Panik Bozukluðu Tedavisinde Paroksetin Kullanýmý

Transkript

1 Panik Bozukluðu Tedavisinde Paroksetin Kullanýmý Serap Erdoðan 1 1 Uz.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara GÝRÝÞ Panik bozukluðu (PB) bedensel ve biliþsel belirtilerin eþlik ettiði yoðun kaygý ataklarýnýn yaþandýðý, süreðen gidiþli bir hastalýktýr. Prevalansýna dair farklý rakamlar verilmekle birlikte % arasýnda olduðu bildirilmektedir (Tükel 2002). Komplike olmamýþ PB de kadýn:erkek oraný 2:1 olarak belirtilmekte, agorafobili PB de bu oran 3:1 e yükselmektedir (Pollack ve ark. 2003). Hastanýn yaþam kalitesinde anlamlý ölçüde bozulmaya neden olan PB tedavisi sadece ataklarýn ortadan kaldýrýlmasýný deðil, ayný zamanda beklenti anksiyetesi ve kaçýnma davranýþlarýný da gidermeyi ve kalýcý iyilik halinin sürdürülmesi için gerekli uygun idame tedaviyi içermektedir. PB nin patofizyolojisine yönelik yapýlan araþtýrmalar biyolojik temelli bir hastalýk olduðuna iliþkin güçlü kanýtlar sunmaktadýr. Buradan yola çýkýlarak düzenlenen farmakolojik tedaviler belirtilerde önemli ölçüde iyileþme saðlamaktadýr. Farmakolojik tedavinin yaný sýra özellikle hastalýðýn biliþsel komponentine yönelik uygulanan psikoterapötik yaklaþýmlar belirtilerin kontrolünde ve beklenti anksiyetesine baðlý olarak geliþen kaçýnma davranýþlarýnda oldukça baþarýlý sonuçlar vermektedir. PB de özellikle kullanýlan yaklaþým biliþsel davranýþçý terapidir. Terapi hastanýn durumuna ve gereksinimine göre farmakolojik tedavi ile birlikte ya da ayrý olarak kullanýlabilmektedir. Tedavinin baþlangýcýnda kombinasyon tedavisinin tek baþýna davranýþçý terapiden daha üstün olduðu ama tedavi ilerledikçe bu iliþkinin tersine dönebileceði bildirilmiþtir (Watanabe ve ark. 2007). Tedavide yaygýn olarak kullanýlan farmakolojik ajanlar benzodiazepinler ve antidepresanlardýr. Her iki grupta yer alan ilaçlar hakkýnda kýsaca bilgi verilecektir. Bu iki grubun dýþýnda yer alan ilaçlardan ise diðer ilaçlar baþlýðý altýnda bahsedilecektir. BENZODÝAZEPÝNLER Benzodiazepinler son derece iyi bilinen baðýmlýlýk yaratma potansiyelleri; sersemlik, denge bozukluðu gibi yan etkileri ve oldukça rahatsýz edici boyutlara varabilen kesilme belirtileri nedeniyle dikkatli kullanýlmasý gereken ilaçlardýr. Bununla birlikte uygun süre ve dozlarda, hekimin önerdiði þekilde kullanýldýklarýnda güçlü anksiyolitik etkileri, bu ilaçlarý PB tedavisinde önemli bir seçenek haline getirmektedir. Alprazolam, klonazepam, lorazepam ve diazepam bu grupta yer almaktadýr. Literatürde özellikle alprazolam ve klonazepamla yapýlmýþ plasebo kontrollü çalýþmalara rastlanmaktadýr. Alprazolam kýsa etkili bir benzodiazepin olup PB tedavisinde tek baþýna kullanýldýðýnda 5-6 mg/gün dozda önerilmektedir, bölünmüþ dozlarla verilmesi daha uygundur. Ýdame tedavide ise önerilmemektedir. Klonazepam bir diðer yüksek potensli bezodiazepin olup PB tedavisinde 1-2 mg/gün kullanýlmasý önerilmektedir (Susman ve Klee 2005). 14

2 Panik Bozukluðu Tedavisinde Paroksetin Kullanýmý ANTÝDEPRESANLAR Bu grupta trisiklik antidepresanlar, seçici serotonin geri alým inhibitörleri (SSRÝ) ve monoaminooksidaz inhibitörleri (MAOÝ) yer almaktadýr. Trisiklik antidepresanlar Bu gruptan en çok önerilen ilaçlar imipramin ve klomipramindir. PB tedavisinde de depresyon tedavisinde olduðu gibi etkilerinin haftada baþladýðý belirtilmekte, baþlangýç döneminde benzodiazepinlerle kombine kullanýlabilecekleri söylenmektedir. Antipanik etkileri büyük ölçüde gösterilmiþ olmasýna raðmen yan etki profilleri kullanýmlarýný kýsýtlamaktadýr (Alkýn 2002). 25 mg/gün gibi düþük dozlarda baþlanmasý önerilmektedir. Genellikle mg/gün dozda etkili olmaktadýrlar. Literatürde tedaviye dirençli ve yan etkileri nedeniyle imipramin kullanamayan bir PB hastasýnda 50 mg/gün trimipramin ile iyileþmenin saðlandýðý ve tolerans sorunu izlenmediði bildirilmiþtir (Cerra 2006). Seçici serotonin geri alým inhibitörleri Etkinlik açýsýndan trisiklik antidepresanlardan çok farklý olmamakla birlikte daha güvenilir yan etki profiline sahip olmalarý PB tedavisinde SSRÝ larý ilk tercih edilen ilaç konumuna getirmiþtir. Tedavinin baþýnda anksiyete belirtilerinde artýþa neden olabilmeleri, kullanýmlarýnýn düþük dozlarla baþlanmasýný gerektirmektedir. Anksiyete belirtilerinin artmasýnda postsinaptik 5-HT reseptörlerindeki duyarlýlýk artýþýnýn sorumlu olabileceði düþünülmektedir (Maron ve Shlik 2006). SSRÝ lar arasýnda fluvoksamin PB tedavisinde ilk çalýþýlan antidepresandýr. Bu gruptaki ilaçlarýn her birinin genel olarak birbirine yakýn etkinlikte olduðu belirtilmektedir (Alkýn 2002). Monoaminooksidaz inhibitörleri Olasý aðýr yan etkileri ve önemli etkileþimleri (diðer ilaçlar ve bazý besinlerle) nedeniyle geri dönüþümsüz bir MAOÝ olan fenelzin ancak diðer ilaçlar yetersiz kaldýðýnda denenebilir. MAOÝ etkisinden dolayý dopamin, serotonin ve norepinefrin artýþýna neden olduklarý bilinmektedir ancak fenelzinin özellikle kaudat-putamen ve nukleus akumbenste GABA artýþýna da neden olduðu gösterilmiþtir. Anksiyolitik özelliðinde GABAerjik etkilerin de önemli olduðu düþünülmektedir (Parent ve ark. 2002). Geri dönüþlü bir MAOÝ olan ancak ülkemizde bulunmayan braforamin ile yapýlan çalýþmalarda hastalardaki panik belirtilerinin ve agorafobik kaçýnmanýn azaldýðý gösterilmiþtir (van Vliet ve ark. 1993). DÝÐER ÝLAÇLAR Yukarýda bahsedilen ilaçlarýn yaný sýra panik bozukluðunda beta blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, antikonvülzanlar (karbamazepin, gabapentin) ve farklý gruplardan antidepresanlar da kullanýlabilmektedir (Alkýn 2002, Spila ve Szumillo 2006). Literatürde serotonin noradrenalin geri alým inhibitörü grubundan venlafaksin ve milnasipranýn panik bozukluðunda baþarýlý sonuçlar veren kullanýmlarý ile ilgili çalýþmalar mevcuttur (Blaya ve ark. 2007, Pollack ve ark. 2007). Dirençli vakalarda tedaviye güçlendirme amacýyla antipsikotik eklenmesi üzerinde durulmaktadýr, Sepede ve ark. nýn (2006) yaptýklarý bir çalýþmada SSRÝ kullanýmý ile iyilik haline ulaþamayan hastalarda ek olarak 5 mg/gün olanzapin verilmiþ ve baþarýlý olduðu belirtilmiþtir. PANÝK BOZUKLUÐU TEDAVÝSÝNDE PAROKSETÝNÝN ROLÜ Paroksetin PB de üzerinde en çok çalýþma yapýlmýþ SSRÝ lardan biridir. Plasebo kontrollü çalýþmalardan birinde 10 hafta boyunca 10, 20, 30 ve 40 mg/gün dozlarýnda paroksetin ve plasebo verilen 273 PB hastasýnda çalýþma sonunda 40 mg/gün paroksetin kullanýmýnýn plaseboya göre üstün olduðu belirtilmiþtir (Ballenger ve ark. 1998). Bir diðer plasebo kontrollü çalýþmada 3 hafta plasebo kullanýmýnýn ardýndan 12 hafta boyunca plasebo ya da paroksetin (20, 40, 60 mg/gün dozlarda) ile çalýþmaya devam edilmiþ, sonuçta paroksetinle panik ataklarýn sayýsýnda azalma izlendiði ve tüm dozlarda iyi tolere edildiði belirtilmiþtir. Her ne kadar SSRÝ lar yan etkiler açýsýndan iyi tolere edilen ilaçlar olarak anýlsalar da, tedavinin baþlangýç döneminde görülebilen anksiyete belirtilerine benzer etkiler, özellikle PB hastalarýnda tedavi uyumunu bozabilmektedir. Watanabe ve ark. 15

3 Erdoðan S. (2006) tedavinin baþlangýç evresinde paroksetin plazma düzeyleri ile anksiyete belirtilerindeki iyileþme arasýndaki iliþkiyi araþtýrmýþlardýr. 10 mg/gün paroksetin ile 2 haftalýk tedavinin sonunda serum paroksetin konsantrasyonu 20 ng/ml nin üzerinde olan hastalarýn hiç birinde PB semptom skorlarýnda azalma izlenmediði, plazma düzeyi 20 ng/ml nin altýnda olan hastalarda ise skorlarda anlamlý ölçüde azalma olduðu belirtilmiþtir. Paroksetin tedavisinin baþlangýcýnda kan düzeyi için üst sýnýrýn 25 ng/ml yi aþmamasý gerektiði ve tedaviye düþük dozlarda baþlanmasýnýn önemi vurgulanmýþtýr. Hiperventilasyon ve soluk alma süresinde kýsalma panik ataklarýnýn karakteristik özelikleri olduðundan paroksetin verilmesinin sýçanlarda normal solunuma ve CO 2 ile indüklenen hiperventilasyona etkileri araþtýrýlmýþtýr. Hem 5, hem de 15 haftalýk paroksetin kullanýmýndan sonra normaldeki soluk alýp verme hýzlarýnýn arttýðý, CO 2 etkisiyle oluþan solunum hýzý artýþýnýn ise 15 haftalýk paroksetin uygulamasýndan sonra izlenmediði belirlenmiþtir. Buradan yola çýkýlarak anksiyete tedavinde serotoninin solunum düzenleyici etkisinin önemli rol oynadýðý öne sürülmüþtür (Olsson ve ark. 2004). Etkinlik açýsýndan bakýldýðýnda diðer antidepresanlarla yapýlan karþýlaþtýrma çalýþmalarý dikkat çekmektedir. Klomipramin ve plasebo grubuyla paroksetin kullanan hastalarýn karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþmada, panik ataklarýn kontrolünde paroksetinin plaseboya göre üstün olduðu, etki süresinin klomipramine göre daha hýzlý baþladýðý ancak genel etkinlik düzeyi anlamýnda klomipraminle benzedikleri belirtilmiþtir. Yan etkiler nedeniyle yaþanan tolerans sorunlarýna klomipramin grubunda paroksetin grubuna göre daha fazla rastlanmaktadýr (Lecrubier ve ark. 1997). PB hastalarýnda kardiyak hastalýklara sýk rastlandýðý görülmekte ancak bunun iki hastalýk arasýndaki doðrudan bir iliþkiden kaynaklanýp kaynaklanmadýðý bilinmemektedir. Trisiklik antidepresanlarýn PB de etkili olduklarý bilinmekle birlikte yan etkileri nedeniyle yaygýn kullanýmlarýndan kaçýnýlmaktadýr. Nortriptilin ve paroksetinin kardiyak etkilerinin karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþmada mevcut kardiyak sorunlarý olan hastalarda paroksetinin daha iyi bir seçim olduðu belirtilmiþtir (Yeragani ve ark. 2000). Bununla birlikte 3 aylýk paroksetin tedavisinden (40 ve 60 mg/gün dozlarda) önce ve sonra hastalarýn serum kolesterol, LDL-C (lowdensity lipoprotein cholesterol) ve HDL (high-density lipoprotein cholesterol) düzeylerinin ölçüldüðü bir çalýþmada, çalýþmayý tamamlayan hastalarýn tümünde her üç düzeyde de yükselme tespit edildiði belirtilmiþtir. Hastalarýn beden kitle indekslerinde ve kilolarýnda belirgin bir deðiþiklik olmamakla birlikte kolesterol düzeylerinde izlenen yükselmenin nasýl bir mekanizma üzerinden gerçekleþtiði tam olarak bilinmemektedir. HDL-C yüksekliði aterojeneze karþý koruyucu bir etken olarak görülse de LDL-C nin de yükselmesi ve PB nin kendisinin de kardiyak hastalýklar açýsýndan risk artýþý yaratmasý, mevcut kardiyak sorunlarý olan hastalarda paroksetin kullanýlýrken dikkatli olunmasý gerektiði sonucunu doðurmaktadýr. Bununla birlikte bu deðiþimlerin tedaviyle nasýl bir seyir gösterdiðinin ve PB dýþýndaki hastalýklarda da geliþip geliþmediðinin belirlenmesi için daha uzun süreli farklý izlem çalýþmalarýna gereksinim duyulmaktadýr (Kim ve Yu 2005). Literatürde paroksetinin PB deki kullanýmýnýn kendi grubundaki (SSRÝ) diðer ilaçlarla karþýlaþtýrýldýðý çalýþmalar mevcuttur. 12 haftalýk sertralin ( mg/gün) kullanan 112 ve paroksetin (40-60 mg/gün) kullanan 113 hastanýn karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþmada etkinlik açýsýndan iki ilaç arasýnda bir fark bulunmadýðý ancak sertralinin paroksetine göre daha iyi tolere edildiði, kilo artýþý yan etkisinin daha az olduðu ve ilaç dozunun azaltýlmasý evresinde klinik kötüleþmenin sertralinle daha az izlendiði bildirilmiþtir (Bandelow ve ark. 2004). Sitalopramla yapýlan bir karþýlaþtýrma çalýþmasýnda ise her iki ilacýn etkinlik ve tolerabilite açýsýndan benzer nitelikte olduðu belirtilmiþtir (Perna ve ark. 2001). Pollack ve ark. (2007) yaptýklarý randomize, çift kör plasebo kontrollü bir çalýþmada PB hastalarýnda uzamýþ salýnýmlý venlafaksin ve paroksetinin etkinliðini karþýlaþtýrmýþlardýr. Venlafaksinin 75 ya da 150 mg/gün, paroksetinin ise 40 mg/gün kullanýldýðý 664 kiþilik çalýþmada PB de her iki ilacýn da plaseboya göre üstün olduðu, birbirlerine göre ise etkinlik açýsýndan istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk göstermedikleri bulunmuþtur. Noradrenerjik ve serotonerjik sistemlerin PB patofizyolojisindeki rollerini karþýlaþtýrma olanaðý 16

4 Panik Bozukluðu Tedavisinde Paroksetin Kullanýmý Tablo 1. Paroksetinin diðer ilaçlarla bilinen etkileþimleri Yan etkilerde artýþ Serotonerjik aktivite artýþý Kanama riskinde artýþ Antidepresanlar (imipramin, Monoamin oksidaz inhibitörleri Varfarin trimipramin, amitriptilin, (moklobemid) nortriptilin) Antipsikotikler (tiyoridazin, Trazodon klozapin, haloperidol, pimozid) Antikonvülzanlar (fenitoin) Venlafaksin Antikolinerjikler (benztropin, 5-HT1B-1D agonistleri prosiklidin) (sumatriptan) Tip 1c antiaritmikler Triptofan (propafenon, flekain) Hipnotikler (zolpidem) Lityum Simetidin Prosiklidin Lityum Ýbuprofen Oral kontraseptifler saðlayan bir diðer çalýþmada, reboksetin ve paroksetin kullanýmýnýn %35 lik CO 2 inhalasyonuna oluþan yanýtý nasýl etkilediði araþtýrýlmýþtýr. 7 günlük kýsa süreli bir tedavi sonrasýnda %35 lik CO 2 ye verilen solunum artýþý yanýtýnýn paroksetin grubunda reboksetin grubuna göre daha belirgin olarak azaldýðý görülmüþtür. Buradan yola çýkýlarak PB hastalarýndaki CO 2 hiperreaktivitesinde serotonerjik sistemin noradrenerjik sisteme göre daha belirgin bir düzenleyici etkiye sahip olduðu yorumu yapýlmýþtýr (Perna ve ark. 2004). PB tedavisinde ataklarýn kontrol edilmesinin yaný sýra iyilik halinin sürdürülmesi de önem taþýmaktadýr. Bu amaçla kimi zaman farmakolojik tedaviye uzun süre devam edilmesi gerekebilmektedir. Uzun süreli paroksetin kullanýmýnýn belirtilerin kontrolündeki etkisi ve tolere edilebilirliði Dannon ve ark. nýn (2004) yaptýklarý bir çalýþma ile araþtýrýlmýþtýr. Çalýþmada 12 ay boyunca paroksetin kullanan hastalarýn tedaviyi býraktýktan sonraki bir yýllýk izlem sonuçlarý ile, 24 ay paroksetin kullandýktan sonra tedavisi kesilen hastalarýn sonraki bir yýllýk ilaçsýz izlem sonuçlarý karþýlaþtýrýlmýþtýr. Sonuçta paroksetini 12 ay kullanan hastalarla 24 ay kullananlar arasýnda tedavi sonrasý ilaçsýz geçirdikleri bir yýl içindeki relaps oranlarý bakýmýndan bir farklýlýk görülmediði belirtilmiþtir. Her iki tedavi grubunda ilaca baðlý olarak izlenen kilo alýmý ve cinsel iþlev bozukluklarý açýsýndan da oransal bir farklýlýða rastlanmamýþtýr. Gebeler gerek yaþanan biyolojik sürecin, gerek bu özel dönemin yarattýðý duygusal deðiþimlerin etkisiyle, psikiyatrik hastalýklarýn görülebildiði bir popülasyondur. Ancak kullanýlacak ilaçlarýn bebeðe geçebilme olasýlýðý nedeniyle tedavi seçiminin son derece dikkatli yapýlmasý gerekmektedir. Gebeliðin son üç ayýnda paroksetin kullanan kadýnlarýn bebeklerinde doðum sonrasýnda yaþanabilecek sorunlarýn tespiti amacýyla yapýlan bir çalýþmada, gebeliðin son trimesterinde paroksetin kullanan kadýnlar ile kontrol grubu olarak gebeliðin ilk ya da ikinci trimesterinde paroksetin alan kadýnlar ve teratojenik olmadýðý bilinen ilaçlar kullanan kadýnlar yer almýþ; sonuçta gebeliðin son 3 ayýnda paroksetinin kullanýldýðý 55 gebeliðin 12 sinde bebeklerde doðum sonrasý yoðun tedavi gerektiren solunum güçlüðü (9/12), hipoglisemi (2/12) ve sarýlýk (1/12) geliþtiði belirtilmiþtir. Kontrol grubundaki gebelerin bebeklerinin ise sadece 3 ünde komplikasyon geliþtiði izlenmiþtir. Üçüncü trimesterde paroksetin kullananlarýn bebeklerin de doðum sonrasý komplikasyon geliþme oranlarýnýn 17

5 Erdoðan S. daha yüksek oluþu, doðum ile bebekte ortaya çýkan serotonin kesilme sendromu ile açýklanmaktadýr (Costei ve ark. 2002). Çocuk ve ergenlerde PB prevalansý için %0.6-%5 arasýnda deðerler verilmektedir. 18 çocuk ve ergenle yapýlan bir çalýþmada ortalama 11.7 ay süren paroksetin (10-40 mg/gün) tedavisi sonrasýnda katýlýmcýlarýn %83 ünde belirtilerde belirgin düzelme izlendiði, en sýk görülen yan etkiler arasýnda bunaltý, gerginlik, ajitasyon, sedasyon, uykusuzluk, çarpýntý ve baþ aðrýsýnýn yer aldýðý bildirilmiþtir. Paroksetinin çocuk ve ergenlerdeki PB tedavisinde de güvenilir bir þekilde kullanýlabileceði belirtilmektedir (Wagner 2003). Yaþlý bireyler gerek yaþa baðlý oluþan fizyolojik deðiþimlerin sonucu olarak gerekse ek fiziksel hastalýklara sahip olma olasýlýklarýnýn genç popülasyona göre daha yüksek olmasý nedeniyle ilaç tedavisi düzenlenirken dikkatli olunmasý gereken bir gruptur. PB bulunan yaþlý bireylerde paroksetin tedavisine tek doz sabah kullanýmý þeklinde 10 mg/gün dozla baþlanmasý, haftalýk 10 mg doz artýþý ile en fazla 40 mg/gün e çýkýlmasý önerilmektedir aylýk tedavi sonrasýnda doz azaltýlarak ilacýn kesilebileceði ancak belirtilerin yinelemesi halinde tekrar baþlanmasý gerektiði bildirilmektedir. Diðer SSRÝ larla olduðu gibi paroksetinle de yaþlý hasta grubunda genç hastalara göre hiponatremi geliþme riskinin yüksek olduðu belirtilmekte, özellikle düþük kilolu yaþlý hastalarda bu açýdan dikkatli olunmasý vurgulanmaktadýr (Bourin 2003). Tablo1 de paroksetinle etkileþime girebilecek ilaçlardan bir kýsmý özetlenmiþtir (Yüksel 2007, Bourin 2003, Hariri ve Ceylan 2003). SSRÝ kullanýmýnýn ardýndan tedavinin sonlandýrýlmasýyla bazý çekilme belirtilerinin ortaya çýktýðý gözlenmektedir. Serotonin 5-HT 2 reseptör yoðunluðunda azalma (downregulation) ile 5-HT 1A ve yine 5-HT 2 reseptör duyarsýzlaþmasýnýn bu durumun altýnda yatan düzenekler olduðu öne sürülmektedir. Paroksetinin metabolize edilmesi CYP2D6 enzimi aracýlýðýyla olmakta, bu enzim ayný zamanda paroksetinin kendisi tarafýndan inhibe edilmektedir. Bu nedenle paroksetin kesildiðinde enzim üzerindeki inhibisyon ortadan kalkmakta ve dolaþýmdaki ilaç hýzla yýkýlarak idrarla atýlmaktadýr. Bu özelliklerinden dolayý paroksetin ve fluvoksamin vücuttan en hýzlý atýlan SSRÝ lardýr ve yoksunluk belirtileri görülme oranlarý diðerlerine göre yüksektir (Hariri ve Ceylan 2003). Paroksetin ile yapýlan karþýlaþtýrma çalýþmalarýnda paroksetinin fluoksetine göre kesilme döneminde daha fazla anksiyete ve depresyon belirtilerine yol açtýðý yine bazý diðer SSRÝ lara göre biliþsel iþlevlerde daha fazla bozulma izlendiði belirtilmiþtir. Kadýn cinsiyetin ve erken yaþlarda baþlangýç gösteren distimik bozukluðun paroksetin kesilme döneminde daha fazla belirti ortaya çýkmasý ile iliþkili risk faktörleri olduðu düþünülmektedir. Paroksetinin diðer SSRÝ lardan farklý olarak noradrenerjik ve kolinerjik sistem üzerinden olan etkilerinin de geri çekilme belirtilerinde görülen farklýlýklarý açýklayabileceði söylenmektedir. Ayrýca 5-HT 2A C/C genotipine sahip bireylerin de paroksetin tedavisi sonrasýnda geri çekilme belirtilerini daha þiddetli yaþadýklarý öne sürülmektedir (Bhanji ve ark. 2006). Yazýþma adresi: Dr. Serap Erdoðan, Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara, mirageser@yahoo.com Alkýn T (2002) Birinci basamakta panik bozukluðu tedavisi. Klinik Psikiyatri, 5(Ek 3): Ballenger JC, Wheadon DE, Steiner M ve ark. (1998) Doubleblind, fixed-dose, placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiatry, 155(1): Bandelow B, Behnke K, Lenoir S ve ark. (2004) Sertraline versus paroxetine in the treatment of panic disorder: an acute, double-blind noninferiority comparison. J Clin Psychiatry, 65(3): Bhanji NH, Chouinard G, Kolivakis T ve ark. (2006) Persistent tardive rebound panic disorder, rebound anxiýety and insomnia KAYNAKLAR following paroxetine withdrawal: a review of rebound-withdrawal phenomena. Can J Clin Pharmacol, 13(1):e69-e74. Blaya C, Seganfredo AC, Dornelles M ve ark. (2007) The efficacy of milnacipran in panic disorder: an open trial. Int Clin Psychopharmacol, 22: Bourin M (2003) Use of paroxetine for the treatment of depression and anxiety disorders in the elderly: A review. Hum Psychopharmacol Clin Exp, 18: Cerra D (2006) Trimipramine for refractory panic attacks. Am J Psychiatry, 163:3. 18

6 Panik Bozukluðu Tedavisinde Paroksetin Kullanýmý Costei AM, Kozer E, Ho T ve ark. (2002) Perinatal outcome following third trimester exposure to paroxetine. Arch Pediatr Adolesc Med, 156(11): Dannon PN, Iancu I, Cohen A ve ark. (2004) Three year naturalistic outcome study of panic disorder patients treated with paroxetine. BMC Psychiatry, 4: Hariri AG, Ceylan ME (2003) Depresyonda ilaç tedavisi: özgül serotonin geri alým engelleyicileri. Duygudurum Dizisi, 7: Kim EJ, Yu BH (2005) Increased cholesterol levels after paroxetine treatment in patients with panic disorder. J Clin Psychopharmacol, 25: Lecrubier Y, Bakker A, Dunbar G ve ark. (1997) A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Collaborative paroxetine panic study investigators. Acta Psychiatr Scand, 95(2): Maron E, Shlik J (2006) Serotonin function in panic disorder: Important, but why? Neuropsychopharmacology 31, Olsson M, Annerbrink K, Bengtsson F ve ark. (2004) Paroxetine influences respiration in rats: implications for the treatment of panic disorder. European Neuropsychopharmacology, 14: Parent MB, Master S, Kashlub S ve ark. (2002) Effects of the antidepressant/antipanic drug phenelzine and its putative metabolite phenylethylidenehydrazine on extracellular gammaaminobutyric acid levels in the striatum. Biochem Pharmacol, 63(1): Perna G, Bertani A, Caldirola D ve ark. (2004) Modulation of hyperreactivity to 35% CO 2 after one week of treatment with paroxetine and reboxetine a double-blind, randomized study. J Clin Psychopharmacol, 24(3): Perna G, Bertani A, Caldirola D ve ark. (2001) A comparison of citalopram and paroxetine in the treatment of panic disorder: a randomized, single-blind study. Pharmacopsychiatry, 34(3): Pollack MH, Lepola U, Koponen H ve ark. (2007) A doubleblind study of the efficacy of venlafaxine extended-release, paroxetine, and placebo in the treatment of panic disorder. Depress Anxiety, 24:1-14. Pollack MH, Doyle AC (2003) Treatment of panic disorder: focus on paroxetine. Psychopharmacol Bull, 37(Suppl 1): Sepede G, De Berardis, Gambi F ve ark. (2006) Olanzapine augmentation in treatment-resistant panic disorder. J Clin Psychopharmacol, 26: Spila M, Szumillo A (2006) Gabapentin (GBP) in panic disorders-case report. Psychiatr Pol, 40(6): Susman J, Klee B (2005) The role of high-potency benzodiazepines in the treatment of panic disorder. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 7(1): Tükel R (2002) Panik bozukluðu. Klinik Psikiyatri Dergisi, 5(Ek 3): Van Vliet IM, Westenberg HG, Den Boer JA (1993) MAO inhibitors in panic disorder: clinical effects of treatment with brofaromine. A double blind placebo controlled study. Psychopharmacology, 12(4): Wagner KD (2003) Paroxetine treatment of mood and anxiety disorders in children and adolescents. Psychopharmacol Bull, 37(Suppl 1): Watanabe N, Churchill R, Furukawa AT (2007) Combination of psychotherapy and benzodiazepines versus either therapy alone for panic disorder: a systematic review BMC Psychiatry, 7,18: Watanabe T, Ueda M, Saeki Y ve ark. (2006) High plasma concentrations of paroxetine ýmpede clinical response in patients with panic disorder. Ther Drug Monit, 29: Yeragani VK, Pohl R, Jampala VC ve ark. (2000) Effects of nortriptyline and paroxetine on QT variability in patients with panic disorder. Depress Anxiety, 11: Yüksel N (2007) Psikotrop ilaç etkileþmeleri. Yüksel N (Ed.) Psikofarmakoloji, 3. baský, Ankara: MN Medikal & Nobel Týp Kitabevi. 19