NIDDM ve Hipertansiyon. Prof. Dr. H. Hüsrev Hatemi

Transkript

1

2 NIDDM ve Hipertansiyon Prof. Dr. H. Hüsrev Hatemi

3 Diabet ve Hipertansiyon Diabetik hastalarda, büyük damar hastalıkları ve ateroskleroz, anlamlı olarak fazla görülür. Diabetiklerde, diabetik olmayanlara göre obezite, hiperkolesterolemi, HDL kolesterol düşüklüğü, hipertrigliseridemi, hiperinsülinemi ve hipertansiyon, en az iki kat sıklıkta görülür. Bazı araştırıcılar, obezite, insülin direnci ve hipertansiyon arasındaki ilişkileri doğrudan, hiperinsülinemi ile açıklamaktadırlar.

4 Obezite-İnsülin Direncinin Hipertansiyon ile İlişkileri Gallipeau ve Mc Neill a göre, hiperinsülinemi durumunun hipertansiyon ile sonlanması multifaktöryel bir mekanizmaya bağlıdır. Sempatik sinir sistemi tonus bozukluğu, endotelyuma bağımlı damar genişlemesi (relaksasyon) bozulması, endotelin-1 ve tromboksan gibi endotel kökenli kontraksiyon faktörlerinde artış gibi faktörler sayılabilir.

5 Diabet, Hipertansiyon, Obezite, ve İnsülin Direnci İnsülin infüzyonu yapılması durumunda plasma noradrenalin miktarlarının artışı, hiperinsülinemi ile sempatik sinir sistemi hiperaktivitesi arasındaki ilişkiyi gösteren kanıtlardandır. Hipertansiyonlu anne-babanın normal tansiyonlu çocuk ve torunlarında, yirminci yaştan sonra hipertansiyon yoksa bile insülin direnci bulunması metabolik sendrom açısından ilginçtir.

6 Diabet, Hipertansiyon, Obezite ve İnsülin Direnci Hipertansiyon, insülin dirençli kişilerin üçte birinde, Metabolik Sendrom bileşenlerindendir. İnsülin direnci ve hipertansiyon ilişkileri, sâdece, hiperinsülinemi durumunda sempatik hiperaktivite bulunuşu üzerinden izah edilemez. İnsüline karşı hücresel cevap (cellular response to insulin) en az iki yolak (pathway) üzerinden gerçekleşir.

7 Diabet, Hipertansiyon, Obezite, ve İnsülin Direnci İnsüline karşı hücresel cevapta iki yolak vardır. a) Birincisi: Fosfatidylinozitol kinaz-akt kinaz yolağıdır. İnsülinin glikoz ve lipid metabolizmasına etkilerinde ve insülin etkisiyle endotelden nitrik oksid salgılanmasında düzenleyici rol oynar. b) İkinci yolak: Mitogen-etkinleşen protein kinaz yolağı (MAPK). İnsülin etkisiyle başlayan hücre çoğalmaları bu yola gerçekleşir.

8 Diabet, Hipertansiyon, Obezite, ve İnsülin Direnci İnsülin direncinde fosfatidilinozitol kinaz yolağı etkinliği azalır (insüline karşı direnç sebebiyle) MAPK yolağı etkinliği ise korunmuş durumdadır. Birinci yolak etkinliği azalmış olduğundan NO sentezi azalır. İkinci yolak korunmuş olduğundan, hiperinsilinemi ile uyarılan endotel proliferasyonu artmış olarak devam eder. Yani selektif insülin direnci söz konusudur.

9 Diabet, Hipertansiyon, Obezite, ve İnsülin Direnci Renin angiotensin aldosteron sisteminde de, hiperinsülinemiye bağlı disfonksiyon görülür. İnsülinemi düzeyindeki artış, hem angiotensin II hem de Angiotensin II nin AT1 reseptörünün ekspresyonunu aktifleştirir. Dokularda angiotensin II ve aldosteron sentezi artışı, kollagen sentezini arttırır, kollagen parçalanmasını inhibe eder. Bu olaydan kaynaklanan fibrosis miyokardın elektriksel iletimini ve kasılmasını etkiler.

10 İnsülin Direnci ve Hipertansiyon Angiotensin II, doğrudan vazokonstriksiyon etkisiyle hipertansiyona yol açar. Normal koşullarda endotelyum kaynaklı NO sürekli ve anlamlı şekilde, vasküler yataktaki direnci düşürür. Angiotensin II etkisiyle vasküler yatakta, superoksid oluşumu artar. Superoksid, nitrik oksidi tahribeder. Böylece, vazodilatasyon yoluyla vasküler direnci düşüren NO nun biyoyararlığı olumsuz etkilenir.

11 İnsülin Direnci ve Hipertansiyon NO molekülünün, superoksid tarafından oksidlenmesiyle çok toksik bir madde olan peroksinitrit oluşur. Peroksinitrit, proteinleri, lipidleri ve enzimlerin kofaktörlerini oksidler. İnsülin (hiperinsülinemi) efferent arteryolde, vazodilatasyonu, afferent arterlerde vazokonstriksiyonu arttırarak şartlarını olumsuz etkiler.

12 İnsülin Direnci ve Hipertansiyon 24 saat kan basıncı izlemesi yapıldığında, diabetik olmayan ve kan basıncı normal olan kişilerde, uyku saatlerinde (gece uykusu) nabız sayısı da kan basıncı da düşme gösterir. Metabolik sendromda ve diabetiklerde, uykudaki bu düşme, kaybolmuştur. Bu, beyin vurgunu ve miyokard infarktüsü için bir risk faktörüdür.

13 İnsülin Direnci ve Hipertansiyon Metabolik Sendromda ve diabette, hipertansiyon sıklığının fazla oluşunun bir diğer sebebi de, volüm genişlemesi ve tuza karşı duyarlık artışıdır. Beslenme ile tuz alımına karşı organizmanın duyarlığı bütün hipertansiyonlularda aynı değildir. Obezitede, diabette, hiporeninemik hipertansiyonda ve ileri yaşta tuza karşı duyarlık artmıştır.

14 Diabet ve Hipertansiyon -Diabette Hipertansiyon, Hipertansiyonlularda DM, kontrol gruplarına göre sık görülür. -Hipertansiyon bulunuşu, Diabetiklerde koroner kalb hastalığı, beyin vurgunu (stroke) retinopati ve nefropati sıklığını arttırır. -Diabet ile Hipertansiyon birlikte bulunursa Hipertansiyonlu diabetiklerde beyin vurgunu ve kalb hastalığı riski iki kat artar. Diabetik olmayan hipertansiyonlulardaki terminal böbrek yetersizliği sıklığı, diabet ve hipertansiyonda beş kat artar.

15 Diabet ve Hipertansiyon Diabetiklerde bulunan Hipertansiyonun bazı özellikleri vardır. a)ekstrasellüler volüm genişlemesi b)tuza karşı duyarlık (tuz alımına hipertansiyon cevabının artışı) c)izole sistolik hipertansiyonun diabetiklerde sıklığı d)kan basıncı ve nabızda gece saatlerinde olan düşüşün kaybolması e)ortostatik hipotansiyon ve ortostatik albüminüri eğiliminde artış.

16 Diabet ve Hipertansiyon Tip 2 DM de kardiometabolik Sendromun diğer bileşenleri de belirginleşmiş ve sıklıkları artmıştır. -Mikroalbüminüri -Santral obezite -İnsülin direnci -Dislipidemi -Hiperkoagülabilite -İltihabi olaylarda artış -Sol ventrikül hipertrofisi -Hiperürisemi

17 Diabet ve Hipertansiyon İlişkileri Tip I Diabette, hipertansiyon, genellikle diabetik nefropati sonucunda ortaya çıkar. Tip 2 diabette ise, DM ile hipertansiyon arasında genetik, metabolik endotel fizyolojisi ile ilgili olan daha kompleks ilişkiler vardır. Yapılan bir prospektif çalışmada, hipertansif erişkinlerde diabet sıklığının, normal tansiyonlu yaşıtlarından (cinsiyet, beden yağ oranı, ırk, eğitim durumu uyarlamaları da yapılmış olarak) iki buçuk kat fazla olduğu bulunmuştur.

18 Hipertansiyon ve Diabettes Metabolik Bozukluklar Santral obezite Mikroalbüminüri HDL-kolesterol düşüklüğü Hipertrigliseridemi Küçük-yoğun LDL kolesterol partikülleri Hiperinsülinemi/insülin direnci Endotel disfonksiyonu Artmış apolipoprotein B Artmış fibrinojen düzeyi Artmış PAI-1 düzeyi İltihap markerleri artışı Gece, tansiyon ve nabız sayısı azalışı kaybı Erken koroner arter hastalığı Hiperürisemi

19 Diabet ve Hipertansiyon -MİKROALBÜMİNÜRİ- Tip 2 Diabette, hipertansiyon varlığı insülin direncini, DM varlığı ise hipertansiyonu şiddetlendirir. Tip 1 diabette ise genellikle hipertansiyon, diabetik nefropatiden sonra ortaya çıkar. Tip 2 Diabette hem hipertansiyon hem de diabet tedâvisi yapmak önemlidir. Bunların sâdece birine önem verilmesiyle PROGRESSİF DİABETİK NEFROPATİ, kontrol altına alınamaz.

20 Diabetiklerde hedeflenen kan basıncı değerleri Hypertension Optimal Treatment (HOT) çalışması Unitede Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Her iki çalışma, diastolik kan basıncı hedefinin 80 mmhg altında olması gereğine işaret ediyor. JNC-VII çalışmaları ve ADA önerileri göz önüne alınarak hedeflenen kan basıncı değerlerinin 130/80 mmhg altında olması gerektiği söylenebilir.

21 Diabetiklerde Hipertansiyon Tedâvisi Hayat tarzı değiştirilmesi -Tütün kullanmamak -Beden hareketi -Beden ağırlığının azaltılması -Sodyum alınmasının azaltılması (2.4 g/gün) -Diyette uygun miktarda kalsiyum, magnezyum, potasyum bulunması -Alkol alımının azaltılması -Az yağ almak, sebze ve meyva tercih etmek.

22 Diabet ve Hipertansiyonda ACE inhibitörleri Hipertansiyon Tedavisi 1980 li yılların başlarında tedâvi alanına giren ACE inhibitörlerinin, albüminüriyi hafifletmesi ve böbrek koruyucu etkileri, mikrovasküler ve makrovasküler yarar sağlamaları, yararlarının kan basıncındaki düşmeden daha fazla olduğu gözlemlenerek diabetiklerde sıklıkla kullanıldılar. Ayrıca ACE inhibitörleri, sol ventrikül hipertrofisini ve kalb yetersizliği sebebiyle hastahaneye yatırılma sıklığını azaltmaktadır.

23 DM ve Hipertansiyon Tedâvisinde ACE inhibitörleri ACE inhibitörleri Tedâvi sırasında öksürük, bradykinin ve ilişkili maddelerin birikimine bağlıdır. Angioedema, nadir görülür. Önceden tanınamaz. Fakat hayatı tehdit eder. Böyle bir durumda ilaç alımı durdurulmalı, hava yolunun açık olmasını sağlayacak destek tedavi sağlanmalıdır. ACE inhibitörleri hiperkalemi ye yol açabilir. Bilateral renal arter stenozunda ACE inhibitörleri kullanılmamalıdır. Tek böbrekli hastalarda da tavsiye edilmez.

24 ARB-Angiotensin II Reseptör Blokerleri En az dört tip Angiotensin II reseptör tipi bulunmuştur. Bunlardan AT1 reseptörleri vazokonstriksiyon, Aldosteron salınımı, sempatikomimetik salgıların artışı, sodyum emilimi artışı gibi angiotensin II etkilerine aracılık eder. ARB grupu ilaçlar, angiotensin II nin özellikle AT1 reseptörlere bağlanışını inhibe ederler. Bradikinin birikimine yol açmazlar. Öksürük nadir görülen bir yan etkidir.

25 ARB İlaçlar ARB grupu ilâçlarda angioedema nâdir görülür. Daha önce ACE inhibitörü kullanırken angioedema geçirenlerde, ARB kullanılmalıdır. ARB kullananlarda aldosteron salgılanması azaldığından, hiperkalemi de görülebilir. ACE inhibitörleri gibi bu grup ilaçlar da bilateral renal arter stenozunda ve tek böbreklilerde kullanılmaları önerilmez.

26 ARB Tedâvisi Öksürük sebebiyle ACE inhibitörleri ile tedâvi kesilenlerde, özellikle diabet ve mikroalbüminüri birlikte ise, ARB grupu ilaçlar, birinci basamak ilaçları gibi kullanılabilir Tip 2 DM hastalarında, özellikle mikroalbüminüri, kalb yetersizliği, sistolik disfonksiyon, postmiyokard infarktüsü durumları söz konusu ise ARB kullanmak tercih edilir.

27 ARB Tedâvisi Renaal çalışmasında Losartan kullanımı ile primer sonlanım noktalarında (serum kreatinin değerinin iki katına yükselmesi, terminal böbrek hastalığı, herhangi bir sebepten ölüm) %25 azalma sağlanmıştır. İzleme süresi 3-4 yıldır. Renaal çalışmasında Losartan kullananların kalb yetmezliği sebebiyle hastaneye yatırılanların oranının da düştüğü belgelenmiştir.

28 Diabet-Hipertansiyon ve ARB - Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) çalışmasına göre Losartan atenolol e göre kardiyovasküler morbiditeyi, mortaliteyi ve sol ventrikül hipertrofisini daha güçlü bir şekilde azaltmaktadır. - Losartan özellikle, diabetiklerde beyin vurgunu (stroke) komplikasyonu %25 oranında azaltmaktadır. - Bu olumlu etkiler, tansiyon düşürücü etkilerinin üzerinde bir oranda olduklarından endotel fizyolojisini düzeltici etkiler olarak yorumlanabilirler.

29 Diabet-Hipertansiyon ve ARB Diabetiklerde beta blokerler de hipertansiyon tedâvisinde değeri olan droglardır. UKPDS çalışmasında atenolol kullanılması diabetik mikrovasküler komplikasyonları %37, beyin vurgununu %44, diabete bağlı ölümleri %32 oranında azaltmıştır. Bu çalışmada atenolol, komplikasyonları ve mortaliteyi azaltması bakımından Captopril e eşdeğer bulunmuştur. Randomize olmayan bir çalışmada (Gress et al. 2000) beta bloker alanlarda diabet gelişmesi hiç ilaç kullanmayanlara göre %28 daha fazla bulunmuştur.

30 Diabet ve Hipertansiyon Beta Blokerler (-devam) Fakat beta bloker kullananlarda diabet gelişiminin arttığı gözlemi, randomize olarak yapılan diğer çalışmalarda rastlanmamış ve doğrulanmamış bir gözlemdir. Koroner kalb hastalığı bulunan diabetiklerde beta blokerlere, özellikle kombinasyon tedâvisinde yer verilebilir.

31 Kalsiyum Kanal Blokerleri Diabetik ve hipertansiyonlu hastalarda ACE inhibitörleri ve küçük dozda diüretikler, kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte kullanılabilir. Çalışmalara göre NIDDM vakalarının %65 i, (130/80 mmhg) kan basıncı hedefine ulaşmak için) kombinasyon tedâvisine ihtiyaç göstermektedir. Non dihidropiridin grupundan olan verapamid ve diltiazem in, proteinüriyi azaltmak bakımından, nifedipin e göre daha yararlı olduğu bildirilmiştir.

32 Diabet ve Hipertansiyon Kalsiyum Kanal Blokerleri ACE inhibitörü (veyâ ARB) diüretik ile birlikte kullanılırsa, uzun etkili dihydropiridin türevlerinin (amlodipine, nifedipin, felodipin) hem proteinüri hem kardiyovasküler komplikasyonları birlikte azalttıkları da ayrıca bildirilmiştir. İzole sistolik hipertansiyon bulgusu olan NIDDM vakalarında kalsiyum kanal blokerleri özellikle seçilebilir.

33 Diabet ve Hipertansiyon The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Hack Trial (ALLHAT) çalışmasında diüretiklerle yapılan kombinasyonun, hipertansiyon tedâvisi ile gözlemlenen beyin vurgunu sıklığı azalışına katkı yaptığını göstermiştir.

34