LOKALİZE MALİGN MELANOMDA ADJUVAN RADYOTERAPİ

Transkript

1 LOKALİZE MALİGN MELANOMDA ADJUVAN RADYOTERAPİ Dr. Cem Önal Başkent Üniversitesi Radyasyon Onkolojisi AD Türk Tıbbi Onkolji Derneği Malign Melanomda Multidisipliner Yaklaşım , Adana

2 Plan Melanom radyobiyolojisi Radyoterapi Definitif Adjuvan (primer) Adjuvan (lenfatikler) Metastaz Eş zamanlı tedaviler RT teknikleri Beklentiler

3 Radyorezistans

4 .in spite of occasionally good results, it is our opinion that irradiation alone by any technique should not be relied on for the cure of these lesions 1946 Radyobiyoloji

5 . the available data raised the possibility that some melanoma cells exhibit a type of radioresponsiveness that is similar to that of "late-reacting" or slow-renewal normal tissues, requiring greater than standard doses per radiation fraction for most effective cell killing 2012 Radyobiyoloji

6 Radyobiyoloji Melanom hücreleri genellikle geç yanıt veren (yavaş iyileşen) hücreler gibi davranır Mezenkimal veya ektodermal orijinli hücreler gibi α/β oranı düşüktür (<5 Gy)

7 Radyobiyoloji Erken yanıt veren hücreler konvansiyonel dozlara (1.8 2 Gy) daha duyarlı. TÜMÖRLERİN ÇOĞU Geç yanıt veren hücrelerde etkiyi görebilmek için konvansiyonel dozlardan daha yüksek dozlar gerekli MELANOM

8 Radyobiyoloji Melanom öncelere radyorezistan olarak bilinirdi. Melanom hücrelerinin değişik radyosensitivesi mevcut In-vivo çalışmalar melanom hücrelerinin geç yanıt veren hücreler gibi davrandığını göstermiş. Konvansiyonel dozlardan daha yüksek dozlar hücre ölümü için yeterli. Metastatik hücreler, primer tümörden daha radyorezistandır

9 Radyoterapi seçenekleri Definitif Adjuvan Primer bölge Lenfatiklere Palyatif

10 Definitif radyoterapi Cerrahi primer tedavidir. Tek başına RT önerilmemekte Medikal inop, yerleşim yeri zor olan bölgeler veya hasta tercihi RT ilk tedavi seçeneği olabilir. Yüzeyel X-ışını, elektron veya mold brakiterapisi ile güzel kozmetik sonuç elde edilmekte. İnvazif melanomda RT etkinliğini bildiren data eski. Lentigo maligna ve lentigo maligna melanomda etkili

11 Definitif radyoterapi 150 hasta LM/LMM %90 yüz yerleşimli Grenz ray veya yumuşak X-ışını ile tedavi Ortalama takip süresi 8 yıl Nüks oranı %7, ortalama nüks süresi 45.6 ay Kozmetik sonuçlar iyi ve lokal kontrol oranları yüksek Uzun süreli takipte sekonder cilt tümörleri sık RT öncesi RT sonrası 2.ay RT sonrası 4.ay Farshad A et al. Br J Dermatol 2002; 146:

12 Definitif radyoterapi 64 hasta; 42 LM, 22 LMM LM definitif RT, LMM yüzeyel cerrahi sonrası RT ile tedavi edilmekte. Yüzeyel X-ışını (14.5 kv enerji) toplam 100 Gy/10 fraksiyon Ortalama takip 23 ay, medyan takip 15 ay LM grubu RT ile nüks etmemiş. LMM de 2 hastada lokal nüks,1 hastada uzak metastaz gözlenmiş. Kozmetik sonuçlar yüz güldürücü. Schmid-Wendtner MH et al. Am Acad Dermatol 2000;43:

13 Definitif radyoterapi RT öncesi RT sonrası 2.ay RT bitimi RT sonrası 12.ay Schmid-Wendtner MH et al. Am Acad Dermatol 2000;43:

14 Definitif radyoterapi İnvazif tm lerde RT ile 5-yıllık sağkalım %70 LM/LMM da RT ile lokal kontrol oranları >%90 Genellikle çok düşük enerjili X-ışını kullanılır Definitif RT günümüzde sık kullanılmamakta Uygun cihaz eksikliği Yeni cerrahi teknikler veya topikal tedaviler tercih edilmekte

15 Adjuvan radyoterapi Cerrahi kutanöz melanomda primer tedavidir. Geniş lokal eksizyon sonrası lokal nüks oranı %1 8. Lokal nüks riski olan durumlarda adjuvan RT önerilmekte. Dezmoplazi Nörotropizm Ülserasyon, tm kalınlığı Baş-boyun yerleşimi (+)/yakın cerrahi sınır, re-rezeksiyon yapılamıyorsa Primer eksizyon sonrası rekürrens

16 Adjuvan radyoterapi Özellik Lokal nüks oranı (%) Breslow ( 4 mm) 6 15 Baş-boyun yerleşimi 5 17 Ülserasyon Satellozis C.Sınır (+) Lokal tedavi gerekli

17 Adjuvan radyoterapi Dezmoplastik melanom Melanomların %1 4 ü Amelanotik Perinöral yayılım sıktır Lokal nüks oranları sıktır (%20 50) Adjuvan RT önerilir. RT nin etkinliğini gösteren prospektif çalışma yok, retrospektif çalışmalar mevcut.

18 Adjuvan radyoterapi 44 hasta, dezmoplastik melanom 15 hasta RT almış RT dozu Gy Lokal nüks %48, ortalama nüks süresi 12 ay RT alan hastalarda nüks gelişmemiş, ortalama takip 65 ay Dezmoplastik melanom tanılı hastalarda adjuvan RT önerilmekte Vongtama R et al. Head Neck 25: , 2003

19 Primer bölgeye adjuvan radyoterapi Yüksek riskli hastalarda lokal kontrolü sağlamak için adjuvan RT önerilmekte Retrospektif seriler ve olgu serileri mevcut Prospektif çalışma mevcut değil RT lokal kontrolü arttırmakta Toksisite???

20 Elektif nodal ışınlama Melanomun yayılımı sıralıdır. Önce lenfatikler sonra sistemik metastaz yapar. Klinik/patolojik metastaz olan hastalarda uzak metastaz riski yüksek, adjuvan tedavi gerekli. Klinik ( ) olan hastalarda elektif nodal ışınlama gerekli mi? Elektif lenfatik ışınlama cerrahiye eşdeğer mi? Hangi hastalara lenfatik diseksiyon/rt yapılmalı?

21 Elektif nodal ışınlama Sentinel lenf nodu biyopsisi standart. Medikal nedenlerle ln disseksiyon yapılamayan hastalarda Elektif nodal ışınlama??

22 Elektif nodal ışınlama 157 hasta, evre I veya II kutanöz melanom melanoma Primere geniş lokal eksizyon sonrası elektif nodal ışınlama yapılmış. 30 Gy/6 fraksiyon Bonnen MD et al. Cancer 2004;100:

23 Elektif nodal ışınlama

24 STANDARD YAKLAŞIM Primer bölgenin geniş eksizyonu + sentinel ln biyopsisi Elektif nodal ışınlama (+) gelirse tamamlayıcı ln diseksiyonu

25 Adjuvan nodal ışınlama Rejyonel lenfatikler en sık metastaz yeridir Nodal disseksiyon >%80 rejyonel kontrol sağlar Bazı risk faktörleri rejyonel relaps riskini %80 arttırır Nodal ECE, en önemli risk faktörüdür. Sistemik relaps da sıktır. Metastatik ln sayısı, yeri, büyüklüğü önemli risk faktörleridir

26 Rejyonel relaps riski Özellik Çalışma Yıl Relaps (%) Ekstra kapsüler ekstansiyon (ECE) Calabaro et al Lee et al Monsour et al Shen et al ln metastazı Calabaro et al Lee et al Miller et al cm ln Lee et al Shen et al Servikal ln metastazı Bowsher et al Lee et al Monsour et al

27 Adjuvan nodal ışınlama Adjuvan nodal ışınlamanın etkinliği retrospektif ve prospektif çalışmalarda gösterilmiştir. Ancak RT alanı RT dozu Toksisite Eş zamanlı tedavi? Çalışma Lokal nüks RT endikasyonu O Brien ECE, ln sayısı Corry ECE, ln sayısı, nüks Morris Bulky ln Cooper ECE, (+) c.sınır, nüks Ballo ECE, ln sayısı, büyük ln, nüks Burmeister ECE, ln sayısı, nüks Mendenhall ECE, ln sayısı, büyük ln, nüks, c.sınır (+)

28 Adjuvan nodal ışınlama 234 hasta, postop nodal RT RT dozu 48Gy/20 fraksiyon RT endikasyonu >1 ln metastazı ECE (+) Primer cerrahi sonrası nüks Tümör ekilimi Burmeister BH et al. Radiotherapy and Oncology 81, 2006;

29 TROG %91 %36 Burmeister BH et al. Radiotherapy and Oncology 81, 2006;

30 TROG Baş-boyunda akut cilt reaksiyonları sık, geç toksisite çok nadir Aksillada lenfödem %9 sıklıkla görülmekte. Geç toksisite (lenfödem) en sık inguinal RT de görülür. Kilolu hastalarda daha sık. Burmeister BH et al. Radiotherapy and Oncology 81, 2006;

31 Adjuvan nodal ışınlama 250 hasta:123 hasta postop RT, 127 hasta postop izlem RT dozu 48Gy/20 fraksiyon RT endikasyonu Ln metastaz sayısı ECE (+) Metastatik ln boyutu Medyan takip 40 ay Burmeister BH et al. Lancet Oncol 2012; 13:

32 ANZMTG RT grubunda 20 relaps, izlem grubunda 34 relaps gözlenmiş RT grubunda 70 olay, izlem grubunda 73 olay gözlenmiş Burmeister BH et al. Lancet Oncol 2012; 13:

33 ANZMTG Burmeister BH et al. Lancet Oncol 2012; 13:

34 ANZMTG Adjuvan RT loko-rejyonel kontrolü arttırmakta Adjuvan RT nin genel sağkalım ve relapssız sağkalıma katkısı yok Sistemik metastaz olan hastalarda lokal kontrol önemli Nodal nükse bağlı morbiditeyi azaltmakta RT toksisitesi az. Burmeister BH et al. Lancet Oncol 2012; 13:

35 Adjuvan RT endikasyonu Met ln sayısı 1 parotid nodes 2 servikal veya aksiller ln 3 inguinal ln Met ln boyutu 3 cm servikal ln 4 cm aksiller veya inguinal ln Ekstranodal yayılım Tüm lenfatik bölgelerde (+) cerrahi sınır Tüm lenfatik bölgelerde Primer rezeksiyon sonrası nüks Tüm lenfatik bölgelerde Sadece makroskobik ln çıkarılması Tüm lenfatik bölgelerde

36 Adjuvan RT algoritması Klinik ln metastaz (+) Servikal Aksilla İnguinal ECE 2 cm 2 ln met Rekürren hastalık ECE 3 cm 4 ln met Rekürren hastalık ECE 3 cm 4 ln met Rekürren hastalık

37 RT doz/fraksinasyon RTOG 83-05, randomize çalışma 4 X 8.0 Gy (62 hasta) vs. 20 X 2.5 Gy (64 hasta) Erken kapatılmış Sause WT et al. IJROBP, 1991, 20;

38 Toksisite Akut reaksiyonlar Cilt reaksiyonları: toplam doza bağımlıdır. geçicidir Mukozit: baş boyun ışınlamasında sıktır. toplam doza bağımlıdır. eş zamanlı sitotoksik ajanlar mukoziti arttırabilir. Geç reaksiyonlar Lenfödem: Aksilla ve inguinal RT sonrası sıktır. Günlük doza bağımlıdır Myelit Demyelinizasyon: Tüm beyin ışınlaması sonrası görülür.

39 Lenfödem Cerrahi Yerleşim Çalışma Yıl % Servikal Urist Wrighston Aksilla Urist Wrighston Bowsher İnguinal Bowsher Karakousis Hughes Wrighston Cerrahi + RT Çalışma Yıl % Ballo Burmeister Burmeister Ballo Burmeister Burmeister Burmeister Ballo Burmeister

40 Özet Malign melanomda nodal disseksiyon sonrası adjuvan RT lokorejyonel kontrolü arttırmakta Doz fraksinasyon etkisi net değil. Klinik nod (-) olan hastalarda elektif nodal ışınlamada yüz güldürücü sonuçlar elde edilmekte Adjuvan RT sonrası toksisite çok yüksek değil Lenfödem inguinal RT sonrası daha sıktır.

41 Adjuvan tedavi Lokorejyonel kontrol yüksek riskli hastalarda yüksek Lokal kontrolün sağkalıma katkısı yok Uzak metastaz sık KOMBİNE TEDAVİ, ETKİLİ SİSTEMİK TEDAVİ

42 Radyoterapi + IFN Interferon α-2b relapssız sağkalım ve genel sağkalımı arttırmakta RT + IFN nun teorik sinerjistik ve radyosensitizan etkisi olabilir. Retrospektif serilerde RT + IFN tedavisi ile lokorejyonel kontrol oranları yüksek bulunmuş. Geç toksisite (yumuşak doku hasarı, akciğer hasarı, myelit) oranları yükske bulunmuş

43 Radyoterapi + IFN 29 hasta evre III, prospektif çalışma İndüksiyon IFN α-2b (20 milu/m 2 /gün) 5gün/4hf 30 Gy/5 fx + IFN α-2b (10 milu/m 2 /gün) 3 gün/hft Medyan takip 80 ay, medyan sağkalım 35 ay 12-ay rejyonel kontrol %78 Grad III cilt toksisitesi 2 hastada (%9) Finkelstein S et al. IJROBP, 2008, 72 (Supl 1): S108

44 Palyatif radyoterapi Beyin metastazı 3. sıklıkta Metastatik melanomların %10 40 nda beyin met (+) %15 20 hastada ilk relaps yeri beyindir Medyan sağkalım < 6 ay 1-yıllık sağkalım %10 15 Tedavi seçenekleri Cerrahi Tüm beyin ışınlaması Stereotaktik radyocerrahi

45 Tüm beyin ışınlaması En eski tedavi seçeneği 30Gy/10 fraksiyon Medyan sağkalım ay Nörokognitif toksisite sıktır. Demiyelinizasyon sıktır

46 Beyin metastazı 31 hasta RT 30Gy/10 fraksiyon + 75 mg/m 2 /gün TMZ (1 5 ve gün) Medyan PFS 2 ay (1 hafta 11 ay) Medyan sağkalım 6 aya (2 12 ay) TBI + TMZ beklenen etkinliği göstermemiştir Margolin K et al. J Cancer Res Clin Oncol (2002) 128:

47 Beyin metastazı 39 hasta RT 30Gy/10 fraksiyon + 75 mg/m 2 /gün TMZ (1 5 ve gün), talidomid 100 mg/gün Medyan PFS 7 hafta, medyan sağkalım 4 ay Toksiste çok fazla. %45 hasta toksisite veya hastalık progresyonundan hospitalize edilmiş TBI + TMZ + Talidomid beklenen etkinliği göstermemiştir ve çok toksik Atkins MB et al. Cancer 2008;113:

48 Beyin metastazı Tek veya sınırlı sayıda beyin metastazında cerrahi + RT tek başına RT ye göre sağkalım ve lokal kontrol avantajı göstermiş Tek metastazda tek başına cerrahinin sağkalıma katkısı olduğunu göstermiş Ancak hastaların yaklaşık yarısında 6.ayda cerrahi yatakta nüks gözlenmiş

49 Beyin metastazı

50 Stereotaktik radyocerrahi Tümöre tek fraksiyonda çok yüksek dozun verildiği RT seçeneği 2 cm 24 Gy 2 3 cm 18 Gy >3m 15 Gy Gamma-kinfe (γ ışını) vey LİNAK (X-ışını) tabanlı uygulanabilir.

51 Stereotaktik radyocerrahi Çalışma Hasta/tm sayısı Medyan tm volümü Medyan doz Tedavi 1-y LK Medyan GS Toksisite Liew et al 333/ (10 22) GK Gaudy et al 106/ (14 40) GK Hara et al 62/ (14 24) GK Jensen et al 73/ Linak ? Mangione et al 45/ (13 25) GK Lavine et al 45/ (16 24) Bernard et al GK / (12 40) GK

52 Cerrahi vs SRS Cerrahi Stereotaktik RT Endikasyon Doku tanısı gerektiğinde Kritik bölge yerleşimli tm Tek büyük lezyonun çıkarılması Kistik komponent ve nekroz varlığında Daha önce SRS yapılmış Oligometastaz Semptomatik değilse Cerrahi kontrendikasyon Avantaj Hızlı palyasyon Hospitalizasyon gerekmez Tm boyut limiti yok Eş zamanlı sitotoksik ilaçlar kullanılabilir Dezavantaj Tecrübeli cerrah Tecrübeli radyocerrahi ekibi Cerrahi uygunluk <3 cm, solid, minimal vazojenik ödemli, hidrosefalus olmayacak

53 Radyoterapi tekniği Yüzeyel tedavi tercih edilir. Elektron veya düşük enerjili fotonlar. Konvansiyonel RT : palyatif RT 3B- Konformal RT: palyatif/küratif IMRT, IGRT: küratif SBRT: metastaz

54 Konvansiyonel radyoterapi Servikal alan Aksiller alan İnguinal alan

55 Konformal radyoterapi

56 Konformal radyoterapi

57 IMRT - IGRT

58 IMRT - IGRT

59 Stereotaktik radyocerrahi

60 Gamma-knife

61 Stereotaktik radyocerrahi

62 Beklentiler Lokal kontrol oranları arttırılabilir, ancal lokal kontrolün sağkalıma katkısı yok. Lokal kontrol ve sağkalımı arttıran tedavi yöntemleri: RT ile eş zamanlı IFN ve TMZ beklenildiği kadar etkili değil. Hedefe yönelik ajanlar? RT + hedefe yönelik ajanlar? Kombine tedaviler ile daha etkin daha az toksik tedaviler yapılabilir mi?

63 A Phase II Randomized Study to Evaluate the Efficacy of Combining Ipilimumab (3mg/kg) with Different Doses/Schedules of External Beam Radiotherapy Eligibility Unresectable metastatic melanoma At least 2 measurable sites by irrc and mwho One lesion in need of radiotherapy Randomize Conventional 30Gy (3Gy x 10 fractions) Starting between 1 st and 2 nd dose of ipi Complete standard ipi induction High Dose Per Fraction 24Gy (8Gy x 3 fractions) Starting between 1 st and 2 nd dose of ipi Complete standard ipi induction Primary Endpoint Disease control rate (SD, PR, CR) at week 18 by mwho Michael Postow Christopher Barker Jedd Wolchok Participating Sites Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Stanford University, University of Chicago, NCI, Penn State, Mt. Vernon Cancer Center and NNUH, UK

64 Teşekkürler