ARAÞTIRMA VERÝLERÝNÝN ANALÝZE HAZIRLANMASI Bir araþtýrmanýn aþamalarý denilince genel olarak þu dört aþama

Transkript

1 Araþtýrma Verilerinin Analize Hazýrlanmasý ARAÞTIRMA VERÝLERÝNÝN ANALÝZE HAZIRLANMASI Bir araþtýrmanýn aþamalarý denilince genel olarak þu dört aþama anlaþýlýr: (1) planlama, (2) yürütme, (3) analiz ve (4) sunum. Bu dört aþamanýn dördü de eþdeðer önemdedir. Ýyi planlanmýþ ve yürütülmüþ, verilerin analizi iyi yapýlmýþ bir araþtýrmanýn sunumu uygun þekilde yapýlmazsa, araþtýrma sonuçlarý hak ettiði ilgiyi görmez ve bir anlamda emekler boþa gitmiþ olur. Öte yandan planlama, yürütme ve analiz aþamalarýnda hatalar olan bir araþtýrma ne kadar allanýp pullansa da ancak hak ettiði (!) yeri alabilir. Derginin bu sayfalarýnda araþtýrmanýn bu aþamalarý ile ilgili konulara deðinilecek ve çeþitli sorunlar ve çözümleri ele alýnacaktýr. A raþtýrmac VERÝLERÝN ýlar tarafýnda ANALÝZÝ, n çok sýk YALNIZCA yapýlan hatalardan en ÝSTATÝSTÝK baþta geleni ANALÝZ araþtýrmanýn veri toplama DEÐÝLDÝR aþamasý biter bitmez, hemen akla en yakýn gelen istatistik analiz yöntemiyle meþhur p deðerlerinin hesaplanmasýdýr. Oysa veri analizi, yalnýzca istatistik analiz deðildir. Ýstatistik analiz, veri analizi baþlýðý altýndaki aþamalardan yalnýzca biri ve hýzlý ve güçlü bilgisayarlar sayesinde belki de en kolayýdýr. Veri analizinin ilk aþamasý, verilerin istatistik analize hazýrlanmasýdýr. Bunu istatistik analiz izler ve son olarak da istatistik analiz yöntemleri ile elde edilen sonuçlarýn yorumlanmasý gelir. Tüm olarak veri analizini yemek hazýrlamaya benzetirsek, veriler önce mutfakta hazýrlanýr, daha sonra tadýna bakýlýr ve son olarak da tadý, kokusu vb. özellikleriyle ilgili özeleþtiri yapýlýr. Tüm bu iþlemleri araþtýrmacý yalnýz baþýna yapar. Ancak bu iþlemlerden geçen veriler, artýk kalabalýk konuklar topluluðuna sunulacak bir ziyafet olmaya adaydýr. Veri analizi sýrasýnda dikkat edilecek noktalar Tablo 1'de gösterilmiþtir. Bu yazýda verilerin analize hazýrlanmasý ile ilgili yaklaþýmlar anlatýlacaktýr. V VERÝLERÝN KODLANMASI VE BÝLGÝSAYAR ORTAMINA AKTARILMASI eri analizine hazýrlýk, verilerin bilgisayar ortamýna aktarýlmasý ile baþlar. Günümüzde araþtýrmalarda elde edilen verilerin istatistik analizinin bilgisayar aracýlýðýyla yapýlmasý çok yaygýnlaþmýþtýr. Bu nedenle öncelikle 29

2 Tablo 1. Veri analizi sýrasýnda dikkat edilmesi gereken noktalar 1. HAZIRLIK Verileri kodlayýn ve bilgisayar ortamýna aktarýn Verilerde hata kontrolünü yapýn Eksik verilere ne yapýlacaðýna karar verin 2. VERÝLERÝN GÖZDEN GEÇÝRÝLMESÝ Tanýmlayýcý istatistikleri yapýn Aþýrý deðerlere ne yapýlacaðýna karar verin Küçük kategorilere ne yapýlacaðýna karar verin Yeni kategoriler türetecek misiniz? Yeni kategorileri kategorik verilerden mi türeteceksiniz? Yeni kategorileri sayýsal verilerden mi türeteceksiniz? 3. ÝSTATÝSTÝK ANALÝZ VARSAYIMLARININ GÖZDEN GEÇÝRÝLMESÝ VE UYGUN ANALÝZ YÖNTEMLERÝNÝN SEÇÝLMESÝ Çalýþmanýn asýl amacýný tekrar hatýrlayýn Çalýþmanýn baþlangýcýnda kurduðunuz hipotezlerinizi tekrar hatýrlayýn: Gruplar arasýndaki farklarla mý ilgileniyorsunuz, yoksa kestirim mi yapmak istiyorsunuz? Sayýsal verilerin daðýlýmýný inceleyin Gerekirse veri dönüþümü yapýn Parametrik test mi, nonparametrik test mi gerektiðine karar verin Alternatif istatistik analiz yöntemleri olup olmadýðýný araþtýrýn 4. ÝSTATÝSTÝK ANALÝZ Meþhur p deðeri ile yetinmeyin, güven sýnýrlarýný da hesaplayýn Çoklu karþýlaþtýrmalardan mümkün olduðunca kaçýnýn, mutlaka gerekliyse, nasýl yapacaðýnýzý bir bilene danýþýn 5. YORUM p < 0.05 ise Bulgularýnýz istatistiksel olarak önemli. Peki klinik olarak da önemli mi? p > 0.05 ise Bulgularýnýz istatistiksel olarak önemsiz Acaba çalýþmanýzýn gücü (power) yeterli mi? 6. ÝSTATÝSTÝK VERÝLERÝN SUNULMASI Hangi verileri sunmalýsýnýz? p deðerini nasýl belirtmelisiniz? p > 0.05 mi, p = 0.68 mi? p deðerini mi, güven sýnýrlarýný mý, ikisini de mi belirtmelisiniz? Tablo mu, grafik mi, hiçbiri mi? 30

3 Araþtýrma Verilerinin Analize Hazýrlanmasý ÖRNEK 1. Neonatal sepsiste iki farklý tedavi yönteminin araþtýrýldýðý bir çalýþmada hastalarýn doðum haftalarý, doðum aðýrlýklarý ve annelerin son trimesterde aldýklarý ilaçlarla ilgili bilgiler bilgisayara aktarýlmak üzere hazýrlanacak. Yukarýdaki öneriler ýþýðýnda verileri hazýrlayýn. Hangi yöntem seçilirse seçilsin, bilgisayar baþýna oturmadan önce kaðýt-kalemle yapýlacak çok iþ vardýr. Bunlar baþlýca þu þekilde sýralanabilir: 1. Verilerin minimum ve maksimum deðerlerinin aþaðý yukarý tahmin edilmesi 2. Kesirli sayýlarýn bilgisayara nasýl girileceðinin belirlenmesi 3. Noktanýn saðýnda ve solunda en fazla kaç rakam olacaðýnýn kararlaþtýrýlmasý 4. Kategorik verilerin kaç kategoriden oluþtuðunun belirlenmesi ve bu kategorilerin kodlanmasý 5. Eksik ya da kayýp veriler varsa bunlarýn tek bir nedene mi, yoksa birden çok nedene mi baðlý olduðunun gözden geçirilmesi ve bu verilerin nasýl kodlanacaðýnýn kararlaþtýrýlmasý rnek 1 deki çalýþmada bebeklerin Ödoðum haftasý minimum 20-22, maksimum hafta olabilir; her iki halde de iki rakamlý bir sayý olacaðý kesindir. Bu nedenle verileri bilgisayara girerken noktanýn solunda iki rakam için yer ayrýlmasý yeterli olacaktýr. Peki doðum haftasý 38 hafta 3 gün olan bir bebeðe ait bu veriyi nasýl girmeli? Bu tür kesirli veriler bilgisayara iki þekilde girilebilir. Ya doðum haftasý adý altýnda 38, doðum günü adý altýnda 3 girip, daha sonra (38 + 3/7) toplamý yapýlabilir ve böylece kesirli sayý, ondalýklý sayýya dönüþtürülmüþ olur, ya da önceden hafta + gün/7 toplamý hesaplanýp bu sayý bilgisayara girilebilir. Her iki halde de noktanýn saðýnda kaç rakam duyarlýlýða kadar veri girileceði önceden belirlenmelidir. Örneðin 38 hafta ve 3 gün = hafta = hafta = 38.4 hafta = 269 gün eþitliklerinin hepsi doðrudur, ancak anlamlarý birbirlerinden oldukça farklýdýr. Bir bebeðin doðum haftasýnýn hafta olmasý, en saðdaki 9 rakamýnýn duyarlý olarak ölçülebildiði anlamýna gelir. Yani noktanýn saðýnda üç rakam olacak þekilde veri girilmesi, gebelik süresinin hafta, yani yaklaþýk 10 dakika duyarlýlýkla ölçülebildiði anlamýna gelir. Oysa gebelik süresini ölçtüðümüz en duyarlý birim bir gün dür. Bu nedenle doðum haftasý yerine birimi gün e çevirip 38 hafta 3 günlük bir bebeðin doðum haftasýný 269 gün olarak girmek en doðru yol olmalýdýr. Yeniden minimum ve maksimum deðerlere dönersek, haftanýn da, haftanýn da gün olarak karþýlýðý üç rakamlý olacaðý için veritabanýnda üç rakam için yer ayrýlmasýnýn gerekli ve yeterli olacaðý anlaþýlabilir. Ayný þekilde gram biriminden doðum aðýrlýðýnýn maksimum dört rakam içereceði ve ölçüm duyarlýlýðýnýn yarým gramlar düzeyinde olmadýðý göz önüne alýnarak, doðum aðýrlýðý için veritabanýnda dört rakamlýk yer ayrýlmasý ve noktanýn saðýnda yer ayrýlmasýna gerek olmadýðý açýktýr. 31

4 Annelerin gebeliðin son trimesterinde aldýðý ilaç türü sayýsý minimum 0 (sýfýr) olabilir. Maksimum ilaç sayýsýnýn aþaðý yukarý 7-8 olduðunu tahmin ederek, bu veriler için tek rakamlý bir yer ayýrmayý düþünebilirsiniz. Ancak hemen karar vermeyin. Tek rakamlýk yer ayýrýrsanýz dokuzdan daha çok sayýda ilaç almýþ olan bir anneye ait veriyi giremezsiniz. Bu nedenle annenin aldýðý ilaç sayýsý için veritabanýnda iki rakamlýk yer ayýrmak daha uygun olacaktýr (Tabii maksimum ilaç sayýsýnýn 99'u geçmeyeceði varsayýmý ile!). Annenin son trimesterde aldýðý ilaçlarýn adlarýný bilgisayarýn anlayacaðý dile çevirmek gerekir. Çünkü bilgisayarlar için harflerden oluþan ilaç adlarý fazla bir þey ifade etmez, ancak kodu örneðin 4 olan bir ilaçla ilgili bilgileri bilgisayardan alabilirsiniz. Bu nedenle bunun gibi kategorik verilerin önce kodlanmasý, daha sonra bu kodlarýn veritabanýna girilmesi gerekir. Son olarak eksik ya da kayýp verilerin nasýl ele alýnacaðýna karar vermek gerekli olacaktýr. Örneðin araþtýrma dosyasýnda bebeðin doðum aðýrlýðýnýn yazýlmasý unutulmuþ olabilir. Bu tür eksik verilerin veritabanýna nasýl girileceði, hangi veri giriþ yönteminin seçildiði ile ilgilidir. Veri editörü türünde veri giriþi yapýlacaksa (yani veri girildikten sonra veri dosyasý ASCII türü dosya olarak bir programa aktarýlacaksa), bebeðin doðum aðýrlýðýnýn dört tane 0 (0000) olarak girilmesi uygun olacaktýr (çünkü doðum aðýrlýðý için dört rakamlýk yer ayrýlmýþtý). dbase gibi veritabaný programlarýna ya da SPSS gibi istatistik analiz programlarýna veri giriþi yapýlacaksa, her programa özgü eksik veri kodlarý verilmesi gerekli olabilir. Örneðin SPSS'te bir deneðin bir verisine ait yere hiç VERÝLERDE HATA KONTROLÜ birþey yazýlmamasý, o verinin eksik olduðu anlamýna gelirken, Microstat adlý istatistik analiz programýnda veri alanlarýna nokta. yazýlmasý o verinin eksik olduðu anlamýna gelir. V eriler bilgisayar ortamýna hangi yöntemle aktarýlýrsa aktarýlsýn, veri giriþ hatasý olasýlýðý her zaman vardýr. Hatalar, ölçümlerin yapýldýðý yöntemden, ölçümleri yapan kiþiden, verileri laboratuvar kaðýtlarýna ya da veri giriþ formlarýna yazan kiþiden ya da veri giriþ operatörü nden kaynaklanabilir. Laboratuvar hatalarýna karþý alýnacak önlemlere, bu yazýnýn konusu dýþýnda olduðu için deðinilmeyecektir. Veri hatalarýnýn kontrolünde önerilen çeþitli yöntemler vardýr, ancak hiçbiri ideal deðildir. Bu nedenle hatalardan tamamen kurtulmaktan çok, olabildiðince en aza indirmek amaçlanmalýdýr. Çift veri giriþ operatörü Veri giriþ hatalarýna karþý en güvenilir, ancak zaman alýcý ve pahalý bir yöntem, iki veri giriþ operatörü tarafýndan ayný verilerin girilmesidir. Bu yöntemde veri giriþ formlarýnýn birer kopyasý iki veri giriþ operatörüne verilir. Daha sonra iki veri dosyasý bilgisayar aracýlýðýyla karþýlaþtýrýlýr ve iki dosya arasýndaki uyumsuz verilerden hangisinin doðru olduðu, veri giriþ formlarýndan denetlenir. Min-max ve sýralý liste kontrolü Zaman, personel ve parasal olanaklarýn el vermediði durumlarda uygulanabilecek çeþitli yöntemler vardýr, ancak bunlarýn hiçbiri ideal deðildir. Hata kontrolü için kullanýlan yöntemlerden biri minimum ve maksimum deðerlerin kontrol edilmesidir (min-max kontrolü). 32

5 Araþtýrma Verilerinin Analize Hazýrlanmasý Örneðin bebeklerin doðum aðýrlýðýnýn minimum deðeri 980 gram, maksimum deðeri gram olarak görülüyorsa, maksimum deðerde bir hata olduðu çok açýktýr. Arka arkaya ayný rakamýn iki kez yazýlmasý en sýk veri giriþ hatalarýndan biridir. Doðum aðýrlýðý gram olarak görülen bebeðin gerçek doðum aðýrlýðý ya 1200 gramdýr ve bir adet 2 fazladan yazýlmýþtýr ya da 1220 gramdýr ve bir adet 0 fazladan yazýlmýþtýr. Min-max kontrolü ile hata olduðu anlaþýlýrsa verilerin küçükten büyüðe (ya da tersi) dizildiði bir listesi alýnmalý ve listenin hata olan ucundaki, veriler yakýndan incelenmelidir. Örneðin maksimum doðum aðýrlýðý gram ve bundan sonra gelen deðerler 12000, 11000, 8800, 4600,... ise bu listedeki ilk dört bebeðin veri giriþ formlarýna bakmak gerekecektir. Yer deðiþtirme hatasý kontrolü Sýk yapýlan bir veri giriþ hatasý yer deðiþtirme hatasýdýr (Muhasebede takdim-tehir hatasý olarak da bilinir). Örneðin doðum aðýrlýðý 1200 gram yerine 1 ile 2 nin yer deðiþtirmesi sonucunda 2100 gram olarak girilebilir. Her iki deðer de beklenen minimum ve maksimum deðerler arasýnda yer aldýðý için, yani makul deðerler olduðu için min-max ve sýralý liste kontrolü ile bu tür hatalarýn saptanmasý kolay deðildir. Yine de, bu tür hatalarýn hepsini deðilse de, bir kýsmýný yakalayabilecek bir yöntem vardýr. Doðum aðýrlýðýnýn ölçüm duyarlýlýðý 10 gramsa, yani örneðin 1348 gram olarak deðil de, 1350 gram olarak veriler girilmiþse, tüm bebeklerin doðum aðýrlýðýnýn son rakamý 0 olmalýdýr. Bu durumda doðum aðýrlýðýnýn 10'a bölümünden kalan rakam 0 dan farklý olan bebeklerin kayýtlarýnda hata var demektir. Böylece örneðin 1350 yerine 1305 girilmesi (yani 0 ie 5 yer deðiþtirmiþse) þeklindeki veri giriþ hatalarý yakalanabilir. Bu iþlem, bilgisayar aracýlýðýyla tanýmlanýp yapýldýðýnda, veri giriþ hatalarý saptanabilir. Doðum aðýrlýðýnýn ölçüm duyarlýlýðý 1 gramsa, veri giriþ hatalarýný saptayabilmek için tek güvenilir EKSÝK VERÝLERE NE YAPMALI? Hemen hemen tüm çalýþmalarda bazý hastalara ait bazý verilerin eksik olmasý kaçýnýlmazdýr. Örneðin anket formlarýndaki bazý bölümlerin doldurulmasý unutulmuþ olabilir, anketi yanýtlayan kiþi bazý sorulara yanýt vermek istemeyebilir, hastadan alýnan kan örneði kaybolabilir, laboratuvar tekniði ile ilgili hatalardan dolayý bir grup veri elde edilememiþ olabilir. Eksik veri olduðu zaman, bu denekleri çalýþmadan çýkarýp, verileri eksik olmayan deneklere ait verilerin analizi ile yetinmek ilk bakýþta yeterli ve doðru gibi görünmektedir. Ancak nedeni ne olursa olsun, eksik veri olmasý hafife alýnacak bir konu deðildir ve istatistik analize geçmeden önce eksik verilerle ilgili çalýþmalarýn yapýlmasý kesinlikle gereklidir. Eksik veriler neden eksik? Örnek 2'deki hastalar dýþýndaki 160 hastanýn analizi yapýlýp, sonuçlar 33

6 ÖRNEK 2. Hodgkin hastalýðýnda iki farklý tedavi rejiminin (kemoterapi ve radyoterapi) saðkalým süresine etkisi araþtýrýlýyor. Her iki gruptaki 100'er hastadan % 20'sinin 12 aylýk izlemden sonra kontrole gelmediði, yani bu hastalara ait verilerin eksik olduðu görülüyor. Bu hastalara ait verileri ne yapmalý? sunulabilir. Ancak kontrole gelmeyen 40 hastaya ait veriler bilinseydi, yani 200 hastanýn hepsi izlenebilseydi, sonuçlar deðiþebilir miydi? Acaba bu 40 hasta neden kontrole gelmemiþtir? Öldükleri için mi, yoksa kontrole gelmeye gerek duymayacak kadar saðlýklý olduklarý için mi? Ölmüþlerse, Hodgkin hastalýðýna baðlý bir nedenden mi öldüler, yoksa trafik kazasý, miyokard infarktüsü gibi diðer nedenlerle mi öldüler? Eðer kontrole gelmeyen hastalardaki ölüm oranlarý ve ölüm nedenleri, her iki grupta da aþaðý yukarý aynýysa, 200 hasta yerine 160 hastanýn sonuçlarý analiz edilebilir. Ama kontrole gelmeyen hastalardaki ölüm oraný kontrole gelenlerden farklýysa, çalýþmanýn sonuçlarýnýn geçerliliði kuþkuyla karþýlanabilir. Diyelim ki, kemoterapi grubunda 12 ay ya da daha uzun süre izlenen 80 hastanýn 16'sý (ölüm oraný Kemoterapi grubunda kontrole gelmeyen hastalarýn hepsinin yaþadýðý, radyoterapi grubunda ise hepsinin öldüðü varsayýlýrsa, ölüm oranlarý kemoterapi grubunda % 16 (16/100), radyoterapi grubunda ise % 28 (28/100) olacak ve kemoterapinin daha baþarýlý olduðu görülecektir. Prospektif çalýþmalarda baþlýca eksik veri nedeni hastanýn izlem dýþý kalmasýdýr. Bu durumda hastaya ait verilerin hepsi deðil, ama bir kýsmý eksiktir. Çoðu kez eksik verileri sonradan tamamlamak olanaksýz olduðu için kontrol dýþý kalan hastalarýn kontrole gelen hastalarla benzer özelliklerde olduðu varsayýlarak analiz yapýlýr. Örnek 2'deki çalýþmada olduðu gibi kýsa süreyle de olsa izlenmiþ olan hastalara ait verileri de deðerlendirmeye dahil eden analiz ÖRNEK 3. Denek olarak 100 doktorun katýlmasý planlanan bir anket çalýþmasýnda hiperlipidemisi olan hipertansiflerde A ve B adlý antihipertansiflerden hangisinin daha sýk kullanýldýðý araþtýrýlýyor. A ilacýnýn daha fazla kullanýldýðý þeklinde bir sonuç çýkacaðý tahmin ediliyor. Kýrk doktor yerinde bulunamadýðý için 60 doktorun ankete yanýtlarý deðerlendiriliyor. Bu 60 doktordan 33'ü A ilacýný, 27'si B ilacýný kullandýðýný belirtiyor. Bu verilere dayanarak doktorlarýn % 55'inin A, % 45'inin B ilacýný tercih ettiði öne sürülüyor. 34

7 Araþtýrma Verilerinin Analize Hazýrlanmasý yöntemleri geliþtirilmiþtir. Bu yöntemler arasýnda týpta en sýk kullanýlanlarý Kaplan-Meier saðkalým analizi, yaþam tablosu analizi, log-rank testi ve Gehan testidir. Örnek 3 teki araþtýrmanýn sonuçlarýnýn geçerliliðin doðrulanmasý için, araþtýrmaya katýlamayan bu 40 doktorun yerinde bulunamama nedenlerinin bilinmesi gerekir. Eðer çalýþmaya katýlmayan 40 doktorun tercihleri de % 55 oranýnda A ve % 45 oranýnda B ilacý ise, ancak o zaman araþtýrma sonuçlarýnýn geçerli olduðu söylenebilir. Eðer bu 40 doktor, o sýrada baþka bir þehirde düzenlenen Hiperlipidemi ve Kalp Hastalýklarý sempozyumuna katýldýklarý için bulunamadýlarsa, araþtýrma sonuçlarýnýn geçerliliði tartýþýlýr. Diyelim ki, bu 40 doktora bir hafta sonra toplantý dönüþünde anket uygulandý ve 37'si A ilacýný, 3'ü B ilacýný tercih ettiðini belirttiler. Bu durumda 100 doktordan oluþan araþtýrma grubunda A ilacýný tercih edenlerin oraný % 70, B ilacýný tercih edenlerin oraný ise % 30 olacaktýr. Bu farklýlýðýn nedeni, sempozyuma katýlan 40 doktorun, sempozyuma katýlmayan 60 doktora göre hiperlipidemi ile daha fazla ilgili ve bilgili olmalarý olabilir. Kesitsel çalýþmalarda baþlýca eksik veri nedenleri çalýþmaya alýnmasý planlanan bazý hastalarýn ya da deneklerin yerinde bulunamamasý, çalýþmanýn tümüne ya da bazý bölümlerine katýlmayý reddetmesi gibi nedenlerdir. Bu durumda deneðe ait verilerin hepsi, ya da çoðu eksiktir. Çalýþmaya katýlmayan denekler, katýlan deneklerden farklý özelliklerde ise, araþtýrmanýn sonuçlarýnýn güvenilirliði azalýr. Eksik veriler tamamlandýðýnda, çalýþmanýn sonucu ve yorum tamamen yön deðiþtirebilir. Bu nedenle olanaklar ölçüsünde eksik veriler tamamlanmaya çalýþýlmalýdýr. Saha çalýþmalarýnda, çalýþmanýn konusuna göre deðiþmek üzere, yaklaþýk % 10 oranýnda eksik veri olacaðý varsayýlabilir. Klinik çalýþmalarda bu oranýn daha az olmasý beklenebilir. Her zaman, eksik verileri sonradan tamamlamak mümkün olmayabilir. Örneðin 5000 kiþiyle yapýlan bir saha çalýþmasýnda bazý sorularý yanýtlamamýþ olan kiþilere tekrar ulaþmak çok zahmetli ve araþtýrma maliyetlerinin artýrýcý bir iþlemdir. Üstelik, biraz da zorla alýnmýþ olacak bu yanýtlarýn güvenilirliði tartýþmalýdýr. Özellikle parasal, dinsel ve cinsel konularla ilgili sorulara yanýt almakta zorluklarla karþýlaþýlabilir, alýnan yanýtlarýn da ne kadar gerçeði yansýttýðý kuþkuludur. Subgrup analizi Verilerde eksik olduðu zaman yapýlmasý gereken iþlemlerden biri, verileri eksik olan grubun özelliklerinin, verileri eksik olmayan gruptan farklýlýklar gösterip göstermediðinin saptanmasý, yani bu subgruplarýn analizinin yapýlmasýdýr. Hiperlipidemili SONUÇ hipertansif hastalarda ilaç kullanýmý ile ilgili çalýþmada ankete katýlmayan 40 doktora ait verilerin tamamlanamadýðýný düþünelim. Bu 40 kiþinin hangi ilacý seçtiðini bilmiyoruz, ama yaþ, cinsiyet, uzmanlýk dallarý gibi bazý bilgiler elimizde olduðuna göre bunlardan yararlanarak, bazý çýkarsamalar yapabiliriz. Örneðin araþtýrmaya katýlamayan 40 kiþi içinde, araþtýrmaya katýlan 60 kiþiye göre daha yüksek oranda kardiyoloji ve Oktay Özdemir, Doç. Dr. Omega CRO KAYNAKLAR Fleiss JL. The Design and Analysis of Clinical Experiments. NewYork: John Wiley & Sons Inc., Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Issues in data analysis. Fundamentals of Clinical Trials, Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL (editörler), 2'nci baský, St. Louis: Mosby Year Book, s , Heaney RP, Dougherty CJ. Common errors in health professions research. Research for Health Professionals, Heaney RP, Dougherty CJ (editörler), Iowa: Iowa State University Press, s , Kahn HA, Sempos CT. The primacy of data collection. Statistical Methods in Epidemiology, Kahn HA, Sempos CT (editörler), New York: Oxford University Press, s , Matthews DE, Farewell 35

8 Klinik Araþtýrmalarda Bütçelendirme: Sorunlar ve Çözüm Önerileri Klinik Çalýþmalarda Bütçeyi Etkileyen Faktörler Çalýþmanýn Gücü ile Hasta Sayýsý Arasýndaki Ýliþki Hasta Sayýsý ile Bütçe Arasýndaki Ýliþki Yasal Düzenlemelerde Mali Sorumluluk Tanýmý Ýlaç Araþtýrmalarý Hakkýnda Yönetmelik Ýyi Klinik Uygulamalar Kýlavuzu Bütçeleme ve Ödemeler Personel Giderleri Araþtýrýcýya Ödenecek Ücretler Yardýmcý Personele Ödenecek Ücretler Araþtýrma Kurumuna Yapýlacak Ödemeler Gönüllülere Yapýlacak Ödemeler Sigortalama Giderleri KLÝNÝK ÇALIÞMALARDA BÜTÇEYÝ ETKÝLEYEN FAKTÖRLER Klinik çalýþmalar, destekleyici ilaç firmalarýný, kurumlardaki araþtýrýcýlarý, yardýmcý araþtýrýcýlarý, yardýmcý saðlýk personelini, hasta ve saðlam gönüllüleri ve bu kiþilerin yakýnlarýný, etik kurullarý, sözleþmeli araþtýrma kuruluþu ve benzeri kiþi, kurum ve kuruluþlarý, dolayýsýyla kamuoyunu doðrudan ilgilendiren ve büyük bir titizlik içinde planlama gerektiren bilimsel ve etik kurallardan ödün verilmemesi gereken uygulamalardýr. Bu denli çok kesimi ilgilendiren ve bu denli çok kuralý olan klinik çalýþmalarýn gerçekleþmesi uygun bir bütçenin hazýrlanmasý ile saðlanabilir. Klinik çalýþmalarda toplam bütçeyi etkileyen sayýsýz faktör arasýnda aþaðýdaki faktörler büyük önem taþýmaktadýr: & Çalýþmanýn gücü & Çalýþmanýn tipi & Çalýþmanýn dönemi (faz I-IV) & Hasta izlem süresi & Hasta sayýsý & Merkezlerin hasta potansiyeli & Merkez sayýsý & Merkez baþýna hasta sayýsý Bu faktörler çalýþma maliyetlerini deðiþik oranlarda etkiler ve bir çoðu ayný zamanda birbirleri ile de ilgilidir. Bu nedenle klinik çalýþmalarýn bütçelendirilmesi multifaktöryel bir problemin çözümü anlamýný taþýr. Çalýþmanýn gücü ile hasta 36

9 Klinik Araþtýrmalarda Bütçelendirme Þekil 1. Çalýþmanýn Gücü ile Hasta Sayýsý Arasýndaki Ýliþki Hasta sayýsý Çalýþmanýn gücü Hasta sayýsý ile bütçe arasýndaki iliþki Hasta sayýsýnýn artýþý da araþtýrma maliyetini doðrudan doðruya arttýran bir faktördür. Þekil 2'de hasta sayýsý artýþý ile maliyet ve bütçe iliþkisi Þekil 2. Hasta Sayýsý ile Bütçe Arasýndaki Ýliþki Bütçe Hasta sayýsý YASAL DÜZENLEMELERDE MALÝ SORUMLULUK TANIMI Ýlaç Araþtýrmalarý Hakkýnda Yönetmelik Ülkemizde klinik çalýþmalarla ilgili uyulmasý gereken kurallar, 29 Ocak 1993 tarihinde yayýnlanan sayýlý Ýlaç Araþtýrmalarý Hakkýnda Yönetmelik hükümlerine dayanmaktadýr. Bu yönetmeliðin 8'inci maddesi araþtýrmalardaki her türlü hukuki ve mali sorumluluðun araþtýrmayý yapan ve destekleyen kiþi, kurum ve kuruluþlara ait olduðunu açýkça ortaya koymaktadýr. Ýyi Klinik Uygulamalar Kýlavuzu Ýlaç Araþtýrmalarý Hakkýnda Yönetmelik hükümlerine göre klinik çalýþmalarýn düzenlenmesini saðlamak amacýyla 29 Aralýk 1995 tarihinde Ýyi Klinik Uygulamalar Kýlavuzu sayýlý genelge ekinde yayýnlanarak yürürlüðe girmiþtir. Bu kýlavuzun yayýnlanmasý ülkemizde klinik çalýþmalarýn bütün dünya ile uyumlu bir biçimde, hem etik hem bilimsel kurallara uygun bir biçimde uygulanmasý için çok önemli bir adým olmuþtur. Bu kýlavuzun 2'nci maddesi kýlavuzda geçen ve klinik çalýþmalar ile ilgili tanýmlarý içermektedir. Bu bölümde yer alan yukarýda görülen destekleyici baþlýðý altýnda yapýlan tanýmlamada aþaðýdaki noktalar önem taþýmaktadýr: & Destekleyici, çalýþmanýn finansmanýndan sorumludur 37

10 Destekleyici (Sponsor): Araþtýrmanýn baþlatýlmasý, yönetilmesi, ve/veya finansmaný için sorumluluk alan kiþi veya kuruluþu (Bir araþtýrýcýnýn araþtýrmayý baðýmsýz olarak baþlatmasý ve bütün sorumluluðu üstlenmesi durumunda, araþtýrýcý ayný zamanda destekleyici görevini de üstlenmiþ olur. Desteðin, sadece mali olmasý durumunda, diðer sorumluluklarýn da nasýl paylaþýlacaðý bir anlaþma ile ayrýntýlý olarak belirlenir ve bu anlaþma protokole eklenir. Ancak anlaþma hükümleri, bu Kýlavuzla getirilen düzenlemelere uygun olmak zorundadýr) & Araþtýrmayý bir araþtýrýcý baðýmsýz olarak baþlatýyor ise ayný zamanda destekleyici sorumluluklarýný da taþýr. & Destekleyici sadece mali sorumluluklarý üstlenmiþ ise araþtýrýcý ile destekleyicinin sorumluluklarýnýn nasýl paylaþýlacaðý ayrýntýlý olarak bir protokolle belirlenmeli ve bir sözleþme olarak imza altýna alýnmalýdýr. Kýlavuzun aþaðýda yer alan 7'nci maddesinin 7.6. bölümü destekleyicinin mali sorumluluklarýný düzenlemektedir. Burada görüldüðü gibi destekleyici, araþtýrma ile ilgili olmak kaydýyla ve ölüm de dahil olmak üzere hastalarýn göreceði her türlü zararý yasal ve mali olarak karþýlamak yükümlülüðündedir. Bu yükümlülüklere araþtýrýcý için 7. Destekleyicinin Görev ve Sorumluluklarý 7.6. Mali Sorumluluk Destekleyici, araþtýrma ile ilgili zarar veya ölüm halinde, gönüllüler için yeterli ödeme veya tedavi (Madde 'de belirtildiði gibi); Araþtýrýcý için, ihmal ve yanlýþ tedavi durumlarý hariç, yasal ve mali içerikli tazminat saðlar. Bu hususlar hakkýnda açýklama protokolde belirtilir Araþtýrmanýn finansmaný ile ilgili ayrýntýlarýn, destekleyici ve araþtýrýcýnýn araþtýrma kurumunun bunlar üzerinde yaptýðý anlaþma þeklinde belgelenmesi, ücret veya ödüllendirme þeklindeki ödemelerin zorlama yapabilecek nitelikte olup olmadýðýnýn ilgili etik kurullarca, incelenmesi gerekir. gerekebilecek tazminatlar da dahildir. Bu maddede ele alýnan bir baþka nokta da bütçe ile ilgili ayrýntýlarýn etik kurullarca onaylanmasý gerektiðidir. Kýlavuzun yan sayfada tam metni görülen 14'üncü maddesi de araþtýrmanýn bütçelendirmesini, sigortalama ve gönüllülere karþý mali sorumluluklarý konu almaktadýr. Burada ayrýntýlý bir bütçenin klinik çalýþma protokolü ile birlikte hazýrlanmasýnýn gerektiði, masraflarýn daðýlýmýnýn, gönüllülere, laboratuvar testlerine, cihaz alýmýna, araþtýrma ekibine daðýlýmý, kurumlara yapýlacak ödemelerin ayrýntýlý bir biçimde belirlenmesi gerektiði bildirilmektedir. Ayrýca araþtýrýcý ile destekleyici arasýndaki maddi iliþkilerin protokolde ve sonuç raporunda belirtilmesi gerektiði, etik kurullarý bu konuda bilgi istemeye yetkili olduðu belirlenmiþtir. Gönüllülere veya saðlýk bakýmý güvencesi altýnda ise güvenceyi saðlayan kurum ve fonlara araþtýrmadan doðan hiçbir masrafýn ödetilemeyeceði ve ortaya çýkabilecek zararlarýn ödenmesi için sigortal BÜTÇELEME VE ÖDEMELER edilmektedir. anmalar ýnýn gerektið i ifade Kýlavuzun 14'üncü maddesinin gereklerinin yerine getirilmesini onaylamak ve denetlemek üzere Araþtýrma Bütçesi Hakkýnda Açýklama formu düzenlenmiþtir. Bu form tüm etik kurul baþvuru dosyalarýnda bulunmasý gereken araþtýrýcý ve destekleyici tarafýndan imzalanmasý gereken bir formdur. Her maddesi ayrýntýlý olarak doldurulmalý ve etik kurullara sunulmalýdýr. 38

11 Klinik Araþtýrmalarda Bütçelendirme 14. Araþtýrmanýn Finansmaný, Sigortalama ve Gönüllülere Karþý Mali Sorumluluklar Bütçe Klinik araþtýrmanýn Protokol'ü ile birlikte ayrýntýlý bir bütçesinin yapýlmasý ve ileride yapýlacak denetimler için hazýr bulundurulmasý esastýr. Bütçede ekonomik desteðin kaynaklarý hakkýnda bilgi bulunacaktýr (örneðin vakýflar, özel veya kamu fonlarý, destekleyici/imalatçý gibi). Ayný þekilde masraflarýn nasýl daðýtýldýðý açýkça belirtilir (örneðin gönüllülere yapýlan ödemeler, hastalarýn masraflarýnýn ödenmesi, özel testler, teknik yardým, cihaz satýn alma, araþtýrma ekibi üyelerine ödenecek muhtemel ücretler ve onlarýn masraflarýnýn geri ödenmesi, üniversite, hastane veya kliniðe yapýlacak ödeme gibi) Araþtýrýcý ile destekleyici ve/veya araþtýrma ürününün imalatçýsý veya sahibi arasýndaki maddi iliþkiler protokolde ve sonuç raporunda açýkça belirtilir Ýlgili etik kurullar, araþtýrmanýn yapýldýðý kurumun yöneticisi ve Bakanlýk, araþtýrýcýnýn kendisi ile destekleyici ve/veya araþtýrma ürünlerinin imalatçýsý/sahibi arasýndaki ekonomik ve diðer iliþkiler hakkýnda ek bilgi isteyebilir Gönüllü, resmi veya özel bir saðlýk bakýmý güvencesi altýnda ise, araþtýrma sýrasýnda gönüllüye uygulanan laboratuvar testleri, muayeneler ve diðer týbbi iþlemlerin masrafý ve araþtýrmanýn sonucu olarak ileride ortaya çýkacak benzer masraflar, hiçbir þekilde güvenceyi saðlayan kurum ve fonlara ödetilemez. Bu masraflar, destekleyicinin sorumluluðundadýr Sigorta ve Mali Sorumluluklar Araþtýrmaya katýlan hasta ve saðlýklý gönüllüler, araþtýrmadan kaynaklanabilecek herhangi bir zarara karþý yeterli þekilde sigortalanýr. Araþtýrmadan önce, araþtýrmada yer alan taraflarýn (araþtýrýcýlar, destekleyici veya imalatçý, hastane veya klinik v.b. gibi), mali sorumluluðun paylaþýlmasý üzerinde yazýlý anlaþma yapmasý gerekir. PERSONEL GÝDERLERÝ Klinik çalýþmalarda bütçeleme ve ödemeler ile ilgili olarak çeþitli sorunlar yaþanmaktadýr. Özellikle araþtýrýcýya, yardýmcý saðlýk personeline, kuruma, gönüllülere yapýlacak ödemeler ve sigortalama ile ilgili sorunlar önemli boyutlardadýr. Araþtýrma yerinde ve dýþarýdan satýn alýnan hizmetler, seyahat, þerefiye, telif ve sözleþmeli araþtýrma kuruluþlarýna yapýlacak ödemeler ve bunlarýn bütçelendirilmesi ile ilgili sorunlar ise daha az önem taþýmaktadýr. Araþtýrýcýya ödenecek ücretler Sorunlar Ülkemizde maliye mevzuatý gereðince araþtýrýcýlara doðrudan ödeme yapýlamamaktadýr. Bunun nedeni araþtýrmacýlarýn yasal düzenlemeler gereði tam teþekküllü bir saðlýk kurumunda görev yapýyor olmalarý ve devlet memuru statüsünde bulunmalarýdýr. Günlük uygulamalarda doðrudan doðruya araþtýrýcýya ödeme yapýlagelmiþ ve yapýlmakta olmakla birlikte bunun yasal bir uygulama olmadýðý ortadadýr. 39

12 Bu nedenle araþtýrýcýya ödemelerin, kurumun döner sermayesi aracýlýðý ile yapýlmasý uygulamasý yaygýnlaþmaktadýr. Bu ödemeden araþtýrýcýnýn eline ya hiç para geçmemekte, ya da araþtýrýcýnýn eline geçen yapýlan toplam ödemenin % 30-35'i kadar olmaktadýr. Bu pay Katký Primi olarak adlandýrýlmaktadýr. Döner sermayeden araþtýrýcýnýn hakký olan payýn aktarýlmasýnda önemli gecikmeler de yaþanmaktadýr. Ülkemizde yardýmcý araþtýrýcýlara çeþitli nedenlerle ödeme yapýlmamasý da önemli bir sorun teþkil etmektedir. Bu, asýl araþtýrýcýlarýn muhalefetinin yanýsýra yardýmcý araþtýrýcýlar adýna döner sermayeye ödeme yapýlamasýndan kaynaklanmaktadýr. Yasal olarak sorun olmasa bile ödemelerde bazen araþtýrýcýlarýn çekinceleri olduðu görülmektedir. Bunun nedeni çevrelerinde bulunan klinik araþtýrmalar konusunda bilgi sahibi olmayan veya araþtýrmaya katýlmayan diðer öðretim üyelerinin rahatsýzlýðýdýr. Sonuç olarak, burada sözü edilen noktalar çalýþmaya katýlan araþtýrýcýlarýn motivasyonlarýnýn ve verimlerinin düþüklüðü ile sonuçlanmakta ve çoðu zaman çalýþmanýn baþarýsýný etkilemektedir. Çözüm Önerileri Kýsa vadede yasal temellere dayalý köklü bir çözüm ortaya çýkmasý olasýlýðý çok yüksek görünmemektedir. Bu konuda çeþitli kurum ve kuruluþlarda çalýþmalar yapýlmaktadýr. Yapýlan çalýþmalarýn büyük çoðunluðu Katký primi uygulamasýnýn yaygýnlaþtýrýlmasý temeline dayanmaktadýr. Bu tür uygulamalar Ege Üniversitesi, Ankara Üniversitesi, Hacettepe Üniversitesi gibi kurumlarda baþlatýlmýþ ve giderek daha çok kabul görmektedir. Ancak Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi ve Cerrahpaþa Týp fakültesinde bu yaklaþým þu an itibariyle kabul görmemektedir. Bu konuda tutarlý bir yaklaþým için Katký primi ifadesinin bütçe anlaþmalarýna eklenmesinin standart bir yaklaþým haline getirilmesi orta vadede yararlý bir uygulama olacak gibi görünmektedir. Araþtýrmalarýn üniversitelere baðlý vakýflar aracýlýðý ile yürütülmesi (Örneðin, Marmara Üniversitesi Týp Fakültesi) alternatif ve araþtýrýcýnýn eline geçen miktarýn daha yüksek olmasý nedeniyle motivasyon yönünden yararlý bir uygulama olarak ortaya çýkmaktadýr. Döner sermayelere yapýlacak ödemelerin kurum ve araþtýrýcý katkýlarýnýn tanýmlý olduðu ve bu kiþilere ödenmek üzere yapýldýðý belirtilmiþ bir biçimde þartlý olarak yapýlmasý ise yatýrýlan paranýn araþtýrýcýya ulaþmasýný garanti altýna almak yönünden yararlý olabilir. Yardýmcý personele ödenecek ücretler Sorunlar Klinik çalýþmalar geliþmiþ ülkelerde eðitimli yardýmcý personelin önemli katkýlarý ile yürütülmektedir. Araþtýrma hemþiresi uygulamasý bunun en güzel örneðini teþkil etmektedir. Araþtýrma hemþireleri çalýþmada doktorlarýn ilgi göstermediði bazý ayrýntýlar konusunda daha titiz ve duyarlý olmalarý, asýl iþlerinin bu olmasý nedeniyle kalitenin yükselmesini saðlamaktadýr. Bizim ülkemizde bu tür personel sayýlý birkaç merkez dýþýnda bulunmamakta, bulunan yerlerde ise bu kiþilere yasal bir ödeme yapýlamamasý sorun olmaktadýr. Çözüm Önerileri Bu durumu çözmek için firmalar 40

13 Klinik Araþtýrmalarda Bütçelendirme GÖNÜLLÜLERE YAPILACAK ÖDEMELER tarafýnd an araþtýrm bir çözüm olarak görülebilir. SÝGORTALAMA GÝDERLERÝ a hemþiresinin veya bu görevi yerine getirebilecek pratisyen hekimlerin istihdam edilmesi ve araþtýrma yerinde görevlendirilmesi son zamanlarda sýnýrlý sayýda olmak kaydýyla uygulama alaný bulmaktadýr. Bu uygulamanýn zorluklarý olmasý firmalarý bu çözümden uzak tutmaktadýr. Araþtýrýcýdan eline geçen miktardan bir bölümünü yardýmcý personele aktarmasýný istemek diðer bir yol olmakla birlikte bu da hem kabul görmesi yönünden hem de ödemenin belgelenememesi yönünden sakýncalý olmaktadýr. Araþtýrma kurumuna yapýlacak ödemeler Sorunlar Bu konudaki sorunlar araþtýrýcýya yapýlcak ödemelerle ilgili sorunlarla içiçedir. Asýl sorun araþtýrýcýya yapýlcak ödeme ile kuruma yapýlacak ödemeler arasýnda açýk bir tanýmlamanýn mümkün olmamasýndan kaynaklanmaktadýr. Birçok araþtýrma merkezinde bu nedenle önemli bir zaman kaybý ortaya çýkmakta ve araþtýrýcý motivasyonunun saðlanmasý zor olmaktadýr. Çözüm Önerileri Kuruma ve araþtýrýcýya yapýlacak ödemelerin o kuruma ait özel muayene ücretleri, TTB fiyat listelerine uygun ve standart bir biçimde yapýlmasý kýsa ve orta vadeli Faz II, III, IV klinik çalýþmalar kapsamýnda gönüllülere doðrudan ödeme yapýlmasý araþtýrmanýn güvenilirliði yönünden sakýncalý bulunduðu için dünyanýn hemen hemen hiç bir yerinde uygulanmamaktadýr. Buna karþýlýk saðlýklý gönüllülerde yapýlan faz I çalýþmalar için doðrudan bir ödeme yapýlabilmektedir. Ülkemizde bunun örneði olarak Erciyes Üniversitesi Týp Fakültesi Klinik Araþtýrmalar Ünitesinde faz I ve biyoyararlaným/ biyoeþdeðerlilik çalýþmalarý için yapýlan ödeme verilebilir. Bu ödeme döner sermaye aracýlýðý ile gerçekleþmektedir. Faz II-IV klinik çalýþmalarda gönüllülere araþtýrma kapsamýnda yapacaklarý masraflar ödenebilmektedir. Sorunlar Gönüllülerin masraflarýnýn ödenmesinde çeþitli uygulama güçlükleri ile karþýlaþýlmaktadýr. Bunlar, araþtýrýcýlarýn isteksizliði, hastalarýn bu durumu kötüye kullanabilmeleri ve bazen medyada bu duruma bakýþýn olumsuz bir etkisi olmasý gibi sorunlardýr. Hastalara masraflarýnýn geri ödenememesi çalýþmaya alýnmýþ hastalarýn çalýþmayý tamamlayamamasý gibi hiç istenmeyen bir durumu ortaya çýkarmaktadýr. Çözüm Önerileri 41