. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, Kumpf J, Coldman A, Wilt T: Immunotherapy for advanced renal cell cancer. The Cochrane database of systematic reviews 2005(1):CD Kilbourn RG, Fonseca GA, Trissel LA, Griffith OW: Strategies to reduce side effects of interleukin-2: evaluation of the antihypotensive agent NGmonomethyl-L-arginine. The cancer journal from Scientific American 2000, 6 Suppl 1:S Park I, Lee JL, Ahn JH, Lee DH, Lee KH, Jeong IG, Song C, Hong B, Hong JH, Ahn H: Active surveillance for metastatic or recurrent renal cell carcinoma. Journal of cancer research and clinical oncology 2014, 140(8): Matsubara N, Mukai H, Naito Y, Itoh K, Komai Y, Sakai Y: First experience of active surveillance before systemic target therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Urology 2013, 82(1): Aulitzky WE, Kaufmann M: [Immunotherapy for advanced renal cell carcinoma]. Der Urologe Ausg A 2004, 43(1):85-92; quiz Elhilali MM, Gleave M, Fradet Y, Davis I, Venner P, Saad F, Klotz L, Moore R, Ernst S, Paton V: Placebo-associated remissions in a multicentre, randomized, double-blind trial of interferon gamma-1b for the treatment of metastatic renal cell carcinoma. The Canadian Urologic Oncology Group. BJU international 2000, 86(6): Derman Tıbbi Yayıncılık 122 Derman Tıbbi Yayıncılık 12

13 7. Walther MM, Yang JC, Pass HI, Linehan WM, Rosenberg SA: Cytoreductive surgery before high dose interleukin-2 based therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Journal of urology 1997, 158(5): Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, Bearman SI, Roy V, McGrath PC, Caton JR, Jr., Munshi N, Crawford ED: Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. The New England journal of medicine 2001, 345(23): Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, de Prijck L, Sylvester R, European Organisation for R, Treatment of Cancer Genitourinary G: Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001, 358(9286): Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP: Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. American journal of clinical oncology 1982, 5(6): Wagner JR, Walther MM, Linehan WM, White DE, Rosenberg SA, Yang JC: Interleukin-2 based immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma with the kidney in place. The Journal of urology 1999, 162(1): Wysocki PJ, Zolnierek J, Szczylik C, Mackiewicz A: Targeted therapy of renal cell cancer. Current opinion in investigational drugs 2008, 9(6): Coppin C, Kollmannsberger C, Le L, Porzsolt F, Wilt TJ: Targeted therapy for advanced renal cell cancer (RCC): a Cochrane systematic review of published randomised trials. BJU international 2011, 108(10): Choueiri TK, Xie W, Kollmannsberger C, North S, Knox JJ, Lampard JG, McDermott DF, Rini BI, Heng DY: The impact of cytoreductive nephrectomy on survival of patients with metastatic renal cell carcinoma receiving vascular endothelial growth factor targeted therapy. The Journal of urology 2011, 185(1): Escudier B, Eisen T, Porta C, Patard JJ, Khoo V, Algaba F, Mulders P, Kataja V, Group EGW: Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2012, 23 Suppl 7:vii Fallick ML, McDermott DF, LaRock D, Long JP, Atkins MB: Nephrectomy before interleukin-2 therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma. The Journal of urology 1997, 158(5): Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J: Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 1999, 17(8): Crooks V, Waller S, Smith T, Hahn TJ: The use of the Karnofsky Performance Scale in determining outcomes and risk in geriatric outpatients. Journal of gerontology 1991, 46(4):M Schag CC, Heinrich RL, Ganz PA: Karnofsky performance status revisited: reliability, validity, and guidelines. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 1984, 2(3): Heng DY, Wells JC, Rini BI, Beuselinck B, Lee JL, Knox JJ, Bjarnason GA, Pal SK, Kollmannsberger CK, Yuasa T et al: Cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastases from renal cell carcinoma: results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. European urology 2014, 66(4): Chapin BF, Delacroix SE, Jr., Culp SH, Nogueras Gonzalez GM, Tannir NM, Jonasch E, Tamboli P, Wood CG: Safety of presurgical targeted therapy in the Derman Tıbbi Yayıncılık

14 setting of metastatic renal cell carcinoma. European urology 2011, 60(5): Smaldone MC, Fung C, Uzzo RG, Haas NB: Adjuvant and neoadjuvant therapies in high-risk renal cell carcinoma. Hematology/oncology clinics of North America 2011, 25(4): Karam JA, Devine CE, Urbauer DL, Lozano M, Maity T, Ahrar K, Tamboli P, Tannir NM, Wood CG: Phase 2 trial of neoadjuvant axitinib in patients with locally advanced nonmetastatic clear cell renal cell carcinoma. European urology 2014, 66(5): Blom JH, van Poppel H, Marechal JM, Jacqmin D, Schroder FH, de Prijck L, Sylvester R, Group EGTC: Radical nephrectomy with and without lymph-node dissection: final results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) randomized phase 3 trial European urology 2009, 55(1): Vasselli JR, Yang JC, Linehan WM, White DE, Rosenberg SA, Walther MM: Lack of retroperitoneal lymphadenopathy predicts survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. The Journal of urology 2001, 166(1): Capitanio U, Becker F, Blute ML, Mulders P, Patard JJ, Russo P, Studer UE, Van Poppel H: Lymph node dissection in renal cell carcinoma. European urology 2011, 60(6): Laguna MP: Re: Extent of lymph node dissection at nephrectomy affects cancer-specific survival and metastatic progression in specific sub-categories of patients with renal cell carcinoma (RCC). The Journal of urology 2015, 193(2): Alt AL, Boorjian SA, Lohse CM, Costello BA, Leibovich BC, Blute ML: Survival after complete surgical resection of multiple metastases from renal cell carcinoma. Cancer 2011, 117(13): Dabestani S, Marconi L, Hofmann F, Stewart F, Lam TB, Canfield SE, Staehler M, Powles T, Ljungberg B, Bex A: Local treatments for metastases of renal cell carcinoma: a systematic review. The Lancet Oncology 2014, 15(12):e Yang JC, Abad J, Sherry R: Treatment of oligometastases after successful immunotherapy. Seminars in radiation oncology 2006, 16(2): Straka C, Kim DW, Timmerman RD, Pedrosa I, Jacobs C, Brugarolas J: Ablation of a site of progression with stereotactic body radiation therapy extends sunitinib treatment from 14 to 22 months. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2013, 31(23):e Gore ME, Hariharan S, Porta C, Bracarda S, Hawkins R, Bjarnason GA, Oudard S, Lee SH, Carteni G, Nieto A et al: Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma patients with brain metastases. Cancer 2011, 117(3): McKay RR, Kroeger N, Xie W, Lee JL, Knox JJ, Bjarnason GA, MacKenzie MJ, Wood L, Srinivas S, Vaishampayan UN et al: Impact of bone and liver metastases on patients with renal cell carcinoma treated with targeted therapy. European urology 2014, 65(3): Alves A, Adam R, Majno P, Delvart V, Azoulay D, Castaing D, Bismuth H: Hepatic resection for metastatic renal tumors: is it worthwhile?annals of surgical oncology 2003, 10(6): Hegerova L, Griebeler ML, Reynolds JP, Henry MR, Gharib H: Metastasis to the Thyroid Gland: Report of a Large Series From the Mayo Clinic. American journal of clinical oncology Medioni J, Choueiri TK, Zinzindohoue F, Cho D, Fournier L, Oudard S: Response of renal cell carcinoma pancreatic metastasis to sunitinib treatment: a Derman Tıbbi Yayıncılık 124 Derman Tıbbi Yayıncılık 14

15 retrospective analysis. The Journal of urology 2009, 181(6): ; discussion Fleischmann JD, Kim B: Interleukin-2 immunotherapy followed by resection of residual renal cell carcinoma. The Journal of urology 1991, 145(5): Flanigan RC: Role of surgery in metastatic renal cell carcinoma. Seminars in urology 1989, 7(3): Derman Tıbbi Yayıncılık