AMİNO ASİT METABOLİZMASI HASTALIKLARI. Prof.Dr. Yeşim ÖZKAN G.Ü.Ecz.Fak. Biyokimya Anabilim Dalı

Transkript

1 AMİNO ASİT METABOLİZMASI HASTALIKLARI Prof.Dr. Yeşim ÖZKAN G.Ü.Ecz.Fak. Biyokimya Anabilim Dalı

2

3 AMİNO ASİT VE AMİNO ASİT METABOLİK ÜRÜNLERİNİN ANALİZLERİ Amino asit analizörleriyle, LC-MS-MS yöntemleriyle yapılmaktadır

4 AMİNOASİDOPATİLER Vücudun bazı amino asitleri metabolize etme yetisinde inhibisyona neden olan enzim defektinin olduğu kalıtsal metabolik bozukluklar sınıfıdır. Amino asitlerin membran transportunda veya metabolik yoldaki spesifik enzim aktivitesinde anormallik vardır. Günümüzde 26 dan fazla amino asit yapılı bileşiğin taraması yapılmaktadır. 100 den fazla kalıtsal amino asit metabolizma bozukluğu tanımlanmıştır

5 Amino Asit Metabolizma Bozuklukları; Spesifik enzim yok veya tam fonksiyon göremez. Vücut, yiyeceklerle alınan proteinleri tam olarak yıkamaz Vücutta oluşan toksik metabolitler organlarda hasara neden olur. Otozomal resesif bozukluklardır.

6 Fenilketonüri Tirozinemiler Akçaağaç şurubu idrarı hastalığı Alkaptonüri Homosistinüri Hipo/hipermetiyoninemiler Sitrülinemi Argininosüksinik asidüri Hiperglisinemi

7 FENİLKETONÜRİ (FKÜ) Fenilalanini tirozine dönüştüren Fenilalanin Hidroksilaz enziminin eksikliğine bağlı olarak gelişir. Yaygın şeklidir. tetrahidrobiyopterin (BH4) sentezindeki ve Dihidropterin redüktaz (DHPR) enzimindeki defektlere bağlı olarak da gelişmektedir. Bu şekli nadir görülür.

8 Diyet Proteini Doku proteini Diyet Proteini Doku proteini Fenilalanin H 4 B H 2 B Fenilalanin Hidroksilaz Tirozin CO 2 + H 2 O Tiroksin L-DOPA Felinpürivik asit Fenillaktik asit Fenilasetik asit Melanin Dopamin Epinefrin Norepinefrin İdrarda fare sidiği küf kokusu

9 Otozomal resessif geçişlidir. FKÜ Tip I de enzim defekti tamdır, FKÜ Tip II ve Tip III de kısmi enzim defekti bulunmaktadır. Kusma, konvülziyon, 6 ay civarında akranlarından geridir.tedavi edilmezse 1 yaş içinde ölüm görülür. Mental gelişim ilk üç ayda gerçekleştiğinden yenidoğanlarda felinalanin düzeyleri ve 10 yaşa kadar diyet tedavisi izlenmelidir.

10 Baş kontrolü, oturma ve yürüme gecikir. Saçları, deri ve göz rengi, açıktır, ekzamatöz deri lezyonları görülür. İleri dönemlerde mental gerilik gözlenir.

11 Teşhis: Yenidoğanlarda 24 saatlik emzirmeden sonra; - Kanda Guthrie bakteriyal inhibisyon testi: -2-tienilalanin normalde Basillus Subtilis in üremesini inhibe etmektedir. Ortamda yüksek konsantrasyonda fenilalanin, fenilpirüvik asit, fenil laktik asit bulunduğunda organizma üremeye devam eder.

12 İdrarda ferrik klorür testi: fenilpirüvik asitin ferrik iyonlarla mavi-yeşil renk oluşturması esasına dayanır.

13 LC-MS/MS

14 İnsidans: 1/4500 (ülkemizde) Fenilalanin (mg/dl) Teşhis Normal 4-10 Hafif Hiperfenilalaninemi FKÜ Tedavisi: >20 Klasik Fenilketonüri Geçici Neonatal Hiperfenilalaninemi: Hepatik Fenilalanin Hidroksilaz enziminin olgunlaşmasındaki geçikmeye bağlı olarak gelişir. A.a. düzeyi 12mg/dL civarındadır. Olgunlaşma tamamlanınca geçer. - Medikal Besin; Fenilalaninden yoksun diyet, tirozin tüm vitamin ve mimeralleri içeren hazır diyetler - Vejeteryan diyet.

15 TİROZİNEMİLER Tirozin; esansiyel a.a. Tiroksin Kateşolaminler Melanin

16

17

18 Tirozin Tirozinemi Tip II Tirozin Aminotransferaz P-OH Fenilpirüvik asit Homojentizik asit Maleilasetoasetik asit Süksinil asetoasetik asit Tirozinemi Tip I Fumarilasetoasetik asit Fumarilasetoasetik Asit Hidrolaz Süksinil aseton İdrarda lahana kokusu Fumarat + Asetoasetat

19 Tirozinemi Tip I: Hepatorenal veya Herediter tirozinemi Fumarilasetoasetik Asit Hidrolaz enzim defekti 1/ insidans Kan tirozin, süksinil aseton düzeyleri artar. İdrarda süksinil aseton ve -aminolevülinik asit düzeyleri artar. Maleil asetoasetat karaciğer ve böbrek gibi organlarda birikir ve klinik bulgulardan sorumludur. Bebeklerde ilk haftada kusma, ishal, büyümede duraklama, sonrasında gelişen hipoproteinemi, hiperbilirubinemi, koagülasyon bozuklukları ile seyreden karaciğer yetmezliği gelişir. Tübüler bozukluğa bağlı D vitaminine dirençli raşitizm gelişir. Karaciğer ve böbrek yetmezliğine bağlı erken yaşta ölüm olur.

20 Teşhis: Kanda ve idrarda tirozin düzeylerinin ölçümü İdrarda süksinil aseton ölçümü Tedavi: Fenilalanin ve tirozinden yoksun diyet Uzun vadede karaciğer ve böbrek transplantasyonu Tip II Tirozinemi: Richner-Hanhart Sendromu Tirozin Aminotransferaz enzim defekti vardır. Otozomal resesif, nadir görülür Gözde, avuç içi ve ayak tabanlarında deri lezyonları gelişir. Geç dönemde korneal bulanıklık ve glokom gelişir. Tedavide yine tirozin ve fenilalaninden yoksun diyet uygulanır.

21 ALKAPTONÜRİ Otozomal resesif 2-5/ insidans Homojentizik asit oksidaz enzim defekti idrarda 2,5-dihidroksifenilasetik asit(homojentizik asit) birikir, havayla temas ettiğinde okside olarak koyu renk alır.

22

23 Teşhis: Üriner izleme testleri: homojentizik asitin redükleyici özelliğine dayalı testler, Ferrik klorid veya benedikt testi İnfantlarda bezde gözlenen koyuluk - Toksik homojentizik asitin bir kısmı bağ dokusu, kemik, kartilaj ve deride birikerek okronozis olarak adlandırılan, bağ dokusunda mavi-siyah renkte pigmentasyona neden olur. - Hastalar 40 yaş civarı, belirtileri ortaya çıkana kadar hastalığın farkında değildir.

24 Etkilenen sistemler: Erken yaşlarda - Kemik ve kartilaj; artropati, özellikle diz ve omuzda, kolay kırılmalar - Kardiyovasküler;aortik ve mitral kapaklarda okronotik granüller kalsifikasyona ve ateroskleroza neden olur. - Genitoüriner sistem; erkeklerde özellikle prostatta taş oluşumuna neden olur. - Solunum, göz, deri de etkilenen sistemlerdir. Tedavi: tirozin ve fenilalaninden yoksun diyet, erken teşhis alkaptonüriye bağlı sistem bozukluklarını engelleyebilir

25 MAPLE SYRUP URİNE DİSEASE (MSDU) AKÇAAĞAÇ ŞURUBU İDRARI HASTALIĞI DALLI ZİNCİR KETONÜRİSİ Otozomal resesif Dallı zincirli -keto asit dehidrojenaz enzim kompleksinde defekt vardır. 1/ insidans -keto asitler ve -keto asitlerin indirgenme ürünleri -OH asitleri kanda artar ve idrara geçer. İdrarda akça ağaç şurubu,çemen, yanık şeker kokusu duyulur.

26 Lösin İzolösin Valin Dallı Zincirli Keto Asit Dehidrojenaz 3-OH 3-metil Glutaril KoA 2-metil 3-keto Butiril KoA Metilmalonil semialdehit Asetil KoA Propiyonil KoA Metilmalonil KoA Süksinil KoA

27 Klasik MSUD da enzim aktivitesi %1 in altındadır. Bebekler doğumda normaldir, ilerleyen günlerde bebekte beslenme güçlüğü, kusma, diyare, letarji gözlenir günde şiddetli metabolik asidoz ve koma gözlenir, hasta kaybedilir. Diğer MSUD de enzim aktivitesi %3-30 arasında değişebilir. Hayatta kalanlarda yaygın beyin hasarı, gelişme geriliği, tedavi edilmezse 1 yıl sonunda ölüm olur. Tedavi: Acil tedavi diyaliz ve kan değişimidir. Elektrolit ve sıvı dengesi sağlanır. Uzun süreli tedavide valin, lösin ve izolösin içermeyen diyet verilir.

28 HOMOSİSTİNÜRİA Otozomal resesif

29 Homosistinüri Tip I: Sistatiyonin -Sentaz defekti 1/ insidans Kanda metiyonin ve homosistein birikir Mental gerilik, bebeklerde yürüme ve oturmada bozukluk, ileri dönemlerde pisikiyatrik bozukluklar, ektopik lentis, osteoporoz, marfan sendromuna benzer görüntü( ince uzun boy, uzun ekstremite, yüksek damak, diş sayısında fazlalık), Farklı ven ve arterlerde tromboz Tedavi edilmeyen hastalar 25 yaş civarında kaybedilebilir Tedavi: Sistein ilave edilmiş, metiyoninden yoksun diyet, yüksek doz B 6 vitamin, betain

30

31 Homosistinüri Tip II: Metilen tetrahidrofolat metil transferaz enzim defekti vardır. Mental gerilik ve şizofreni görülür. Tedavi: Metiyonin kısıtlanmaz, betain ve vitamin B 12 verilir. Homosistinüri Tip III: Metilen tetrahidrofolat redüktaz enzim defekti vardır. Mental gerilik, şizofreni ve epileptik nöbetler görülür. Tedavi: Folat, betain, vitamin B 12 ve B 6 tedavi amaçlı verilir

32 Organik Asidemi ve asidüriler: Amino asit katabolizmasındaki defektler açığa çıkan organik asitlerin birikimine neden olur ve bu asitlerin kan düzeyleri yükselir, idrarda tespit edilebilir. Organik asidürilerin genel belirtileri: Dehidrasyon Belirgin asidoz Nötropeni, trombositopeni Renal yetmezlik

33 İzovalerik asidemi; izovaleril KoA dehidrojenaz eksikliğine bağlı olarak lösinin metabolizması engellenir, otozomal resesiftir. 1/ insidans Hastalık belirtileri doğumdan birkaç gün sonra başlar; gelişme geriliği, kusma, laterji İzovalerik asit birikimine bağlı olarak terli ayak kokusudur. Şiddetli olduğunda beyin ve sinir sistemi hasarı yapar.

34 Tedavi; santral sinir sistemine toksil izovalerik asitin birikimini engellemek için proteinden fakir diyet uygulanır. oral glisin ve karnitin takviyesi yapılarak izovalerik asit ile toksik olmayan ve hızla atılan ürünlere dönüşüm sağlanır.

35 Propionik asidemi ve metilmalonik asidüri; dallı zincir aminoasitlerinin metabolizmasındaki defekte bağlı olarak birikir. Karnitin takviyesi propionik asidüri ve metilmalonik asidüride de kullanılmaktadır.