Derleme/Review H. B. zgi, S. Sofuo lu, A. Asdemir. Kronik Yorgunluk mmün Disfonksiyon Sendromu: Nöroendokrin De ifliklikler ABSTRACT:

Transkript

1 Derleme/Review H. B. zgi, S. Sofuo lu, A. Asdemir Kronik Yorgunluk mmün Disfonksiyon Sendromu: Nöroendokrin De ifliklikler Hasan Basri zgi 1, Seher Sofuo lu 2, Akif Asdemir 3 ÖZET: Kronik yorgunluk immün disfonksiyon sendromu: Nöroendokrin de ifliklikler Kronik yorgunluk immün disfonksiyon sendromu (CFIDS) sebebi bilinmeyen ve küçük bir zorlanma ile tetiklenen sakatlay c a r fiziksel-zihinsel bitkinlik ile karakterize heterojen bir problemdir. Bu makalede t bba meydan okuyan bu sendromun ilgi çeken nöroendokrinolojisi gözden geçirilecektir. CFIDS alan ndaki çal flmalar n ço u hipotalamo-pitüiter- adrenal (HPA) ekseni araflt rmak üzere yap lm flt r fakat sonuçlar oldukça çeliflkilidir. Bu makalede bu alandaki bütün nöroendokrinolojik çal flmalardan elde edilen sonuçlar ve hormonal tedaviler tart fl lacakt r. HPA eksen çal flmalar n n ço u azalm fl kortizol sal n m n n en az ndan baz CFIDS hastalar nda semptomlar n oluflmas yla ba lant l oldu unu göstermektedir. fiiddetlenmifl negatif geri-bildirim ve glukokortikoid reseptör fonksiyonu de ifliklikleri, bozuk ACTH ve kortizol cevaplar n aç klamak için deliller sunmaktad r. Bundan baflka, CFIDS de kortikosteroid-ba layan globulin (CBG) üretimini kontrol eden gende, CBG nin fonksiyonunun tamamen yok olmas ile sonuçlanan yeni bir mutasyon keflfedilmifltir. Bütün bunlara ra men CFIDS de HPA eksende özgün bir disfonksiyon olmas hususunda fikir birli i yoktur. CFIDS de GH, HPT eksen, DHEA fonksiyonlar nda ve serotonin fonksiyonunda normalden sapmalar oldu unu bildiren çal flmalar vard r. Uyar ya serotonin cevaplar n n bazal kortizol seviyeleri ile negatif korelasyon gösterdi i ve CFIDS li hastalar n düflük bazal kortizol seviyeleri ile yükselmifl serotonin cevaplar n n depresyonlu hastalardakine z t bir durum arzetti i gösterilmifltir. CFIDS in subakut, akut ve kronik fazlar nda uyku bozukluklar, inaktivite-dayan kl l k kayb, psikiyatrik morbidite, ilaçlar, hastal n kendisinin oluflturdu u süregelen stres ve hastan n içinde bulundu u evre gibi endokrin sistemi etkileyebilecek bir çok faktör söz konusudur. Gelecekte CFIDS de endokrin de iflikliklerin etyopatogenetik anlam n belirlemek için yap lacak çal flmalar n yüksek-risk gruplar n ve iyileflmifl hastalar kapsamas önem arzetmektedir. Bu çeflit stratejiler CFIDS deki endokrin anormalliklerin epifenomen mi oldu u, yoksa bir de iflmez özellik mi oldu u hususunda de erli bilgiler yan nda, yeni tedavi seçenekleri bulunmas n da sa layacakt r. Anahtar sözcükler: Kronik yorgunluk immün disfonksiyon sendromu, nöroendokrin, hipotalamo-pitüiter-adrenal eksen, adrenal gland, adrenal steroidler, serotonin Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006;16: ABSTRACT: Chronic fatigue immune dysfunction syndrome: neuroendocrine alterations Chronic fatigue immune dysfunction syndrome (CFIDS) is a heterogenous problem with an ambiguous origin and characterized by a severe disabling physical and mental fatigue that is exacerbating by minor strain. There has been a great deal of interest in neuroendocrinology on this challenging syndrome and neuroendocrinologic data obtained so far will be reviewed in this paper. Many studies had been performed to investigate the function of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in CFIDS but the results are quite conflicting. Overall evidence of those neuroendocrinologic studies and hormonal treatment will be discussed in this article. Many of the HPA axis studies indicate a reduced cortisol output and symptom production are correlated in at least some CFIDS patients. There is some evidence for heightened negative feedback and changes in glucocorticoid receptor function for impaired ACTH and cortisol responses. Furthermore, a mutation in the gene which controls the production of corticosteroid-binding globulin (CBG) which is associated with complete loss of function of CBG was identified recently in CFIDS. However, there is no consensus on a specific dysfunction of HPA axis in CFIDS. There is also some evidence suggesting alterations in GH and HPT axis or DHEA function and abnormal serotonergic activity in CFIDS. Serotonergic responses to stimulation were also found to be inversely correlated with basal cortisol concentrations, and CFIDS patients had reduced baseline cortisol and enhanced serotonergic responses, opposite to depressed patients. In the phase of subacute, acute or chronic phase of CFIDS many variables may affect endocrine system such as sleep disturbances, inactivity-deconditioning, psychiatric comorbidity, medication, ongoing stress due to CFIDS itself and grade or stage which the patient is in. To obtain clearer data of etiopathological relevance of endocrine alterations in CFIDS, it seems to be important to perform future studies, in the cohort of high-risk subjects and patients recovered from CFIDS. These kinds of strategies may provide valuable information to identify whether the neuroendocrine abnormalities in CFIDS are an epiphenomena or trait markers and to find new facilities for therapeutical interventions. Key words: Chronic fatigue immune dysfunction syndrome, neuroendocrine, hypothalamo-pituitary-adrenal axis, adrenal gland, adrenal steroids, serotonin Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006;16: Uzm.Dr., 2 Prof.Dr., 3 Arfl.Gör.Dr., Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri AD, Kayseri-Turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Prof.Dr. Seher Sofuo lu, Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri AD, Kayseri-Turkey Telefon / Phone: Faks / Fax: Elektronik posta adresi / address: sofuoglu@erciyes.edu.tr Kabul tarihi / Date of acceptance: 10 Eylül 2005 / September 10, 2005 G R fi Popüler ismiyle kronik yorgunluk immün disfonksiyon sendromu (Chronic fatigue immune dysfunction syndrome-cfids), daha yeni ismiyle Chronic neuroendocrine immune dysfunction syndrome-cnds sakatlay - c a r bitkinlik yan nda birçok multisistemik semptomla karakterize bir sendromdur (1). Semptomlar 6 aydan uzun süreli olup önemli oranda fiziksel ve sosyal ifllev kayb na sebep olacak kadar a rd r. Özgün tan kriterlerini (CDC, 1994 revizyonu) tam olarak karfl lamayan vakalar da idyopatik kronik yor- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

2 Kronik yorgunluk immün disfonksiyon sendromu: Nöroendokrin de ifliklikler gunluk (idiopathic chronic fatigue) olarak isimlendirilmektedir, fakat bu tan y alan hastalar n ayr bir kategori oluflturdu una dair yeterli delil mevcut de ildir (2). Birincil sa l k hizmetleri uygulamas nda CFIDS prevalans %0.06-%3 aras nda de iflmektedir. Çocuk ve adolesanlarda ise daha düflük oranlar sözkonusudur. CDC kriterlerine göre tan alan hastalar n büyük ço unlu unu yafl aras beyaz kad nlar teflkil etmektedir (3). Nokta prevalans komorbid psikiyatrik hastal klar d flland ktan sonra %2.6 dan %0.5 e düflmektedir (4). CFIDS yeni bir hastal k olarak düflünülüyor ise de, CFIDS benzeri hastal klar 150 y ldan fazla zamand r klinik olarak tan mlanmaktad r (5). Klinik tan mlamalar eski neurasthenia kavram ile belirgin bir paralellik göstermektedir (5). Yirminci yüzy l n ilk ceyre inde Hypoadrenaria veya hafif düzeyde Addison hastal - terimleri bilimsel bir temele dayand r lmaks z n s k s k kullan lm flt r (6). Daha sonralar 1980 lerde bilimsel literatürde CFIDS i HPA eksen disfonksiyonu ile ba lant land rma hipotezleri göze çarpm fl ve dolafl mda düflük kortizol seviyeleri ile seyreden bir sendrom olarak kabul edilmifltir. Son 10 y l içinde yap lan birçok çal flma ile CFIDS ve benzer durumlar nöroendokrin disfonksiyona ba lama teflebbüsleri olmufltur (7). Bu yaz - da CFIDS de etyolojik faktörler yan nda, monoamin disfonksiyonunu da de erlendirmek için kullan lan testlere iliflkin biriken deliller, kendi çal flmalar m zdan da elde etti imiz tecrübeler fl nda gözden geçirilecektir. I. HORMONAL EKSENLERDE GENEL DE fi KL KLER 1.1. HPA eksen Addison hastal (8), glukokortikoid kesilmesi (9) ve bilateral adrenalektomi (10) gibi dolafl mda düflük kortizole sebep olan durumlardakine benzer klinik gözlemler CFIDS de de olmufltur. Bu durumlar n ortak noktas sakatlay c bitkinlik, artralji, myalji, uyku bozukluklar yan nda duygudurum bozuklu u gibi CFIDS de görülen semptomlard r HPA eksen kortikosteroid çal flmalar a. Bazal kortikosteroid çal flmalar Uyar lmam fl kortizole iliflkin birçok çal flma vard r. Bu alandaki en temel 3 yöntem flunlard r: 1) Kan örne i alma 2) 24-saatlik idrarda serbest kortizol itrah n ölçme 3) Tükürükte kortizol konsantrasyonunu ölçme Çal flmalar n büyük ço unlu u seri de il, tek örnek almaya dayanmaktad r ve ço unda kontrollerle CFIDS hastalar aras nda her hangi bir fark bulunmam flsa da, 1/4 kadar nda düflük seviyeler bildirilmifltir (11-16). Bütün bu çal flmalar hastahane flartlar nda yap lm fl oldu- u için, intravenöz kanül yerlefltirilmesi ve kan alma iflleminin kendisi stres cevab n uyarm fl, böylece gerçek bazal seviyelerin gözden kaçmas na sebep olmufl olabilir. Daha do al bir metod 24-saatlik idrarda serbest kortizol düzeyi ölçümüdür (11,17-19). Daha genifl serilerde yap lm fl olan bu çal flmalar CFIDS de azalm fl kortizol itrah n ortaya koymufltur. Fakat 24-saatlik idrarda serbest kortizol ölçümünün HPA eksen aktivitesi için iyi bir gösterge olmad ileri sürülmektedir. Dolafl mdaki kortizolün sadece %2-3 ü serbest kortizol fleklinde at lmakta, geri kalan metabolik yollara girmektedir ve teorik olarak ikisi aras nda bir iliflki yoktur (20). Kortizol ölçümü için tükürük al nmas hem invazif olmayan hem do al bir yöntem oldu u oldu u için stres cevab n daha az etkiler. Ayr ca biyolojik olarak aktif serbest kortizolü daha iyi yans t r. Bu sebeplerle kan ölçümlerine göre avantajl d r (16,17). Bu çal flmalar CFIDS de kortizol düflüklü ü hipotezine az bir destek sa lam flsa da böyle çal flmalar devam etmektedir. ACTH y ölçen çal flmalar CFIDS de hipopitüitarizm bulgusu olmaks z n ACTH yüksekli ini göstermifltir (11,21). Direkt olarak CRH yi ölçen tek bir çal flma vard r, fakat kontrollerden bir fark bulmayan bu çal flma yüksek psikiyatrik morbiditesi olan 19 CFIDS hastas nda yap lm flt r (11). b. Kortikosteriodlerin dinamik çal flmalar E er en az ndan baz CFIDS hastalar nda hafif düzeyde bir hipokortizolizm varsa, bunun HPA eksenin neresinden kaynakland n bulmak gerekir. Dinamik testler çok hafif düzeyde de ifliklikleri gösterebilirler. Ayr - ca etyolojide rolü olabilecek birçok stresör, etkisini bafll ca bu sistem arac l ile ortaya koyar. HPA eksen çal flmalar major depresyon gibi di er stresle-iliflkili bozukluklardaki HPA eksen çal flmalar ile paralellik gösterir. 1. CRH testi: CRH uyar testi CFIDS de en yayg n flekilde kullan lan testtir ve ilk defa Demitrack ve 134 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

3 H. B. zgi, S. Sofuo lu, A. Asdemir arkadafllar (11) taraf ndan kullan lm flt r. Bu çal flmada uzun süreli (ortalama: 7.2 y l) ve yüksek psikiyatrik morbiditeli CFIDS li hastalarda normal kortizol cevaplar ile kör ACTH cevaplar elde edilmifltir. Bu çal flman n replikasyonu genifl bir seride yap ld - nda komorbid psikiyatrik hastal olmayan ve ilaç almayan CFIDS li hastalarda uyar ya (1µg/kg CRH ile) normal ACTH fakat kör kortizol cevaplar elde edilmifltir (22). Farkl l klar hasta örneklerinin, test protokolunun, test zamanlar n n farkl olmas, bovine veya human CRH kullan lm fl olmas, bunlar n de iflik dozlarda verilmifl olmas (1µg/kg veya 100µg/kg) gibi sebeplerle aç klanabilir. 2. AVP (Arginin vasopressin) testi: AVP hipofizden ACTH sal n m nda CRH ile sinerjistik etkiye sahiptir (23). AVP e ACTH cevaplar kritik flekilde CRH seviyelerine ba ml d r ve bu etki dozla iliflkilidir: Sal n m ayr ca hipotalamik CRH n n sirkadiyen de iflikliklerinden etkilenir (24). Altemus ve arkadafllar (25) AVP ye ACTH cevab n n hipotalamik CRH seviyelerinin indirekt bir göstergesi oldu unu ileri sürmüfller ve düflük ambient CRH seviyelerine iflaret edecek flekilde ACTH cevaplar n zay f bulmufllard r. Bunun aç klamas AVP sal n m veya reseptörlerindeki anormallikler olabilir. Bunu destekler flekilde Bakheit ve arkadafllar (26) CFIDS hastalar nda su k - s tlamas testine cevap olarak önemli flekilde düflük AVP düzeyleri tesbit etmifllerdir. Baflka bir destek de CFIDS hastalar nda CRH a kör ACTH ve kortizol cevaplar n n, hcrh n n AVP analogu olan DDAVP (desmopressin) ile birlikte verilmesi sonucunda normalize oldu unu bulan Scott ve arkadafllar ndan (27) gelmifltir. Bu çal flman n bulgular CFIDS de hipofizdeki AVP reseptörlerinin afl r duyarl oluflu hipotalamik AVP yetmezli i ile uyumludur fleklindeki hipotezi desteklemifltir. 3. ACTH testi: Demitrack ve arkadafllar n n (11) çal flmas nda doz-cevap e risi hasta ve kontrollerde önemli flekilde farkl d r. Düflük doz (1µg) ACTH sadece CFIDS li hastalarda yüksek kortizol cevaplar olufltururken, bu hastalarda adrenal korteksin ACTH ya hipersensitif oldu unu düflündürmüfltür. Hastahanemizde evvelce birincil fibromyalji sendromu hastalar nda yap lm fl benzer stratejili çal flmada düflük doz (1µg) ACTH n n suprafizyolojik doz (250µg) ACTH a göre daha duyarl oldu u gösterilmiflti (28). Daha yüksek veya standart dozlardaki ACTH ise, CFIDS li hastalar n kortizol cevaplar n n kontrollerinkinden daha düflük olmas na sebep olmufltur ki bu adrenal korteksin maksimal salg lama kapasitesinin genel olarak azalm fl oldu unu gösterir. Bununla beraber bir baflka grup araflt rmac (29) CFIDS li erkek hastalarda kör cevap e ilimi d fl nda, kortizol cevaplar bak m ndan hastalar ile kontroller aras nda fark bulmam flt r. Scott ve arkadafllar n n (30) çal flmas nda bazal kortizol ile ACTH uyar s na kortizol cevaplar aras nda bir negatif iliflki bulmufl ve bu sonucu bozuk pitüiter ACTH sal n m yüzünden azalm fl uyar ya ikincil olarak ortaya ç kan adrenokortikal rezerv azalmas olarak yorumlam flt r. 4. IST (Insulin stress testi): laç kullanmayan ve komorbid psikiyatrik hastal olmayan CFIDS hastalar nda IST ile baz anormal cevaplar elde edilmiflse de (22), daha yeni bir çal flmada böyle hastalarda (16) kör ACTH ve normal kortizol cevaplar tesbit edilmifltir. IST adrenal yetmezli in teflhisinde alt n standart olan bir testtir ve CFIDS hastalar nda aç k bir hipokortizolizm olmad n düflündürmektedir. Bununla beraber, CFIDS de standart testlerle gösterilemeyecek düzeyde bir endokrin yetmezli in mevcut olmas da muhtemeldir (31). 5. Metirapon testi: Metirapon oral yolla 30mg/kg verildi inde kortizol biyosentezinin son basama olan 11-deoksikortizolün kortizole dönüflümünü sa layan adrenal 11ß-hidroksilaz isimli enzimi bloke eder. Bu test ACTH ya kortizol cevaplar normal olan flah slarda sekonder adrenal yetmezlik olup olmad n gösteren bir testtir. Biz 20 CFIDS li hastada gerçeklefltirdi imiz yeni bir çal flmam zda, hastalar n hem 1µg ACTH stimülasyonuna sa l kl kontrollere nazaran düflük kortizol ile cevap verdiklerini hem de metirapon verilmesinden sonra 11- deoksikortizol düzeylerinin sa l kl kontrollere göre düflük kald n tesbit ettik. ACTH sonuçlar m z HPA ekseninin yeterince aktive edilemedi ini, metirapon testi ile elde etti imiz sonuçlar ise, CFIDS hastalar n n adrenal kortizol üretimlerinin yetersiz oldu- u hipotezini desteklemektedir (32). Evvelce hastahanemizde birincil fibromyalji sendromu hastalar nda metyrapone testi kullan larak benzer strateji ile yap lm fl olan bir baflka çal flmada da CFIDS hastalar ndakine benzer sonuçlar elde edilmiflti (33). Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

4 Kronik yorgunluk immün disfonksiyon sendromu: Nöroendokrin de ifliklikler 6. HPA eksen için di er dinamik testler: CFIDS hastalar taraf ndan egzersiz entolerans bildirildi i için 2 çal flma HPA eksene maksimal egzersiz testi uygulanm flt r. Bu, tükenme oluflturan egzersiz demektir. Testten 4 dakika ve 1 gün sonra ölçümler yap lm flt r. Bu ölçümler sonucunda CFIDS hastalar stresörden hemen sonra uyar lmaya kör ACTH cevab verirlerken kortizol cevaplar normal bulunmufltur, ertesi günkü cevaplar ise normal olarak de- erlendirilmifltir (34). Gaab ve arkadafllar n n (16) çal flmas nda CFIDS hastalar na do al ve nonfarmakolojik iki dinamik test uygulanm flt r: Biri ergometrik bisiklette tükeninceye kadar egzersiz, di eri Trier Social Stress test kullan larak oluflturulan sosyal stres. Her ikisine cevap olarak kör ACTH fakat normal kortizol düzeyleri elde edilmifltir (16). Kör ACTH ile normal kortizol cevaplar neyi göstermektedir? ACTH ya adrenal reseptör duyarl k artmas n m [ki bu depresyonda da tesbit edilmektedir (35)], yoksa CRH ya CRH reseptörlerindeki duyarl k azalmas n m [ki bu da stresle iliflkili di er bir bozukluk olan PTSD da (36, 37) gözlenmektedir] göstermektedir? 7. Geri-bildirim testleri: CFIDS deki hipokortizolizmin alt nda yatan sebeplere iliflkin teorilerden biri hem hipotalamus hem hipofizdeki kortikosteroid reseptörlerinde negatif geri-bildirimin (feedback) fliddetlenmesine dayand r l r. HPA eksendeki geri-bildirim hipokampus, hipotalamus ve hipofizdeki tip 1, tip 2 glukokortikoid reseptörleri (GR) arac l ile gerçekleflir (31). lk çal flmalar CFIDS li hastalarda anormal geri-bildirimi düflündürmüfltür: Deksametazon (Dex) (38) ve hidrokortizon (HC) (39) ile kortizol sekresyonu üzerinde süpersupresyon olufltu unu bulan ilk çal flmalar, fliddetlenmifl negatif geri-bildirimin delillerini sa lam flt r. Hipokampusu etkileyen HC infüzyonu benzer sonuçlar göstermifltir (39). En iyi deliller ise tükürük kortizolü ölçümleri yapan ve düflük doz (0.5mg Dex) kullanan Gaab ve arkadafllar n n (40) çal flmas ndan gelmifltir. Düflük doz Dex verilmesinin, standart doz (1mg) Dex verilmesine nazaran supersupresyona daha duyarl bir teknik oldu- u görülmüfltür. Bu sonuçlar CFIDS li hastalarda di- er stresle iliflkili hastal klardakine [tükenme (burnout) sendromu (41), PTSD (36), depreme maruz kalan adolesanlar (42), çocuklukta cinsel istismar hikayesi olan kad nlar (43)] benzer flekilde CFIDS hastalar nda fliddetlenmifl negatif geri-bildirimin en iyi delillerini sunmufltur. Bu deliller akut veya kronik stresin CFIDS in alt nda yatan bir mekanizma oldu- u hipotezinin gelifltirilmesine yol açm flt r (31). GR fonksiyonuna iliflkin olarak in-vitro modellerle de çal fl lm flt r. Visser ve arkadafllar (44) CFIDS hastalar nda CD4 pozitif T-hücrelerinin inhibe edilebilmeleri için düflük konsantrasyonda Dex e ihtiyaç duyduklar n göstermiflti, ki bu Dex e duyarl l n artm fl oldu unun bir delilidir. CFIDS hastalar n n periferal beyaz küre hücrelerinin Dex e daha duyarl olmalar muhtemelen GR postreseptör sinyal iletimindeki anormalli e ba l d r (44). Sonuç olarak, GR lerinde artm fl duyarl a ba l olarak oluflan fliddetlenmifl negatif geri-bildirim CFIDS de hipokortizolizm için bir aç klama olabilir (31). 8. Örneklemede problemler: CFIDS de HPA eksen veya di er endokrin sistem çal flmalar n de erlendirirken dikkate al nmas gereken baz problemler vard r. Bunlar n bafl nda komorbid psikiyatrik bozukluklar gelir. CFIDS li hastalar n 1/2-1/3 ünde psikiyatrik problemlerin varl bildirilmektedir (5). Dolafl mda yüksek kortizol ve di er baz endokrin de- ifliklikler depresyonla birliktedir ve bu durum CFIDS çal flmalar n n sonuçlar n etkileyebilir. Her ne kadar baz çal flmalarda psikiyatrik de erlendirme önemli bir araç olarak kullan lm flsa da baz lar nda bu yap lmam flt r (31). Çal flmalarda iyi kontrol edilmeyen di er faktörler ise hastal n süresi ve geçmiflte kullan lm fl olan ilaçlard r. Sonuç olarak, bitkinli in fliddeti, uyku bozuklu u, fonksiyonel kapasite ve hastan n içinde bulundu u evre hakk nda ayr nt l bilgi veren çal flmalar pek azd r. Bu faktörler CFIDS den ba ms z olarak da HPA ekseni etkileyebilirler. HPA eksen de iflikliklerinin etyolojik olarak CFIDS ile mi ilgili yoksa birer epifenomen mi olduklar n belirlemek etyopatogenezi ayd nlatmak bak m ndan önem tafl maktad r. c. HPA eksen kortikosteroid bulgular n n özeti Bazal kortizol düzeyleri ile uyar ya cevaplar n inceleyen çal flmalar n (11-14,16-18,22,25,27,34,45,46) önemli bulgular Tablo 1 de verilmifltir. Bütün deliller tart ld nda örnekler aras nda heterojenite olsa da, en az ndan baz hastalarda hafif düzeyde hipokortizolizm bulundu u anlafl lmaktad r. Yeni bir metaanaliz 136 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

5 H. B. zgi, S. Sofuo lu, A. Asdemir Tablo 1: CFIDS hastalar nda yap lm fl HPA eksen ACTH ve kortizol çal flmalar n n önemli bulgular Çal flma Y l Komorbid Yöntem-Örnek Uyar Testi Kontrolle Karfl laflt rma Psikiyatrik Bozukluk UYARIYA CEVAP Bazal Kortizol ACTH Kortizol Demitrack ve ark. (11) 1991 var kan CRH düflük düflük farks z Cleare ve ark. (12) 1995 yok kan - düflük - - Yatham ve ark. (13) 1995 bilgi yok kan - düflük - - Dinan ve ark. (34) 1997 yok kan - düflük - - Scott ve ark. (18) 1998 yok 24 saat-idrar - düflük - - Young ve ark. (17) 1998 yok tükürük - düflük - - Scott ve ark. (27) 1999 yok kan hcrh*+ddavp düflük düflük düflük Altemus ve ark. (25) 2001 var kan AVP farks z düflük farks z Ottenweller ve ark. (34) 2001 yok kan maksimal egzersiz - düflük - Cleare ve ark. (22) 2001 yok 24 saat-idrar, kan hcrh yüksek farks z düflük IST yüksek farks z düflük Cleare ve ark. (45) 2001 var 24 saat-idrar - düflük - - Gaab ve ark. (16) 2002 yok Kan-tükürük ERGO düflük farks z IST- düflük düflük farks z TSST düflük farks z Cleare (46) 2003 var 24 saat-idrar CRH düflük - düflük tükürük - farks z - - *: human CRH, : Dezmopressin asetat : Arginin vazopressin, : Ergometrik test, -: nsülin stres test, : Trier social stress test. (-) (-) (-) Hipokampal Nöronlar CRH fiekil 1: HPA eksenin flematik temsili: CFIDS deki muhtemel anormallik seviyeleri GR: Glukokortikoid reseptörü MR: Mineralokortikoid reseptörü CRH: Kortikotropin salg lat c hormon GR/MR Reseptörleri Hipokampus Hipotalamus Hipofiz Adrenal Korteks Kortizol AVP ACTH DHEAS Metabolik etkiler Seviye AVP: Arginin-vazopressin ACTH: Adrenokortikotropik hormon DHEAS: Dehidroepiandrosteron sülfat hastalar n sabah kortizol düzeylerinde bunun geçerli oldu unu, ö leden sonra kortizol düzeylerinde ise normalden fark bulunmad n göstermifltir (47). CFIDS li hastalar n semptomlar n n minor fiziksel, zihinsel veya emosyonel stres ile kötüleflmesi veya relapsa neden olmas ; strese adaptif cevaplar n oluflturuldu u bafll ca yer olan HPA eksenin CFIDS de ifle kar flt n düflündürmektedir (16). Ancak yüksek-risk gruplar nda yap lm fl yeni prospektif çal flmalar HPA eksen de iflikliklerinin CFIDS oluflurken mevcut olmayabilece ini de akla getirmektedir (1). Dinamik testlerin sonuçlar dikkate al nd nda bunlar n epeyce çeliflkili oldu u görülmektedir. Demitrack ve arkadafllar n n (11) yapt erken çal flma ile Parker ve arkadafllar n n (48) yapt yeni çal flman n sonuçlar semptomlar n tedavisi için 3 teori gelifltirilmesine yol açm flt r (1): 1. Semptomlar do rudan dolafl mdaki kortizolün düflüklü üne ba l d r. 2. Semptomlar HPA eksen fonksiyonunu da içine alan santral nörotransmitter anormalliklerine ba l d r. 3. Semptomlar her ikisi aras ndaki iliflkinin bozuklu- undan daha kompleks bir bozuklu un neticesidir. Biz birçok yazar gibi sonuncusunun daha do ru oldu u fikrine kat l yoruz. Ayr ca CFIDS de strese cevap olarak artmas gereken HPA aktivitesi, stresle iliflkili di- er bozukluklarda da oldu u flekilde de iflmiyor gibi Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

6 Kronik yorgunluk immün disfonksiyon sendromu: Nöroendokrin de ifliklikler görünmektedir. Öyleyse bu bozukluk ne olabilir? flte anahtar soru budur! CFIDS de alta yatan HPA eksen disfonksiyonu için flu aç klamalar getirilmifltir: 1. Demitrack ve arkadafllar (11) bu soruya cevap olarak supratalamik dürtü defisitine ba l olarak hipotalamik CRH azalmas n ileri sürmüfltü ki bu olay hipotalamik CRH sal n m n düflürmesi sebebiyle hipofizer CRH reseptörlerinde duyarl k artmas (up-regulation) ile sonuçlan yordu. 2. CFIDS in stresle iliflkili bir bozukluk oldu unu ileri süren Scott ve arkadafllar (49,15) bafllang çtaki stresin daha sonra pitüiter kortikotrop hücrelerdeki CRH reseptörlerinde duyarl k azalmas ile sonuçlanacak CRH yükselmesine sebep oldu u hipotezini gelifltirmifllerdir. Reseptörlerdeki bu afla -ayarlama stresin yok olmas n müteakiben normalize olamamaktad r ve daha sonra CRH reseptörlerindeki anormal plastisiteye ba l olarak CRH seviyelerinde azalma meydana gelmektedir. 3. Heim ve arkadafllar (37) di er baz yazarlar gibi CFIDS in endokrin bulgular n n posttravmatik stres bozuklu unu da içine alan stresle iliflkili bozukluklardakine benzer oldu una dikkat çekmifllerdir. 4. Primer patolojinin adrenal bezde lokalize olabilmesi ihtimali, nas l olufltu u belli de ilse de baz bulgular aç klamaktad r (22). Cleare ve Wessely (50) ve Gaab ve arkadafllar (16) ister eksternal ister internal faktörlerden kaynaklans n, CFIDS de bulgular aç klayabilecek kronik stresin mevcut oldu u hipotezini ileri sürmüfllerdir. Sonuç olarak, stresle iliflkili di er durumlarda oldu u gibi CFIDS de bu bulgular nonspesifik bir yatk nl k iflaretleyicisi olabilirler (31). d. Gelecekteki çal flmalar 1. fiimdiye kadar yap lm fl olan çal flmalar uzun y llard r hasta olan kiflileri kapsamaktad r. Halbuki önceden belirlenen hangi endokrin de iflikliklerin CFIDS geliflmesine kadar ilerleyebilece ini bilmek önemlidir. Yüksek riskli gruplarda (%15 i 6 ay sonra CFIDS gelifltiren Ebstein-Barr virus (EBV) enfeksiyonu geçirmifl flah slarda yap lan tükürük kortizolü ölçümleri gibi) yap lacak çal flmalar bu amaca hizmet edecektir. Hangi faktörlerin HPA eksende kal c de iflikliklere yol açaca n bilmek de önemlidir. Bunlar n bir örne i çocuklukta istismara maruz kalm fl olan flah slard r. 2. yilefltikten sonra CFIDS li hastalara ne oldu unu bilmek de önemlidir. Klinik iyileflmenin endokrin durumun düzelmesine paralel oldu u düflünülmektedir. lerde HC tedavisinden bahsedilecektir, fakat flimdiye kadar keflfedilmifl en etkili tedaviler tedricen art r lan egzersiz ve biliflsel davran flç tedavi (Cognitive behavioral therapy-cbt) gibi nonfarmakolojik olanlard r (51). Ayr ca CBT nin sadece sakatl azaltmakla kalmay p CRH a ACTH ve kortizol cevaplar n n yükselmesine yol açt da bulunmufltur (52), fakat yine de CBT nin etkinli i tart flmal d r. Sonuç olarak, CFIDS de HPA eksende tek bir de ifliklik olmufl olmas muhtemel gibi görünmemektedir. CFIDS deki HPA eksen de ifliklikleri multifaktöriyeldir (2). Ayr ca her ne kadar HPA eksenin santral ayarlama bozuklu u daha önemli gibi görünse de, kortizolün rolü de ihmal edilmeyecek gibidir (40). Gelecekteki CFIDS çal flmalar uykunun, fiziksel aktivitenin ve nöroendokrin de iflkenlerin diurnal ritimlerini, geçmiflteki ilaç etkilerini (bitkisel ilaçlar n veya kimyasal suplementlerin), diyet ve psikososyal stres öyküsü yan nda çok boyutlu (akut, subakut, kronik fazlarda) psikiyatrik de erlendirmeyi içine almal d r (31) DHEA ve DHEA-S Dehidroepiandrostendion (DHEA) ve onun sülfat türevi (DHEA-S) zona fasikulata da üretilen glukokortikoidlerin aksine, adrenal glandlar n zona retikularis inde üretilen zay f bir androjen ve insanlarda en fazla miktarda bulunan bir steroiddir (53). DHEA kortizolden çok daha fazla miktarlarda üretilen bir hormondur ve üretimi yaflla azal r: Bu sebeple yaflla iliflkili problemlerde (koroner arter hastal, haf za bozuklu u, tip 2 diyabet gibi) düzeyleri düflüktür (54, 55). DHEA ve DHEA-S n esas rolü bilinmemekle beraber, baz hormonlarla teorik ba lant lar bu hormonlar n duygudurum ve enerji ile iliflkili oldu unu göstermektedir (56). Scott ve arkadafllar (53) bunlar n da stres hormonu olduklar n ileri sürmektedir. Bazal DHEA(S) düzeyleri ile bunlar n uyar ya cevaplar n inceleyen çal flmalar n (34,53,57-61) önemli bulgular Tablo 2 de verilmifltir. Baz CFIDS çal flmalar nda DHEA n n düflük bulunmas (53) DHEA n n tedavi arac olarak denenmesine yol açm flt r (31). Scott ve arkadafllar n n (53) çal flmas nda ACTH stimülasyonundan 30 dakika sonra sa l kl kon- 138 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

7 H. B. zgi, S. Sofuo lu, A. Asdemir Tablo 2: CFIDS hastalar nda yap lan HPA eksen DHEA(S) çal flmalar n n önemli bulgular Çal flma Y l Komorbid Psikiyatrik Yöntem-Örnek DHEA(S) Testi Kontrolle Karfl laflt rma Bozukluk Kuratsune ve ark. (57) 1998 bilgi yok kan Bazal DHEA* farks z Bazal DHEAS düflük DeBecher ve ark. (58) 1999 bilgi yok kan Bazal DHEA farks z ACTH uyar s na cevap düflük Scott ve ark. (59) 1999 yok kan Bazal DHEA düflük Scott ve ark. (53) 2000 yok kan Bazal DHEA farks z ACTH uyar s na cevap farks z DHEAS/Kortizol oran yüksek Ottenweller ve ark. (34) 2001 yok kan Bazal DHEAS farks z ERGO uyar s na cevap farks z Cleare ve ark. (60) 2004 yok kan Bazal DHEA yüksek Bazal DHEAS farks z CRH uyar s na cevap farks z zgi (61) 2005 yok kan Bazal DHEAS yüksek DHEAS/Kortizol oran yüksek *: Dihidroepiandrosteron, : Dihidroepiandrosteron sülfat trollerde, homeostasisin bir ölçüsü olan DHEA/Kortizol molar oranlar nda önemli bir düflüfl gözlendi i halde, CFIDS hastalar nda bunun olmad tesbit edilmifltir. Bu bulgu strese cevap olarak kortizole do ru olmas gereken metabolik kayman n, CFIDS hastalar nda yeterince olamad fleklinde aç klanm flt r. Kendi departman m zda psikiyatrik komorbiditesi olmayan CFIDS hastalar nda gerçeklefltirdi imiz yeni bir çal flmada hastalar n DHEAS/Kortizol oranlar n sa l kl kontrollerinkine nazaran yüksek bulduk ve galantamin hidrobromid tedavisine cevap veren hastalarda bu oran n biraz düflmekle beraber, kontrollerinkine nazaran yüksek kalmaya devam etti ini gözledik. Bu sonucu DHEAS n beynin yüksek kortizole maruz kalmas n önleyici mekanizmalardan biri olabilece i fleklinde yorumlad k (61). Bir çal flmada da CFIDS de yüksek DHEA seviyelerinin bildirilen sakatl k ile korelasyon gösterdi i ve HC tedavisinin bu hormonun seviyelerinde düflüfle yol açt bildirilmifltir (60). DHEA n n Addison hastal n n HC replasman tedavisi esnas nda iyilik hissini art rd gözlenmifltir (62). Henüz CFIDS de bir tedavi arac haline gelmesi için yeterli veri yoktur. Ayr ca DHEA kad n hastalarda hirsutismus gibi androjenik yan etkiler ortaya ç karabilir. 1.2 Büyüme hormonu (somatotropin) ekseni Somatotropin araflt rmalar n n mant öncelikle uyku bozukluklar ve miyalji ile ba lant l oldu u kabul edilen düflük büyüme hormonu bulgular n n yer ald fibromiyalji literatürüne dayan r (48). Yine yetiflkinlerde bitkinlik ve miyalji gibi semptomlar büyüme hormonu eksikli i ile birliktedir (63). CFIDS de büyüme hormonu ile onun periferal mediyatörleri olan insuline benzer büyüme faktörü 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1) ve IGF-2 düzeylerinin düflüklü ünü bildiren çok az çal flma vard r (64). Cleare ve arkadafllar (65) ise hem bazal ölçümlerin hem dinamik testlerin (Klonidine GH cevaplar ) yap ld çal flmada böyle bir fark bulmam fllard r. Moorkens ve arkadafllar (66) ise nokturnal büyüme hormonu sal n m ile büyüme hormonu cevaplar n n zay flad n, IGF-1 ve IGF-2 de ise bir de ifliklik bulunmad n ortaya koymufllard r. Bu çal flmalarda komorbid depresyonun uzaklaflt r lmam fl olmas bulgular zay flatmaktad r. Biz psikiyatrik komorbiditesi bulunmayan 28 kad n CFIDS hastas nda sabah ve akflam ölçümleri ile gerçeklefltirdi imiz yeni bir çal flmada IGF-1 in sirkadiyen ritimleri aç s ndan sa l kl kontrollerle hastalar aras nda önemli bir fark bulmad k. 28 günlük düflük doz HC (5mg/gün) tedavisi sonunda da hastalar n IGF-1 de erleri istatistiksel olarak kontrollerinkinden farkl de ildi. Bulgular m z somatotropinin bir stres hormonu olmas na ra men, onun major mediyatörü olan IGF-1 fonksiyonu aç s ndan CFIDS li hastalar n herhangi bir özellik göstermediklerini ortaya koymufltur (67). 1.3 Di er endokrin de ifliklikler a. Leptin Leptin ifltah ve vücut a rl ile yak nen ba lant l yeni keflfedilen bir hormondur. Psikiyatrik komorbiditesi olmayan ve ilaç almayan 32 CFIDS li hastada yap - lan bir çal flmada kontrollerle hastalar aras nda bir fark bulunmam flt r (68). Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

8 Kronik yorgunluk immün disfonksiyon sendromu: Nöroendokrin de ifliklikler b. Melatonin CFIDS deki uyku bozukluklar n ve sirkadiyen ritim bozukluklar n düzeltmede faydal oldu u ileri sürülen melatonin ile iliflkili bir çal flmada, adolesan hastalarda nokturnal (saat ) tükürük melatonin düzeyleri ölçülmüfl; ya kontrollerinkinden farks z (69) ya da beklenilenin aksine kontrollerdekinden yüksek düzeyler (2) elde edilmifltir. Yüksek melatonin düzeyleri stresin tevlid etti i hipotalamik k r lmaya karfl artm fl hassasiyetin bir iflaretleyicisi olabilir. Bu bulgular CFIDS li hastalarda melatonin tedavisinin gereksizli ini düflündürmektedir. c. Prolaktin (PRL) ve hipotalamo-pitüiter-tiroid (HPT) eksen Sal n mlar serotonin (5-HT) (salg lat c ) ve dopamin (bask lay c ) kontrolü alt nda olan PRL ve TSH fonksiyonlar n de erlendirmek için psikiyatrik komorbiditesi olmayan 45 CFIDS hastas ile 19 major depressif bozukluk hastas nda yapt m z yeni bir çal flmada, bazal PRL ve TSH de erlerini ölçtü ümüzde, sadece kad n CFIDS hastalar n n bazal TSH de erlerinin kad n depresyonlu hastalar n de erlerinden düflük oldu unu tesbit ettik. Bu bulgumuz CFIDS de muhtemelen östrojenler sebebiyle kad n hastalar n serotonerjik afl r aktiviteye daha duyarl olmas n n, pitüiter serotonerjik reseptör duyarl l n n azalmas na yol açm fl olabilece ini düflündürmektedir (70). Daha yeni bir çal flmam zda ise sirkadiyen ritimleri dikkate alarak, psikiyatrik komorbiditesi bulunmayan CFIDS li kad n hastalar n sabah-akflam PRL ve TSH de erlerini ölçtü ümüzde, bunlar n sa l kl kad n kontrollerden farkl olmad n tesbit ettik. Ayr - ca düflük-doz (5mg/gün) HC tedavisinin bitkinlik düzeyini azaltt halde, hormon de erlerini etkilemedi ini gözledik. Asl nda HC un hem PRL hem TSH üzerinde inhibitör etkisi oldu u bilinmesine ra men, bizim çal flmam zda böyle bir etki görülmemesini HC un tevlid etmifl olabilece i de iflikliklerin ölçülemeyecek düzeyde kalabilece i ihtimali ile aç kl yoruz (71). II. S RKAD YEN R TM S TE DE fi KL KLER CFIDS semptomlar üzerindeki endokrin etkiler dikkate al nd nda ortaya ç kan ilginç bir hipotez sirkadiyen ritimlerin bozulmas ile ilgilidir. Bu hipotez jet-lag sendromunda oldu u gibi sirkadiyen ritimlerin k r lmas n n CFIDS in bitkinlik, miyalji, uyku ritim bozukluklar, ifltah de ifliklikleri gibi somatik semptomlar ndan sorumlu olabilece idir (72). Bu alanda yap lm fl çok az çal flma vard r. Bunlardan birinde mutlak konsantrasyonlar de iflmemekle beraber kortizolün diurnal varyasyonunda zay fl k gösterilmifltir, fakat bununla fonksiyonel kapasite aras nda bir iliflki bulunmam flt r (21). CFIDS li küçük bir grupta ise sabah erken saatlerdeki kortizol sal n m nda önemli bir düflüklük gösterilmifltir (73,74). Fakat baflka çal flmalarda kortizolün diurnal varyasyon de ifliklikleri teyid edilmemifltir (75,17). Williams ve arkadafllar (76) ise vücut s cakl ve melatonin ritimlerinde desenkronizasyon tesbit etmifltir. E er CFIDS de sirkadiyen de ifliklikler mevcut ise, bunlar n birincil anormallikler mi oldu u, yoksa uyku paterninin bozulmas, inaktivite gibi davran flsal de iflikliklere ikincil mi oldu u bilinmemektedir (31). III. ENDOKR N YAPILARIN GÖRÜNTÜLEME ÇALIfiMALARI Görüntüleme tekniklerinin geliflmesi adrenal bez ve endokrin fonksiyonu kontrol etmekten sorumlu küçük beyin yap lar n n do rudan görülmesine imkan vermifltir. Sekiz vakal k bir seride CFIDS hastalar nda CT ile sa ve sol bacakta %50 den daha fazla olmak üzere önemli adrenal bez atrofisi tesbit edilmifltir, ki bu bulgu depresyonda görülen adrenal hipertrofiye z t bir bulgudur (77). CFIDS de hipokampusun görüntülendi i tek bir çal flma vard r (78). Bu çal flmada MRI ile gösterilemeyen sa hipokampüsteki atrofi magnetik rezonans spektroskopide ile azalm fl N-asetilaspartat tutulumu ile gösterilmifltir. Bu bulgu bir dereceye kadar nöronal hasar temsil etmektedir. Hipokampal atrofi depresyonda yüksek kortizol düzeyine ba lanan bir bulgu oldu u için ilgi çekicidir (79) ve belki de CFIDS de komorbid olarak görülen depresyonun bir bulgusudur. Hipokampal hasar n geri dönüflümlü ve endokrin disfonksiyonla ba lant l olup olmad araflt r lmaktad r. IV. NÖROTRANSM TER filev BOZUKLU U VE NÖROENDOKR NOLOJ a. Serotonerjik sistem Beyinde HPA eksen ile serotonin sistemi aras nda 140 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

9 H. B. zgi, S. Sofuo lu, A. Asdemir kompleks bir etkileflim vard r. Birçok çal flma glukokortikoidlerin santral serotonin nörotransmiter fonksiyonu üzerinde bask lay c etkiye sahip olduklar n göstermifltir (80). Di er taraftan serotonin de stresin tevlid etti i CRH salg lanmas na kar flmaktad r (81). CFIDS de fonksiyonel serotonerjik durumu belirlemek amac yla serotonerjik uyar ile nöroendokrin cevaplar n ölçülmesi tekni i birçok çal flmada kullan lm flt r. Bu ilaçlar n rafe nükleuslar ndan hipotalamusun paraventriküler nükleusuna uzanan projeksiyonlarda yer alan 5-HT yolaklar üzerinde eylem gösterdikleri düflünülür. Bu yolaklar n ayn zamanda ön hipofizden prolaktin ve ACTH gibi peptidlerin salg lanmas nda rolü vard r (82). Seri flekilde 5-HT agonistlerine PRL, ACTH ve kortizol cevaplar ölçümleri hipotalamik nörotransmitter fonksiyonu için kabul edilen bir indeks sa lar (31). CFIDS de birçok serotonerjik ilaç denenmifltir. Selektif olarak presinaptik nöronlardan 5-HT sal n m na yol açan d-fenfluramin bir dinamik test arac olarak kullan lm flt r. Böyle bir uyar ya PRL ve/veya kortizol cevaplar incelendi inde komorbid depresyonu olmayan CFIDS li hastalarda artm fl serotonerjik ton gözlenmifltir (12). Bir baflka çal flmada da artm fl serotonerjik cevapla düflük kortizol seviyeleri aras nda negatif bir iliflki bulunmufl, buna dayanarak HPA eksen ve 5-HT fonksiyonunun CFIDS de depresyondakine z t flekilde de iflti- i ileri sürülmüfltür (12). Bakheit ve arkadafllar (83) bir 5-HT1A parsiyel agonisti olan buspiron kullanarak CFIDS li hastalarda PRL cevaplar n n kontrollerdekinden önemli flekilde yüksek oldu unu göstermifltir. Bu bulgu hipotalamusda postsinaptik 5-HT1A reseptörlerinde yukar -ayarlamay desteklemektedir. Fakat buspiron ayn zamanda PRL sal - n m na arac l k eden bir di er sistemin reseptörü olan D2 antagonisti oldu u için (84) özgünlü ü flüphelidir. Her ne kadar PRL cevaplar yüksek bulunuyorsa da büyüme hormonu cevaplar normal bulunmaktad r ki bu sonuç cevab n alt nda yatan patogenetik mekanizman n serotoninden ziyade dopamin ile iliflkili oldu unu düflündürmektedir (31). Sa l kl flah slarda uyar ya cevap olarak ACTH ve kortizol de erlerinde doza ba ml bir yükselme görüldü ü halde; CFIDS li hastalarda kortizol cevaplar normal kalmakta, ACTH cevaplar da zay flamaktad r (81). Bu durumun aç klamas hipotalamusta HPA ekseni kontrol eden 5-HT1A reseptörlerinin duyarl n n azalm fl olmas olabilir. 5-HT ile HPA eksen etkilefliminde bozulmaya bir baflka destek ise yeni bir PET çal flmas ndan gelmifltir. Bu çal flmada spesifik 5HT1A radyoligand olan WAY ba lanmas nda azalma tesbit edilmifltir (85). b. Opioderjik sistem Opioderjik sistem insanlarda HPA eksen üzerinde bask lay c etkiye sahiptir (86). Dinan ve arkadafllar (87) CFIDS deki HPA eksendeki afla -ayarlaman n artm fl opioderjik tona ba l oldu u hipotezini ileri sürmüfltür. Naloksan ACTH seviyelerinde akut yükselmeye sebep olarak bask lanm fl opioderjik tonu düflürür. CFIDS li hastalar n naloksana ACTH cevaplar, yazar n hipotezinin aksine zay f olmufltur. Bir baflka çal flmada CFIDS li hastalarda ß-endorfin seviyeleri düflük bulunmufltur (88). Düflük opioderjik ton özellikle ilginçtir, çünkü bu durum a r ya e ilimli flah slarda da gözlenmektedir (89) ve CFIDS miyaljiler, artraljiler, bafl a r lar ile a r ya duyarl bir sendromdur (4). c. Di er nörotransmitterler BOS da norepinefrin (NE) metaboliti MHPG seviyeleri incelendi inde belirgin bir azalma bulunmufltur (90). Bu durum plazma NE düzeyi düflük bitkin (afl r egzersiz sendromu) atletlerde gözlenen bir durum olmas sebebiyle ilgi çekicidir (91). CFIDS de norepinefrinerjik fonksiyonla ilgili bas lm fl baflka bir çal flma mevcut de ildir. CFIDS li hastalarda bir asetilkolin esteraz inhibitörü olan pridostigmin verildi inde kolinerjik reseptörlerde yukar -ayarlama oldu unu düflündürür flekilde artm fl cevapl l k tesbit edilmifltir (92). V. NÖROENDOKR N filev BOZUKLU U VE GENET K Torpy ve arkadafllar n n (93) makalesinde tan mlanan bu alan heyecan verici olup, CFIDS li flah slar n en az ndan küçük bir k sm nda HPA eksen anormalliklerinin dayand bir genetik temel olabilece ini düflündürmektedir. Yazarlar kortikosteroid ba layan globulin (corticosteroid-binding globulin-cbg) üretimini kontrol eden gende yeni bir mutasyonu idantifiye etmifllerdir. Bu çal flmada heterozigotlar n %86 s n n, homozigotlar n ise 2/3 ünün idyopatik kronik yorgunluk kriterlerini karfl l yor olmalar ilginçtir. Bu sonuca dayanarak flu soru akla gelmektedir: Acaba HC tedavisine cevap veren Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

10 Kronik yorgunluk immün disfonksiyon sendromu: Nöroendokrin de ifliklikler hastalar genetik CBG anormalli i olan hastalar m d r? Fakat CFIDS li hastalarda CBG seviyesini yüksek bulan bir çal flma da vard r ve bu yükseklik muhtemelen düflük kortizol düzeyleri sebebiyle fliddetlenmifl geri-bildirim cevab n yans tmaktad r (11). VI. CFIDS DE ENDOKR N TEDAV LER CFIDS de etkin tedaviler gelecekteki çal flmalar n amac d r. Bugün için en faydal tedaviler tedricen art - r lan egzersiz, hayat stili de ifliklikleri ve biliflsel davran flç tedaviye dayal rehabilitasyon stratejileridir. laç tedavileri iyi yönetilmifl, randomize, kontrollü pek az çal flmada denenmifltir. Endokrin tedaviler bunlar aras nda yer almaktad r. a. Hidrokortizon CFIDS de semptomlar n hepsinden veya baz lar ndan düflük kortizol düzeyleri sorumlu ise, replasman tedavisinin bunlar düzeltmesi beklenir. lk çal flmada McKenzie ve arkadafllar (94) komorbid psikiyatrik hastal da bulunan CFIDS li hastalara 3 ay süre ile sabah de 20-30mg, ö leden sonra saat de 5mg HC uygulam flt r. Genel olarak orta derecede bir etki sa lanmakla beraber, bitkinlik ve sakatl k ölçümlerinde bir de ifliklik olmam flt r. Buna mukabil 33 hastan n 12 sinde ciddi bir yan etki olan adrenal supresyon ortaya ç km flt r. Cleare ve arkadafllar (95) 5-10mg HC u 28 gün süre ile sabah da uygulam flt r. Bu doz evvelki çal flmalarda 24 saatlik idrarda tesbit edilen %30 luk eksikli i telafi için seçilmifltir. Bu hastalar n %28 inin bitkinlik skorlar nda klinik olarak önemli bir düflüfl (%34) gözlenmifltir ve bu uygulama ile adrenal supresyon ortaya ç kmam flt r. Bu tedavi stratejisi ile tedavi öncesi CRH a kör cevap veren hastalar n cevaplar normalize olmufltur (22). b. DHEA Benzer bir yaklafl m DHEA defisitini gidermeye yönelik olarak uygulamaya konulmufl ve bazal de erleri düflük kad n hastalara 6 ay süre ile 58mg/gün DHEA verilmifltir. Bitkinlik, a r ve duygudurum semptomlar nda orta derecede düzelme gözlenmifltir (96). Fakat bu çal flman n seçilmifl bir popülasyonda ve plasebo kontrolsüz olarak yap lm fl olmas bulgular n yorumlanmas n k s tlamaktad r. c. Fludrokortizon Fludrokortizonun kullan m CFIDS de bilinen otonomik bozukluklara (nörojenik hipotansiyon gibi) dayand r l r. Fludrokortizon tuzu yüksek diyetle veya diyet olmaks z n, replasmandan ziyade mineralokortikoid defisitinin tedavisi için kullan l r. Kesin deliller olmamas na ra men yine de glukokortikoid-mineralokortikoid kombinasyonunun bu hormonlar n tek tek verilmesine göre daha etkili oldu u düflünülmektedir (97). Kontrolsüz ilk çal flma (98) pozitif sonuç verdiyse de iyi kontrollü-randomize yeni bir çal flman n sonuçlar bunun etkin olmayan bir tedavi oldu unu göstermifltir (99). d. Büyüme hormonu Her ne kadar genifl serilerle gösterilmediyse de CFIDS de bozuk oldu u düflünülen büyüme hormonu fonksiyonuna dayanarak, Moorkens ve arkadafllar (100) küçük bir CFIDS hasta grubunda büyüme hormonu replasman tedavisini denemifllerdir. Bu hasta grubunun nokturnal tepe büyüme hormonu de erleri defisiter olup 10 mg/l den daha düflüktü. Üç ay çift-kör, daha sonra aç k olarak sürdürülen 12 ayl k tedaviden sonra büyüme hormonu fonksiyonunda bir düzelme görülmesine ra men, klinik olarak belirgin bir iyileflme gözlenmedi i bildirilmifltir. SONUÇ CFIDS çok muhtemelen multifaktoriyel orijinli heterojen bir durumdur. Bu faktörlerden biri de nöroendokrin sistem bozukluklar d r (31). Birçok çal flma en az ndan baz CFIDS hastalar nda azalm fl HPA eksen fonksiyonunu iflaret etmektedir. Fakat bu eksendeki bozuklu un anahtar yeri ve etyolojisi bilinmemektedir. Elimizde sadece yorumlamalara aç k veriler bulunmaktad r. Dolafl mdaki düflük kortizol düzeylerinin santral karfl l klar CRH veya serotonin anormallikleri olabilir ve bunlar semptomlar n oluflmas na arac l k edebilirler. Bundan baflka, CFIDS de HPA ekseni etkileyebilecek azalm fl fonksiyonel kapasite, inaktivite, uyku bozukluklar, hastal n süresi, psikiyatrik komorbidite, ilaçlar, hastal n kendisine ba l olarak sürüp giden stres ve hastan n içinde bulundu u evre gibi birçok faktör mevcuttur. Baz CFIDS model- 142 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

11 H. B. zgi, S. Sofuo lu, A. Asdemir leri risk faktörleri, predispozan faktörler, tetikleyiciler, presipitan faktörler ya da durumun sürüp gitmesine veya alevlenmesine sebep olan faktörler gibi de iflkenleri belirlemeye yöneliktir (5). Fakat çal fl lan hastalar n ço u hastal y llard r sürmekte olan ve ikincil endokrin de ifliklikler gelifltirmifl olmalar muhtemel kiflilerdir. Gelecekteki çal flmalar için baz noktalar n göz önüne al nmas gereklidir: 1. Çal flmaya dahil etmeden önce yüksek risk grubu içindeki flah slar n (EBV enfeksiyonu, kanser cerrahisi, a r stres hikayesi olan) endokrin durumlar belirlenmelidir. 2. CFIDS esnas nda oldu u kadar, iyileflme gerçekleflirse ondan sonra endokrin testler tekrarlanmal d r. 3. Hastalar içinde bulunduklar hastal k evresine göre s n fland r lmal d r. Böylece tesbit edilen anormalliklerin bir epifenomen mi yoksa CFIDS için de iflmez bir özellik mi olduklar anlafl labilecektir. Sonuç olarak, gelecekte yap lacak iyi tasarlanm fl nöroendokrinolojik çal flmalar n verileri, CFIDS li hastalar n semptomlar n n alt nda yatan nörobiyolojik mekanizmalar n anlafl lmas yan nda, onlara yeni tedavi imkanlar sunulabilmesini de sa layacakt r. Kaynaklar: 1. Cleare AJ. The HPA axis and the genesis of chronic fatigue syndrome. Trends Endocrinol Metab 2004; 15: Cleare AJ. The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome. Endocr Rev 2003; 24: Taylor RR, Jason LA, Richman JA, Torres Harding SR, King C, Song S. Epidemiology. In Handbook of Chronic Fatigue Syndrome. Jason LA, Fennell PA, Taylor RR (editors). John Wiley & Sons, Inc. New Jersey 2003: Fukuda K, Straus S, Hickie I, Sharpe M, Dobbins J, Komaroff A. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med 1994; 121: Wessely S, Hotopf M, Sharpe M. Chronic Fatigue and its Syndromes. Oxford University Press, 1998 pp: 173, Tattersall R. Hypoadrenia or a bit of Addison s disease. Med Hist 1999; 43: Leese G, Chattington P, Fraser W, Vora J, Edwards R, Williams G. Short-term night shift working mimics the pituitary-adrenocortical dysfunction in chronic fatigue syndrome. J Clin Endocrinol Met 1996; 81: Brosnan CM, Cowing NFC. Addison s disease. BMJ 1996; 312: Avgerinos PC, Chrousos GP, Nieman LK, Oldfield EH, Loriaux DL, Cutler BG. The CRH test in the postoperative evaluation of patients with Cushing s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: Riordain D, Farley D, Young W, Grant C, van Heerden J. Long term outcome of bilateral adrenalectomy in patients with Cushing s syndrome. Surgery 1994; 116: Demitrack MA, Dale JK, Straus SE, Laue L, Listwak SJ, Kruesi MJ. Evidence for impaired activation of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: Cleare AJ, Bearn J, Allain T, McGregor A, Wessely S, Murray RM. Contrasting neuroendocrine responses in depression and chronic fatigue syndrome. J Affect Disord 1995; 35: Yatham L, Morehouse R, Chisholm B, Haase D, MacDonald D, Marrie T. Neuroendocrine assessment of serotonin (5-HT) function in chronic fatigue syndrome. Can J Psychiatry 1995; 40: Dinan TG, Majeed T, Lavelle E, Scott LV, Berti C, Behan P. Blunted serotonin-mediated activation of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis in chronic fatigue syndrome. Psychoneuroendocrinology 1997; 22: Scott L, Dinan T. Neuro-endocrine abnormalities in chronic fatigue syndrome: focus on the stress axis. Balliere s Clinical Psychiatry 1999; 3: Gaab J, Huster D, Peisen R. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis reactivity in chronic fatigue syndrome and health under psychological, physiological, and pharmacological stimulation. Psychosom Med 2002; 64: Young AH, Sharpe M, Clements A, Dowling B, Hawton KE, Cowen PJ. Basal activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with the chronic fatigue syndrome (neurasthenia). Biol Psychiatry 1998; 43: Scott L, Dinan T. Urinary free cortisol excretion in chronic fatigue syndrome, major depression and in healthy volunteers. J Affect Disord 1998; 47: Cleare AJ, Blair D, Chambers S, Wessely S. Urinary free cortisol in chronic fatigue syndrome. Am J Psychiatry 2001; 158: Thompson LM, Rubin RT, McCracken JT. Neuroendocrine aspects of primary endogenous depression: XII Receiver operating characteristics and kappa analyses of serum and urine cortisol measure in patients and matched controls. Psychoneuroendocrinology 1992; 17: MacHale SM, Cavanagh JT, Bennie J, Carroll S, Goodwin GM, Lawrie SM. Diurnal variation of adrenocortical activity in chronic fatigue syndrome. Neuropsychobiology 1998; 38: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

12 Kronik yorgunluk immün disfonksiyon sendromu: Nöroendokrin de ifliklikler 22. Cleare AJ, Miell J, Heap E, Sookdeo S, Young L, Malhi GS. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis function in chronic fatigue syndrome and the effects of low-dose hydrocortisone therapy. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Antoni F. Vasopressinergic control of pituitary adrenocorticotrophin secretion comes of age. Front Neuroendocrinol 1993; 14: DeBold CR, Sheldon WR, DeCherney GS, Jackson RV, Alexander AN, Vale W. Arginine vasopressin potentiates adrenocorticotrophin release induced by corticotrophin releasing factor. J Clin Invest 1984; 73: Altemus M, Dale JK, Michelson D, Demitrack MA, Gold PW, Straus SE. Abnormalities in response to vasopressin infusion in chronic fatigue syndrome. Psychoneuroendocrinology 2001; 26: Bakheit AM, Behan PO, Watson WS, Morton JJ. Abnormal arginine-vasopressin secretion and water metabolism in patients with postviral fatigue syndrome. Acta Neurol Scand 1993; 87: Scott LV, Medbak S, Dinan TG. Desmopressin augments pituitaryadrenal responsivity to corticotropin-releasing hormone in subjects with chronic fatigue syndrome and in healthy volunteers. Biol Psychiatry 1999; 45: K rnap M, Çolak R, Eser C, Özsoy O, Tutufl A, Kelefltimur F. A comparison between low-dose (1µg), standart dose (250 µg) ACTH stimulation tests and insulin tolerance test in evaluation of hypothalamo-pituitary-adrenal axis in primary fibromyalgia syndrome. Clin Endocrinol 2001; 55: Hudson M, Cleare AJ. The 1 microg short synacthen test in chronic fatigue syndrome. Clin Endocrinol 1999; 51: Scott LV, Medbak S, Dinan TG. The low dose adrenocorticotropin test in chronic fatigue syndrome and in health. Clin Endocrinol 1998; 48: Cleare AJ. Neuroendocrine dsyfunction. In Handbook of Chronic Fatigue Syndrome, Jason LA, Fennell PA, Taylor RR (editors), New Jersey: John Wiley &Sons, 2003: zgi HB, Gökçe C, Çal fl M, Turan T, K rnap M, Sofuo lu S, Durak AC, Tutufl A, Kelefltimur F. Investigation of the hypothalamopituitaryadrenal axis by low-dose (1µg) adrenocorticotropic hormone test and metyrapone test in patients with chronic fatigue syndrome. Endocrinologist 2005; 15: Çal fl M, Gökçe C, Atefl F, Ülker S, zgi HB, Demir H, K rnap M, Sofuo lu S, Durak AC, Tutufl A, Kelefltimur F. Investigation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis (HPA) by 1µg ACTH test and metyrapone test in patients with primary fibromyalgia syndrome. J Endocrinol Invest 2004; 27: Ottenweller JE, Sisto SA, McCarty RC, Natelson BH. Hormonal responses to exercise in chronic fatigue syndrome. Neuropsychobiology 2001; 43: Eflel E. Depresyondaki nöroendokrinolojik bulgular. Klinik Psikiyatri Dergisi 2002; 4: Yehuda R, Boisoneau D, Lowy MT, Giller EL. Dose-response changes in plasma cortisol and lymphocyte glucocorticoid receptors following dexamethasone administration in combat veterans with and without posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: Heim C, Ehlert U, Hellhammer DH. The potential role of hypocortisolism in the pathophysiology of stress-related bodily disorders. Psychoneuroendocrinology 2000; 25: Poland RE, Lin KM, Lutchmansingh P, McCracken JP. Biological markers in CFIDS and neurasthenia. X World Congress of Psychiatry, 1996, Madrid, Spain 39. Lavelle E, Dinan TG. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis function in chronic fatigue syndrome: a study of fast feedback mechanisms. Royal College of Surgeons of Ireland Research Meeting, 1996, Dublin 40. Gaab J, Huster D, Peisen R. The low dose dexamethasone suppression test in chronic fatigue syndrome and health. Psychosom Med 2002; 64: Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Burnout, perceived stress, and cortisol responses to awakening. Psychosom Med 1999; 61: Goenjian AK, Yehuda R, Pynoos RS, Steinberg AM, Tashjian M, Yang RK. Basal cortisol, dexamethasone suppression of cortisol, and MHPG in adolescents after the 1988 earthquake in Armenia. Am J Psychiatry 1996; 153: Stein MB, Yehuda R, Koverola C, Hanna C. Enhanced dexamethasone suppression of plasma cortisol in adult women traumatized by childhood sexual abuse. Biol Psychiatry 1997; 42: Visser J, Blauw B, Hinloopen B, Brommer E, de Kloet ER, Kluft C. CD4 T lymphocytes from patients with chronic fatigue syndrome have decreased interferon-gamma production and increased sensitivity to dexamethasone. J Infect Dis 1998; 177: Cleare AJ, Blair D, Chambers S, Wessely S. Urinary free cortisol in chronic fatigue syndrome. Am J Psychiatry 2001; 158: Cleare AJ. The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome. Endocrine abstracs 2003;5:S Harvey A, Purdie G, Bushnell J, Ellis P. Are cortisol levels low in chronic fatigue syndrome? A meta-analysis. AHMF conference. Third International Clinical and Scientific Meeting on ME/CFIDS, 2001, Sydney, Australia 48. Parker AJR, Wessely S, Cleare AJ. The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome and fibromyalgia. Psychol Med 2001; 31: Scott LV, Medbak S, Dinan TG. Blunted adrenocorticotropin and cortisol responses to corticotrophin-releasing hormone stimulation in chronic fatigue syndrome. Acta Psychiatr Scand 1998; 97: Cleare AJ, Wessely SC. Chronic fatigue syndrome: a stress disorder? Br J Hosp Med 1996; 55: Whiting P, Bagnall AM, Sowden AJ, Cornell JE, Mulrow CD, Ramirez G. Interventions for the treatment and management of chronic fatigue syndrome: a systematic review. JAMA 2001; 286: Cleare AJ. Preliminary data presented at British Association for Psychopharmacology Summer Meeting, 2000, Cambridge, UK 144 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

13 H. B. zgi, S. Sofuo lu, A. Asdemir 53. Scott LV, Svec F, Dinan T. A preliminary study of dehydroepiandrosterone response to low-dose ACTH in chronic fatigue syndrome and in healthy subjects. Psychiatry Res 2000; 97: Baulieu EE. Dehydroepiandrostenedione (DHEA): a fountain of youth? J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Eflel E, Kartalc fi, Tutufl A, Turan T, Sofuo lu S. Effects of antidepressant treatment on thyrotropin-releasing hormone stimulation, growth hormone response to L-DOPA, and dexamethasone suppression tests in major depressive patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2004; 28: Barret-Connor E, von Muhlen D, Laughlin GA, Kripke A. Endogenous levels of dehydroepiandrosterone sulfate, but not other sex hormones, are associated with depressed mood in older women: the Rancho Bernardo Study. J Am Geriatr Soc 1999; 47: Kuratsune H, Yamaguti K, Sawada M, Kodate S, Machii T, Kanakura Y, Kitani T. Dehydroepiandrosterone sulfate deficiency in chronic fatigue syndrome. Int J Mol Med 1998; 1: De Becker P, De Meirleir K, Joos E, Campine I, Van Steenberge E, Smitz J, Velkeniers B. Dehydroepiandrosterone (DHEA) response to i.v. ACTH in patients with chronic fatigue syndrome. Horm Metab Res 1999; 31: Scott LV, Salahuddin F, Cooney J, Svec F, Dinan TG. Differences in adrenal steroid profile in chronic fatigue syndrome in depression and in health. J Affect Disord 1999; 54: Cleare AJ, O Keane V, Miell JP. Levels of DHEA and DHEAS and response to CRH stimulation and hydrocortisone treatment in chronic fatigue syndrome. Psychoneuroendocrinology 2004; 29: zgi HB. Kronik Yorgunluk Sendromunda Galantamin Tedavisinin Kortizol ve DHEAS Düzeyleri Üzerine Etkileri. Yay nlanmam fl Uzmanl k Tezi, Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi, Psikiyatri anabilim dal., Kayseri: Arlt W, Beuschlein F, Allolio B. Adrenal cortex insufficiency: diagnosis and therapy. Med Klin 1999; 94: Wallymahmed ME, Foy P, MacFarlane IA. The quality of life of adults with growth hormone deficiency: comparison with diabetic patients and control subjects. Clin Endocrinol 1999; 51: Allain TJ, Bearn JA, Coskeran P, Jones J, Checkley A, Butler J. Changes in growth hormone, insulin, insulin-like growth factors (IGFs), and IGF-binding protein-1 in chronic fatigue syndrome. Biol Psychiatry 1997; 41: Cleare AJ, Sookdeo SS, Jones J, O Keane V, Miell JP. Integrity of the growth hormone/insulin-like growth factor system is maintained in patients with chronic fatigue syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Moorkens G, Berwaerts J, Wynants H, Abs R. Characterization of pituitary function with emphasis on GH secretion in the chronic fatigue syndrome. Clin Endocrinol 2000; 53: zgi HB, Özsoy S, Tanr verdi F, Bafltürk M, Turan T, Kelefltimur F, Eflel E, K rnap M, Sofuo lu S. Effect of low-dose hydrocortisone treatment on insulin-like growth factor-1 in female patients with chronic fatigue syndrome. Report presented at ECNP, 2005, Amsterdam, Holland 68. Cleare AJ, Sookdeo SS, Jones J, O Keane V, Miell JP. Plasma leptin in chronic fatigue syndrome, and a placebo-controlled study of the effects of low-dose hydrocortisone on leptin secretion. Clin Endocrinol 2001; 55: Korszun A, Sackett-Lundeen L, Papadopoulos E, Brucksch C, Masterson L, Engelberg NC. Melatonin levels in women with fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. J Rheumatol 1999; 26: Sofuo lu S, Eflel E, zgi HB, Bafltürk M, Kelefltimur F, K rnap M, Turan T. Serum TSH and PRL levels in patients with chronic fatigue syndrome: compared to depressed patients. Report presented at 3rd Regional Congress of ISPNE (International Society of Psychoneuroendocrinology), 2004, Nevflehir, Turkey 71. zgi HB, Özsoy S, Tanr verdi F, Bafltürk M, Turan T, Kelefltimur F, Eflel E, K rnap M, Sofuo lu S. Effect of low-dose hydrocortisone treatment on serum TSH and PRL levels in female patients with chronic fatigue syndrome. Report presented at ECNP, 2005, Amsterdam, Holland 72. Hamilos DL, Nutter D, Gershtenson J, Ikle DI, Hamilos SS, Redmond DP. Circadian rhythm of core body temperature in subjects with chronic fatigue syndrome. Clin Physiol 2001; 21: Papadopoulos E, Crofford LJ, Engleberg NC, Korszun A, Brucksch C, Eisner S. Impaired HPA axis activity in chronic fatigue syndrome and fibromyalgia. Biol Psychiatry 1997; 41 (Suppl.1): Demitrack M, Crofford L. Evidence for and pathophysiologic implications of hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysregulation in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Ann N Y Acad Sci 1998; 840: Wood B, Wessely S, Papadopoulos A, Poon L, Checkley S. Salivary cortisol profiles in chronic fatigue syndrome. Neuropsychobiology 1998; 37: Williams G, Pirohamed J, Minors D, Waterhouse J, Buchan I, Arendt J. Dissociation of body-temperature and melatonin secretion circadian rhythms in patients with chronic fatigue syndrome. Clin Physiol 1996; 16: Scott LV, Teh J, Reznek R, Martin A, Sohaib A, Dinan TG. Small adrenal glands in chronic fatigue syndrome: a preliminary computer tomography study. Psychoneuroendocrinology 1999; 24: Brooks J, Roberts N, Whitehouse G, Majeed T. Proton magnetic resonance spectroscopy and morphometry of the hippocampus in chronic fatigue syndrome. Br J Radiol 2000; 73: McEwen BS, Magarinos AM. Stress effects on morphology and function of the hippocampus. Ann N Y Acad Sci 1997; 821: McAllister-Williams RH, Ferrier IN, Young AH. Mood and neuropsychological function in depression: the role of corticosteroids and serotonin. Psychol Med 1998; 28: Dinan TG. Glucocorticoids and the genesis of depressive illness: a psychobiological model. Br J Psychiatry 1994; 164: Checkley SA. Neuroendocrine tests of monoamine function in man: a review of basic theory and its application to the study of depressive illness. Psychol Med 1980; 10: Bakheit A, Behan P, Dinan T, Gray C, O KeaneV. Possible upregulation of hypothalamic 5-hydroxytryptamine receptors in patients with postviral fatigue syndrome. BMJ 1992; 304: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

14 Kronik yorgunluk immün disfonksiyon sendromu: Nöroendokrin de ifliklikler 84. Meltzer HGG, Lowy M, Nash J, Koening J. Effects of buspirone: mediation by dopaminergic and serotonergic mechanisms. In Buspirone: Mechanisms and Clinical Aspects. Tunnicliff G, Eison AS, Taylor OP (editors), San Diego, CA: Academic Press, 1991: Cleare AJ, Messa C, Rabiner EA, Grasby PM. Brain 5-HT1A receptor binding in chronic fatigue syndrome measured using positron emission tomography and 11C WAY Biol Psychiatry 2005; 57: Taylor T, Dluhy R, Williams G. Beta-endorphin suppresses adrenocorticotrophin and cortisol levels in normal human subjects. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: Dinan TG. Psychoneuroendocrinology of depression: growth hormone. Psychiatr Clin North Am. 1998; 21: Conti F, Pittoni V, Sacerdote P, Priori R, Meroni PL, Valesini G. Decreased immunoreactive beta-endorphin in mononuclear leucocytes from patients with chronic fatigue syndrome. Clin Exp Rheumatol 1998; 16: Terenius L, Wahlstrom A. Physiological and clinical relevance or endorphins. In Hughes J (editor). Centrally Acting Peptides. Baltimore: University Park Press, 1978: Demitrack M, Gold P, Dale J, Krahan D, Kling M, Straus S. Plasma and cerebrospinal fluid monoamine metabolism in patients with chronic fatigue syndrome: preliminary findings. Biol Psychiatry 1992; 32: Odagiri Y, Shimomitsu T, Iwane H, Katsumura T. Relationships between exhaustive mood state and changes in stress hormones following an ultraendurance race. Int J Sports Med 1996; 17: Chaudhuri A, Majeed T, Dinan T, Behan PO. Chronic fatigue syndrome: a disorder of central cholinergic neurotransmission. Journal of Chronic Fatigue Syndrome 1997; 3: Torpy DJ, Bachmann AW, Grice JE, Fitzgerald SP, Phillips PJ, Whitworth JA. Familial corticosteroid-binding globulin deficiency due to a novel null mutation: association with fatigue and relative hypotension. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: McKenzie R, O Fallon A, Dale J, Demitrack M, Sharma G, Deloria M. Low-dose hydrocortisone treatment of chronic fatigue syndrome: results of a placebo-controlled study of its efficacy and safety. JAMA 1998; 280: Cleare AJ, Heap E, Malhi GS, Wessely S, O Keane V, Miell J. Lowdose hydrocortisone in chronic fatigue syndrome: a randomised crossover trial. Lancet 1999; 353: Himmel P, Seligman T. A pilot study employing dehydroepiandrosterone (DHEA) in the treatment of chronic fatigue syndrome. J Clin Rheumatol 1999; 5: Baschetti R. Investigations of hydrocortisone and fludrocortisone in the treatment of chronic fatigue syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Bou-Holaigah I, Rowe P, Kan J, Calkins H. The relationship between neurally mediated hypotension and the chronic fatigue syndrome. JAMA 1995; 274: Peterson PK, Pheley A, Schroeppel J, Schenck C, Marshall P, Kind A. A preliminary placebo-controlled crossover trial of fludrocortisone for chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med 1998; 158: Moorkens G, Wynants H, Abs R. Effect of growth hormone treatment in patients with chronic fatigue syndrome: a preliminary study. Growth Horm IGF Res 1998; 8: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,